《生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用（94页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第四章第四章生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用生物技术学院生物治疗研究所生物技术学院生物治疗研究所生物技术学院生物治疗研究所生物技术学院生物治疗研究所李妍李妍李妍李妍Email.:Email.:Liyan_Liyan_Tel:62789135Tel:62789135史蒂史蒂夫夫保罗保罗乔布斯乔布斯（Steven PaulJobs）肿瘤的治疗现状肿瘤的治疗现状n n治疗现状治疗现状治疗现状治疗现状n n常规：手术、放疗、化疗常规：手术、放疗、化疗常规：手术、放疗、化疗常规：手术、放疗、化疗n n缺点：缺点：缺点：缺点：n n手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤
2、细胞，难以控制转移和复手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复发发发发, , , ,并且使病人肢体、器官残缺。并且使病人肢体、器官残缺。并且使病人肢体、器官残缺。并且使病人肢体、器官残缺。n n放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。n n化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生
3、耐受化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受n n生物治疗（生物治疗（生物治疗（生物治疗（BiotherapyBiotherapyBiotherapyBiotherapy）n n应用现代应用现代应用现代应用现代生物技术及其产品生物技术及其产品生物技术及其产品生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法。进行肿瘤防治的新疗法。进行肿瘤防治的新疗法。进行肿瘤防治的新疗法。肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗(biotherapy或或biologicaltherapy)n n定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源
4、给予机体某定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。n n意义：从细胞毒性药物的意义：从细胞毒性药物的意义：从细胞毒性药物的意义：从细胞毒性药物的“ “旧旧旧旧” ”时代向非细胞毒性药时代向非细胞毒性药时代向非细胞毒性药时代向非细胞毒性药物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变 。n n主要手段主要手
5、段主要手段主要手段 ：生物反应调节剂生物反应调节剂生物反应调节剂生物反应调节剂(BiologicalResponse(BiologicalResponseModifiersModifiers，BRMs)BRMs)第一节第一节BMRs的的定义和分类定义和分类n n定义：一类具有广泛定义：一类具有广泛定义：一类具有广泛定义：一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性生物学活性和抗肿瘤活性生物学活性和抗肿瘤活性生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂的生物制剂的生物制剂的生物制剂 。n n具备条件具备条件具备条件具备条件1.1.刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，刺激提过免疫效应细胞
6、的数量或活性，刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，直接直接直接直接增加机体抗肿瘤作用增加机体抗肿瘤作用增加机体抗肿瘤作用增加机体抗肿瘤作用; ;2.2.降低对免疫系统的抑制作用，降低对免疫系统的抑制作用，降低对免疫系统的抑制作用，降低对免疫系统的抑制作用，间接间接间接间接增强机体对肿瘤的免疫反应增强机体对肿瘤的免疫反应增强机体对肿瘤的免疫反应增强机体对肿瘤的免疫反应; ;3.3.增强增强增强增强宿主的宿主的宿主的宿主的防御防御防御防御功能；功能；功能；功能；4.4.增强增强增强增强宿主宿主宿主宿主耐受耐受耐受耐受细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体
7、细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体; ;5.5.增强增强增强增强肿瘤细胞的肿瘤细胞的肿瘤细胞的肿瘤细胞的免疫原性免疫原性免疫原性免疫原性, ,使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤； 6.6.防治或逆转防治或逆转防治或逆转防治或逆转肿瘤的肿瘤的肿瘤的肿瘤的恶性恶性恶性恶性倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。 一一一一. .细胞因子细胞因
8、子细胞因子细胞因子 (cytokines)(cytokines)二二二二. .细菌类及微生态细菌类及微生态细菌类及微生态细菌类及微生态BRMsBRMs（BiologicalResponseModifiersBiologicalResponseModifiers）三三三三. .肿瘤增殖病毒（肿瘤增殖病毒（肿瘤增殖病毒（肿瘤增殖病毒（tumorspecificreplicatingvirustumorspecificreplicatingvirus）四四四四. .胸腺肽胸腺肽胸腺肽胸腺肽 (Thymosin)(Thymosin)n n分类分类二二.细菌类及微生态细菌类及微生态BRMsn n定义：指
9、含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂。菌体和死菌体的微生物制剂。菌体和死菌体的微生物制剂。菌体和死菌体的微生物制剂。n n途径：供口服或经由其它途径进入人体。途径：供口服或经由其它途径进入人体。途径：供口服或经由其它途径进入人体。途径：供口服或经由其它途径进入人体。n n目的：主要是目的：主要是目的：主要是目的：主要是刺激特异性和非特异性免疫机制刺激特异性和非特异性免疫机制刺激特异性和非特异性免疫机制刺激特异性和非特异性免疫机制，并，并，并
10、，并在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。 （一）卡介苗（一）卡介苗（BCG，BacillusCalmette-Gu）n n最早，法国科学家卡尔梅特最早，法国科学家卡尔梅特最早，法国科学家卡尔梅特最早，法国科学家卡尔梅特(Calmette)(Calmette)和介朗和介朗和介朗和介朗(Gurin)(Gurin)研研研研制成功的疫苗。制成功的疫苗。制成功的疫苗。制成功的疫苗。n n将将将将有毒力的牛型结核分枝杆菌有毒力的牛型结核分枝杆菌有毒力的牛型结核分枝杆菌
11、有毒力的牛型结核分枝杆菌在甘油胆汁马铃薯培养基上在甘油胆汁马铃薯培养基上在甘油胆汁马铃薯培养基上在甘油胆汁马铃薯培养基上长期培养传代，得到长期培养传代，得到长期培养传代，得到长期培养传代，得到减毒菌株减毒菌株减毒菌株减毒菌株，用于预防结核菌感染，用于预防结核菌感染，用于预防结核菌感染，用于预防结核菌感染 。n n6060年代年代年代年代MatheMathe用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。n n膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 BCG抗肿瘤机理抗肿瘤机理n n胸腺胸腺胸腺胸腺是是是是BCGBC
12、G作用的基础：作用的基础：作用的基础：作用的基础：BCGBCG治疗裸鼠膀胱癌无作用。治疗裸鼠膀胱癌无作用。治疗裸鼠膀胱癌无作用。治疗裸鼠膀胱癌无作用。n n调动免疫系统调动免疫系统调动免疫系统调动免疫系统识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的吞噬能力及吞噬能力及吞噬能力及吞噬能力及T T淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携活性，使之正常
13、化，提高机体内抗体的产生）并消灭携活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携带带带带BCGBCG抗原的细胞。抗原的细胞。抗原的细胞。抗原的细胞。 n n通过对通过对通过对通过对T T淋巴细胞亚群研究表明，淋巴细胞亚群研究表明，淋巴细胞亚群研究表明，淋巴细胞亚群研究表明，Th1Th1细胞是通过细胞是通过细胞是通过细胞是通过IL-2IL-2和和和和IFN-IFN-发挥作用的。发挥作用的。发挥作用的。发挥作用的。湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司【适适应应症症】本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘本品系免疫调节剂，主要用于预防
14、和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘（二）（二）OK-432（picibanil）n n商品名叫商品名叫商品名叫商品名叫“ “沙培林沙培林沙培林沙培林” ”n n从从从从溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌( (StreptococcushemolyticusStreptococcushemolyticus)A)A组组组组型低毒变型低毒变型低毒变型低毒变异株异株异株异株SuSu开发而来。开发而来。开发而来。开发而来。n n细菌类细菌类细菌类细菌类非特异性非特异性非特异性非特异性免疫调节剂：多种细胞因子诱生剂。免疫调节剂：多种细胞因子诱生剂。免疫调节剂：多种细胞因子诱生剂。免疫调节剂：多种
15、细胞因子诱生剂。OK-432抗肿瘤作用n n直接直接直接直接杀瘤作用杀瘤作用杀瘤作用杀瘤作用 : :通过菌体与肿瘤细胞的直接接触，阻碍细胞通过菌体与肿瘤细胞的直接接触，阻碍细胞通过菌体与肿瘤细胞的直接接触，阻碍细胞通过菌体与肿瘤细胞的直接接触，阻碍细胞合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质。合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质。合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质。合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质。 n n增强机体增强机体增强机体增强机体特异性特异性特异性特异性免疫应答：杀瘤作用暴露肿瘤细胞免疫应答：杀瘤作用暴露肿瘤细胞免疫应答：杀瘤作用暴露肿瘤细胞免疫应答：杀瘤作用暴露肿瘤细胞“ “隐藏隐藏隐藏隐
16、藏” ”着的某些抗原决定簇着的某些抗原决定簇着的某些抗原决定簇着的某些抗原决定簇(determinant)(determinant)，从而增强肿瘤的抗原性。，从而增强肿瘤的抗原性。，从而增强肿瘤的抗原性。，从而增强肿瘤的抗原性。n n非特异性非特异性非特异性非特异性提高机体的免疫力：免疫反应调节剂，提高机体的免疫力：免疫反应调节剂，提高机体的免疫力：免疫反应调节剂，提高机体的免疫力：免疫反应调节剂， 增强荷瘤增强荷瘤增强荷瘤增强荷瘤机体抗瘤能力。机体抗瘤能力。机体抗瘤能力。机体抗瘤能力。n n分子水平：单核细胞通过分子水平：单核细胞通过分子水平：单核细胞通过分子水平：单核细胞通过FasFas配
17、基配基配基配基/Fas/Fas系统。系统。系统。系统。（三）高聚金葡素（三）高聚金葡素（三）高聚金葡素（三）高聚金葡素 ( (Highlyagglutinativestaphylococcin,HASLHighlyagglutinativestaphylococcin,HASL) )n n商品名叫商品名叫商品名叫商品名叫“ “高聚生高聚生高聚生高聚生” ”n n从灭活的从灭活的从灭活的从灭活的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(Staphylococcusaureus)变异株变异株变异株变异株的代谢产物中提取。的代谢产物中提取。
18、的代谢产物中提取。的代谢产物中提取。n n主要有效成分：主要有效成分：主要有效成分：主要有效成分：C C型金葡菌肠毒素型金葡菌肠毒素型金葡菌肠毒素型金葡菌肠毒素（enterotoxinenterotoxin）作用：作用：n n对对对对T T淋巴细胞、淋巴细胞、淋巴细胞、淋巴细胞、NKNK、LAKLAK、CIKCIK等免疫效应细胞具有较强刺等免疫效应细胞具有较强刺等免疫效应细胞具有较强刺等免疫效应细胞具有较强刺激功效的激功效的激功效的激功效的超级抗原超级抗原超级抗原超级抗原。n n通过对通过对通过对通过对T T淋巴细胞的激活诱导产生淋巴细胞的激活诱导产生淋巴细胞的激活诱导产生淋巴细胞的激活诱导产
19、生细胞因子和细胞毒素细胞因子和细胞毒素细胞因子和细胞毒素细胞因子和细胞毒素，达，达，达，达到杀伤肿瘤细胞的作用。到杀伤肿瘤细胞的作用。到杀伤肿瘤细胞的作用。到杀伤肿瘤细胞的作用。n n除抗肿瘤外，在动物实验中显示了显著除抗肿瘤外，在动物实验中显示了显著除抗肿瘤外，在动物实验中显示了显著除抗肿瘤外，在动物实验中显示了显著升高外周血白细胞升高外周血白细胞升高外周血白细胞升高外周血白细胞的的的的作用。作用。作用。作用。LAK（lymphokineactivatedkillercells,LAK）CIK(cytokinesinducedkillers)（四）力尔凡（四）力尔凡n n从从从从-溶血性链球
20、菌溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌ZA-1ZA-1提取提取提取提取高溶血性链球菌素高溶血性链球菌素高溶血性链球菌素高溶血性链球菌素(SLS)(SLS)与与与与-甘甘甘甘露聚糖肽。露聚糖肽。露聚糖肽。露聚糖肽。n n空间面积大、接触位点多，增强溶血型链球菌菌体中脂壁磷空间面积大、接触位点多，增强溶血型链球菌菌体中脂壁磷空间面积大、接触位点多，增强溶血型链球菌菌体中脂壁磷空间面积大、接触位点多，增强溶血型链球菌菌体中脂壁磷酸核膜蛋白等多种活性蛋白酸核膜蛋白等多种活性蛋白酸核膜蛋白等多种活性蛋白酸核膜蛋白等多种活性蛋白对免疫效应细胞的粘附对免疫效应细胞的粘附对免疫效应细胞的粘附对免疫效应细胞的粘
21、附，引发一，引发一，引发一，引发一系列的抗肿瘤反应。系列的抗肿瘤反应。系列的抗肿瘤反应。系列的抗肿瘤反应。n n所粘附的所粘附的所粘附的所粘附的-甘露聚糖肽增强对甘露聚糖肽增强对甘露聚糖肽增强对甘露聚糖肽增强对免疫效应细胞的调理作用，免疫效应细胞的调理作用，免疫效应细胞的调理作用，免疫效应细胞的调理作用，起起起起到了协同抗肿瘤作用。到了协同抗肿瘤作用。到了协同抗肿瘤作用。到了协同抗肿瘤作用。（五）双歧杆菌（五）双歧杆菌（五）双歧杆菌（五）双歧杆菌(Bifidobacterium)(Bifidobacterium)和乳酸杆菌和乳酸杆菌和乳酸杆菌和乳酸杆菌 (Lactobacillus)(Lact
22、obacillus)n n益生菌（益生菌（益生菌（益生菌（probioticsprobioticsprobioticsprobiotics）维持肠道内的微生物平衡。）维持肠道内的微生物平衡。）维持肠道内的微生物平衡。）维持肠道内的微生物平衡。n n在儿童，双歧杆菌与免疫系统的成熟有关。在儿童，双歧杆菌与免疫系统的成熟有关。在儿童，双歧杆菌与免疫系统的成熟有关。在儿童，双歧杆菌与免疫系统的成熟有关。n n对于老年人，双歧杆菌的减少与其免疫功能降低有关。对于老年人，双歧杆菌的减少与其免疫功能降低有关。对于老年人，双歧杆菌的减少与其免疫功能降低有关。对于老年人，双歧杆菌的减少与其免疫功能降低有关。
23、我们研究：n nLactobacillusLactobacillus乳酸杆菌菌乳酸杆菌菌乳酸杆菌菌乳酸杆菌菌LactobacillusacidophilusLactobacillusacidophilus嗜酸乳嗜酸乳嗜酸乳嗜酸乳( (酸酸酸酸) )杆菌杆菌杆菌杆菌LactobacillusbulgaricusLactobacillusbulgaricus保加利亚乳保加利亚乳保加利亚乳保加利亚乳( (酸酸酸酸) )杆菌杆菌杆菌杆菌LactobacilluscaseiLactobacilluscasei干酪乳干酪乳干酪乳干酪乳( (酸酸酸酸) )杆菌杆菌杆菌杆菌, ,干酪乳杆菌干酪乳杆菌干酪乳杆菌
24、干酪乳杆菌LactobacillusrhamnosusLactobacillusrhamnosus鼠李糖乳酸桿菌鼠李糖乳酸桿菌鼠李糖乳酸桿菌鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillusplantarum,Lactobacillusplantarum,胚芽乳胚芽乳胚芽乳胚芽乳( (酸酸酸酸) )杆菌杆菌杆菌杆菌, ,植物乳杆菌植物乳杆菌植物乳杆菌植物乳杆菌n nBifidobacteriumBifidobacterium双歧杆菌属双歧杆菌属双歧杆菌属双歧杆菌属BifidobacteriumbreveBifidobacteriumbreve短双歧杆菌短双歧杆菌短双歧杆菌短双歧杆菌Bifidobacte
25、riuminfantisBifidobacteriuminfantis婴儿双岐杆菌婴儿双岐杆菌婴儿双岐杆菌婴儿双岐杆菌BifidobacteriumlongumBifidobacteriumlongum长双歧杆菌长双歧杆菌长双歧杆菌长双歧杆菌结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，并与脂类代谢有关。并与脂类代谢有关。并与脂类代谢有关。并与脂类代谢有关。抗肿瘤研究抗肿瘤研究n n婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧
26、杆菌、乳酪乳杆婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆菌对菌对菌对菌对MCF7MCF7乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌细胞的生长细胞的生长细胞的生长细胞的生长抑制抑制抑制抑制作用。作用。作用。作用。n n流行病学调查，食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其流行病学调查，食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其流行病学调查，食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其流行病学调查，食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其患乳腺癌的可能性大为降低患乳腺癌的可能性大为降低患乳腺癌的可能性大为降低患乳腺癌的可能性大为降
27、低 。n n用长双歧杆菌制剂抑制用长双歧杆菌制剂抑制用长双歧杆菌制剂抑制用长双歧杆菌制剂抑制IQIQ诱导的诱导的诱导的诱导的344344大鼠结肠癌的抑制大鼠结肠癌的抑制大鼠结肠癌的抑制大鼠结肠癌的抑制率为率为率为率为100%100%，小肠肿瘤为，小肠肿瘤为，小肠肿瘤为，小肠肿瘤为80%80%，肝癌为，肝癌为，肝癌为，肝癌为38%38% 。n n促使促使促使促使癌细胞进入癌细胞进入癌细胞进入癌细胞进入分化分化分化分化成熟的阶段：肠道内肿瘤细胞分化的成熟的阶段：肠道内肿瘤细胞分化的成熟的阶段：肠道内肿瘤细胞分化的成熟的阶段：肠道内肿瘤细胞分化的特异性标志的二肽酶特异性标志的二肽酶特异性标志的二肽酶
28、特异性标志的二肽酶IVIV、转化酶、氨基肽酶、转化酶、氨基肽酶、转化酶、氨基肽酶、转化酶、氨基肽酶N N、碱磷酶，、碱磷酶，、碱磷酶，、碱磷酶，在双歧杆菌、乳酸杆菌的作用下活性增强。在双歧杆菌、乳酸杆菌的作用下活性增强。在双歧杆菌、乳酸杆菌的作用下活性增强。在双歧杆菌、乳酸杆菌的作用下活性增强。抗肿瘤研究抗肿瘤研究n n婴儿双歧杆菌（婴儿双歧杆菌（婴儿双歧杆菌（婴儿双歧杆菌（BifidobacteriuminfantisBifidobacteriuminfantis）与）与）与）与ConAConA连接的连接的连接的连接的瘤苗可协同提高荷瘤小鼠的生存时间及治愈率。瘤苗可协同提高荷瘤小鼠的生存时间
29、及治愈率。瘤苗可协同提高荷瘤小鼠的生存时间及治愈率。瘤苗可协同提高荷瘤小鼠的生存时间及治愈率。n n肠内双歧杆菌与结肠癌细胞的相互作用能抑制癌细胞增生，肠内双歧杆菌与结肠癌细胞的相互作用能抑制癌细胞增生，肠内双歧杆菌与结肠癌细胞的相互作用能抑制癌细胞增生，肠内双歧杆菌与结肠癌细胞的相互作用能抑制癌细胞增生，降低降低降低降低ODCODC（鸟氨酸脱羧酶）的活性及癌细胞（鸟氨酸脱羧酶）的活性及癌细胞（鸟氨酸脱羧酶）的活性及癌细胞（鸟氨酸脱羧酶）的活性及癌细胞ras-P21ras-P21蛋白蛋白蛋白蛋白的表达。的表达。的表达。的表达。n n抗抗抗抗T T淋巴细胞抗血清及补体的存在，能使抑制活性丧失淋巴
30、细胞抗血清及补体的存在，能使抑制活性丧失淋巴细胞抗血清及补体的存在，能使抑制活性丧失淋巴细胞抗血清及补体的存在，能使抑制活性丧失- -细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫。抗肿瘤研究抗肿瘤研究n n乳杆菌制剂可调节肠道内微生物群的代谢及乳杆菌制剂可调节肠道内微生物群的代谢及乳杆菌制剂可调节肠道内微生物群的代谢及乳杆菌制剂可调节肠道内微生物群的代谢及77脱羟基酶的活性，脱羟基酶的活性，脱羟基酶的活性，脱羟基酶的活性，降低降低降低降低次级胆酸的水平次级胆酸的水平次级胆酸的水平次级胆酸的水平（结肠癌促进剂）。（结肠癌促进剂）。（结肠癌促进剂）。（结肠癌促进剂）。n n乳酪乳酸杆菌（乳酪乳酸杆菌（乳酪乳酸
31、杆菌（乳酪乳酸杆菌（LactobacilluscaseLactobacilluscase）抗瘤作用可被）抗瘤作用可被）抗瘤作用可被）抗瘤作用可被anti-CD3anti-CD3McAbMcAb或或或或anti-CD8anti-CD8McAbMcAb抑制，且对裸鼠无作用抑制，且对裸鼠无作用抑制，且对裸鼠无作用抑制，且对裸鼠无作用表明表明表明表明CD8CD8+ +T T参与抗肿瘤。参与抗肿瘤。参与抗肿瘤。参与抗肿瘤。n n在胸膜腔内注射乳杆菌的在胸膜腔内注射乳杆菌的在胸膜腔内注射乳杆菌的在胸膜腔内注射乳杆菌的BALB/CBALB/C小鼠胸膜腔渗出液中小鼠胸膜腔渗出液中小鼠胸膜腔渗出液中小鼠胸膜腔渗
32、出液中IFN-IFN-、IL-6IL-6等等等等细细细细胞因子胞因子胞因子胞因子含量显著提高，细胞因子又可活化胸膜腔内巨噬细胞及诱导含量显著提高，细胞因子又可活化胸膜腔内巨噬细胞及诱导含量显著提高，细胞因子又可活化胸膜腔内巨噬细胞及诱导含量显著提高，细胞因子又可活化胸膜腔内巨噬细胞及诱导T T淋淋淋淋巴细胞成为巴细胞成为巴细胞成为巴细胞成为CTLCTL细胞。细胞。细胞。细胞。n n乳酸杆菌细胞壁制剂能增强乳酸杆菌细胞壁制剂能增强乳酸杆菌细胞壁制剂能增强乳酸杆菌细胞壁制剂能增强IL-2IL-2诱导的诱导的诱导的诱导的LAKLAK细胞的杀伤活性。细胞的杀伤活性。细胞的杀伤活性。细胞的杀伤活性。(六
33、六)真菌多糖类真菌多糖类BRMsn n主要药用真菌：主要药用真菌：灵芝、香菇、云芝、灵芝、香菇、云芝、灵芝、香菇、云芝、灵芝、香菇、云芝、金针菇、茯苓、银耳、金针菇、茯苓、银耳、金针菇、茯苓、银耳、金针菇、茯苓、银耳、猪苓、猴头菇、冬虫猪苓、猴头菇、冬虫猪苓、猴头菇、冬虫猪苓、猴头菇、冬虫夏草、蜜环菌、裂褶夏草、蜜环菌、裂褶夏草、蜜环菌、裂褶夏草、蜜环菌、裂褶菌、鸡土从菌、竹荪、菌、鸡土从菌、竹荪、菌、鸡土从菌、竹荪、菌、鸡土从菌、竹荪、天麻等。天麻等。天麻等。天麻等。 真菌多糖抗肿瘤作用机理真菌多糖抗肿瘤作用机理n n目前尚未定论，主要是通过增强和恢复患者的免疫功能来体现目前尚未定论，主要是
34、通过增强和恢复患者的免疫功能来体现目前尚未定论，主要是通过增强和恢复患者的免疫功能来体现目前尚未定论，主要是通过增强和恢复患者的免疫功能来体现 n n促进抗体形成促进抗体形成促进抗体形成促进抗体形成 n n激活巨噬细胞激活巨噬细胞激活巨噬细胞激活巨噬细胞 n n诱生干扰素诱生干扰素诱生干扰素诱生干扰素(IFN)(IFN)n n增加细胞中增加细胞中增加细胞中增加细胞中cAMPcAMPcAMPcAMP浓度浓度浓度浓度n n刺激或协助恢复刺激或协助恢复刺激或协助恢复刺激或协助恢复T T T T淋巴细胞，提高淋巴细胞转化率淋巴细胞，提高淋巴细胞转化率淋巴细胞，提高淋巴细胞转化率淋巴细胞，提高淋巴细胞转
35、化率n n刺激网状内皮系统的吞噬功能刺激网状内皮系统的吞噬功能刺激网状内皮系统的吞噬功能刺激网状内皮系统的吞噬功能n n提高血清或血浆蛋白含量提高血清或血浆蛋白含量提高血清或血浆蛋白含量提高血清或血浆蛋白含量n n升高白细胞升高白细胞升高白细胞升高白细胞n n具有清除活性氧的作用具有清除活性氧的作用具有清除活性氧的作用具有清除活性氧的作用n n产生抗肿瘤抗生素产生抗肿瘤抗生素产生抗肿瘤抗生素产生抗肿瘤抗生素三三.肿瘤增殖病毒肿瘤增殖病毒n nCan you fight fire with fire n n肿瘤细胞特异性增殖病毒肿瘤细胞特异性增殖病毒，l l简称肿瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。简称肿
36、瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。简称肿瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。简称肿瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。l l病毒经过修饰、加工后，在肿瘤细胞内进行选择性复制。病毒经过修饰、加工后，在肿瘤细胞内进行选择性复制。病毒经过修饰、加工后，在肿瘤细胞内进行选择性复制。病毒经过修饰、加工后，在肿瘤细胞内进行选择性复制。n n近近近近 年年年年 ， 腺腺腺腺 病病病病 毒毒毒毒 （ adnovirusadnovirus） 、 单单单单 纯纯纯纯 疱疱疱疱 疹疹疹疹 病病病病 毒毒毒毒 (herpes(herpessimplexsimplexvirus)virus)、呼呼呼呼吸吸吸吸道道道道肠肠肠肠道道道道过过过过滤滤滤
37、滤性性性性病病病病毒毒毒毒、新新新新城城城城鸡鸡鸡鸡瘟瘟瘟瘟病病病病毒毒毒毒(newcastle(newcastle diseasedisease virus)virus)等等等等1010种种种种病病病病毒毒毒毒已已已已经经经经进进进进入入入入临临临临床床床床试试试试验验验验, ,adnovirusadnovirus进入进入进入进入临床临床临床临床。 n n目前，已研制成功并在肿瘤临床研究中应用的增殖病毒包目前，已研制成功并在肿瘤临床研究中应用的增殖病毒包目前，已研制成功并在肿瘤临床研究中应用的增殖病毒包目前，已研制成功并在肿瘤临床研究中应用的增殖病毒包括括括括ONYX-015ONYX-015
38、、CN7-06CN7-06、CV787CV787、G207G207以及一些以及一些以及一些以及一些RNARNA病病病病毒等。毒等。毒等。毒等。 肿瘤细胞内病毒特异性增殖的机制肿瘤细胞内病毒特异性增殖的机制 某些病毒具有组织亲和性某些病毒具有组织亲和性某些病毒具有组织亲和性某些病毒具有组织亲和性 利用肿瘤组织特异性启动子或增强子利用肿瘤组织特异性启动子或增强子利用肿瘤组织特异性启动子或增强子利用肿瘤组织特异性启动子或增强子 正常细胞与肿瘤细胞存在某些基因表达上的差异。正常细胞与肿瘤细胞存在某些基因表达上的差异。正常细胞与肿瘤细胞存在某些基因表达上的差异。正常细胞与肿瘤细胞存在某些基因表达上的差异
39、。例：例：例：例：ONYX-015ONYX-015ONYX-015ONYX-015（EIBEIBEIBEIB区区区区55KD55KD55KD55KD缺失的腺病毒）只能在缺失的腺病毒）只能在缺失的腺病毒）只能在缺失的腺病毒）只能在p53p53p53p53信号转录途径异常的信号转录途径异常的信号转录途径异常的信号转录途径异常的 肿瘤细胞内复制及增殖。肿瘤细胞内复制及增殖。肿瘤细胞内复制及增殖。肿瘤细胞内复制及增殖。 腺病毒腺病毒腺病毒腺病毒EIAEIAEIAEIA突变可使其在抑癌基因突变可使其在抑癌基因突变可使其在抑癌基因突变可使其在抑癌基因RbRbRbRb突变的肿瘤细胞内复制及增殖。突变的肿瘤细
40、胞内复制及增殖。突变的肿瘤细胞内复制及增殖。突变的肿瘤细胞内复制及增殖。利用细胞内信号转导途径异常利用细胞内信号转导途径异常利用细胞内信号转导途径异常利用细胞内信号转导途径异常呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒(reovirus)(reovirus)感染后其早期感染后其早期感染后其早期感染后其早期病毒基因转录可激活蛋白激酶受体病毒基因转录可激活蛋白激酶受体病毒基因转录可激活蛋白激酶受体病毒基因转录可激活蛋白激酶受体(PKR)(PKR)，而该酶激，而该酶激，而该酶激，而该酶激活可抑制病毒其它基因的转录，从而使病毒不能有效活可抑制病毒其它基因的转录，从
41、而使病毒不能有效活可抑制病毒其它基因的转录，从而使病毒不能有效活可抑制病毒其它基因的转录，从而使病毒不能有效复制。而很多肿瘤细胞中复制。而很多肿瘤细胞中复制。而很多肿瘤细胞中复制。而很多肿瘤细胞中rasras处于激活状态时，通过处于激活状态时，通过处于激活状态时，通过处于激活状态时，通过rasras信号转导途径使信号转导途径使信号转导途径使信号转导途径使PKRPKR去磷酸化，抑制该去磷酸化，抑制该去磷酸化，抑制该去磷酸化，抑制该PKRPKR的活的活的活的活性，使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特性，使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特性，使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特性
42、，使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特异性杀灭异性杀灭异性杀灭异性杀灭rasras高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。 (一一)ONYX-015n n现称现称现称现称CI1042CI1042、美国、美国、美国、美国ONYXONYX生化制药公司、腺病毒生化制药公司、腺病毒生化制药公司、腺病毒生化制药公司、腺病毒 n nE1B55KDE1B55KD蛋白缺失蛋白缺失蛋白缺失蛋白缺失n n正常细胞中，不能抑制正常细胞中，不能抑制正常细胞中，不能抑制正常细胞中，不能抑制p53p53基因的激活，细胞凋亡。基因的激活，细胞凋亡。基因的激活，细胞凋亡。基因的激活，细胞
43、凋亡。n n肿瘤细胞中肿瘤细胞中肿瘤细胞中肿瘤细胞中P53P53失活或突变，可复制及增殖。失活或突变，可复制及增殖。失活或突变，可复制及增殖。失活或突变，可复制及增殖。Attenuatingviralreplicationinnormalcellsbutnottumorcellsviagenemutation.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312其他溶瘤病毒其他溶瘤病毒n nCN706n n腺病毒：美国腺病毒：美国HendersonHenderson研究中心研究中心n n前列腺特异性启动子前列腺特异性启动子(PSE)(PSE)启动启动 Ad5E1AA
44、d5E1A基因：基因：仅在前列腺特异性抗原（仅在前列腺特异性抗原（PSA, prosland specific PSA, prosland specific antigen antigen ）的细胞中增殖。）的细胞中增殖。PSEUseofcellularpromoterstodirectlyticviralreplicationtotumorcells.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312CV787n n插入鼠的腺血管舒缓素启动子插入鼠的腺血管舒缓素启动子插入鼠的腺血管舒缓素启动子插入鼠的腺血管舒缓素启动子(probasin)(probasin)(p
45、robasin)(probasin)以启动以启动以启动以启动Ad5E1BAd5E1BAd5E1BAd5E1B基因、插入人基因、插入人基因、插入人基因、插入人前列腺特异性抗原启动子和增强子驱动前列腺特异性抗原启动子和增强子驱动前列腺特异性抗原启动子和增强子驱动前列腺特异性抗原启动子和增强子驱动Ad5E1BAd5E1BAd5E1BAd5E1B基因，同时基因，同时基因，同时基因，同时保留了保留了保留了保留了E3E3E3E3区区区区。n n以前认为以前认为以前认为以前认为, , , ,E3E3E3E3区区区区为病毒繁殖的为病毒繁殖的为病毒繁殖的为病毒繁殖的非必需区非必需区非必需区非必需区，缺少大部分或
46、全部，缺少大部分或全部，缺少大部分或全部，缺少大部分或全部3 3 3 3区，病区，病区，病区，病毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治疗中，通常去除该结构。毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治疗中，通常去除该结构。毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治疗中，通常去除该结构。毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治疗中，通常去除该结构。n n最近发现最近发现最近发现最近发现, , , , Ad5 E3Ad5 E3Ad5 E3Ad5 E3区区区区编码蛋白在病毒释放、侵袭和减弱宿主针对病毒编码蛋白在病毒释放、侵袭和减弱宿主针对病毒编码蛋白在病毒释放、侵袭和减弱宿主针对病毒编码蛋白在病毒释放、侵袭和减弱宿主针对病毒的免疫反应方面占有重要地位
47、。的免疫反应方面占有重要地位。的免疫反应方面占有重要地位。的免疫反应方面占有重要地位。CV787CV787CV787CV787与与与与CN706CN706CN706CN706相比对前列腺癌的杀伤相比对前列腺癌的杀伤相比对前列腺癌的杀伤相比对前列腺癌的杀伤力及特异性均明显提高，力及特异性均明显提高，力及特异性均明显提高，力及特异性均明显提高，CV787CV787CV787CV787可以杀伤远处转移的前列腺癌细胞。可以杀伤远处转移的前列腺癌细胞。可以杀伤远处转移的前列腺癌细胞。可以杀伤远处转移的前列腺癌细胞。n n1999199919991999年年年年10101010月，月，月，月，Calydo
48、nCalydonCalydonCalydon用用用用CV787CV787CV787CV787对前列腺癌患者进行对前列腺癌患者进行对前列腺癌患者进行对前列腺癌患者进行/期临床治疗。期临床治疗。期临床治疗。期临床治疗。n n目前，该研究中心正在针对晚期前列腺目前，该研究中心正在针对晚期前列腺目前，该研究中心正在针对晚期前列腺目前，该研究中心正在针对晚期前列腺转移癌患者转移癌患者转移癌患者转移癌患者，对静脉注射，对静脉注射，对静脉注射，对静脉注射CV787CV787CV787CV787的安全性、耐受力和的安全性、耐受力和的安全性、耐受力和的安全性、耐受力和CV787CV787CV787CV787的抗
49、癌效率进行研究的抗癌效率进行研究的抗癌效率进行研究的抗癌效率进行研究. . . . （三）G207-单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒(HSV)突变株突变株编码核苷酸还原酶编码核苷酸还原酶n该病毒缺失导致脑炎的病毒双拷贝基因该病毒缺失导致脑炎的病毒双拷贝基因ICP34.5n将报告基因将报告基因LacZ插入编码核苷酸还原酶的基因插入编码核苷酸还原酶的基因ICP6，使，使ICP6基因失活。基因失活。n病毒只能在含有上述酶丰富的、如分裂迅速的癌细胞内复制，而不能在正病毒只能在含有上述酶丰富的、如分裂迅速的癌细胞内复制，而不能在正常细胞中复制常细胞中复制（四）（四）（四）（四）RNARNA病毒病毒病毒病毒- -
50、呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒(Reovirus)(Reovirus)n以激活以激活RASRAS信号途径为基础的信号途径为基础的RNARNA病毒。病毒。 n 感染后，早期病毒激活蛋白激酶感染后，早期病毒激活蛋白激酶(PKR)(PKR)，抑制其它基因的转录，阻断病毒蛋，抑制其它基因的转录，阻断病毒蛋白质合成，病毒不能复制白质合成，病毒不能复制。n n 通过通过通过通过rasras信号转导途径信号转导途径信号转导途径信号转导途径去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化PKRPKR ，抑制，抑制，抑制，抑制PKRPKR活性，使病毒复制、增殖，活性，使病毒复制
51、、增殖，活性，使病毒复制、增殖，活性，使病毒复制、增殖，特异性杀灭特异性杀灭特异性杀灭特异性杀灭rasras高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。 nInvitro,对对RAS高表达的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的疗效高表达的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的疗效.ninvivo,治疗治疗RAS高表达的人胶质瘤高表达的人胶质瘤SCID小鼠，小鼠，65%80%的小鼠肿瘤明的小鼠肿瘤明显缩小或消退。显缩小或消退。n目前正在进行目前正在进行期期临床试验治疗各种实体瘤。临床试验治疗各种实体瘤。Theschematicillustratesthemolecularbas
52、isofhowthereoviruskillscancercells.增殖病毒的疗效和毒性受多种因素的影响增殖病毒的疗效和毒性受多种因素的影响n n肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤本身本身本身本身的生长力和病毒的生长力和病毒的生长力和病毒的生长力和病毒抗感染力抗感染力抗感染力抗感染力n n肿瘤所在的肿瘤所在的肿瘤所在的肿瘤所在的位置位置位置位置；n n病毒的用药病毒的用药病毒的用药病毒的用药途径途径途径途径；n n病毒在肿瘤细胞中的病毒在肿瘤细胞中的病毒在肿瘤细胞中的病毒在肿瘤细胞中的扩散扩散扩散扩散能力；能力；能力；能力；n n靶细胞表面病毒靶细胞表面病毒靶细胞表面病毒靶细胞表面病毒受体受体受体受体的表达量
53、；的表达量；的表达量；的表达量；n n经血管注射病毒之后，网状上皮细胞、免疫反经血管注射病毒之后，网状上皮细胞、免疫反经血管注射病毒之后，网状上皮细胞、免疫反经血管注射病毒之后，网状上皮细胞、免疫反应对血流中病毒应对血流中病毒应对血流中病毒应对血流中病毒清除清除清除清除力的大小力的大小力的大小力的大小 尝试增强病毒的抗癌能力尝试增强病毒的抗癌能力n n 在增殖病毒上携带多种在增殖病毒上携带多种在增殖病毒上携带多种在增殖病毒上携带多种治疗基因治疗基因治疗基因治疗基因n n 调控病毒的肿瘤特异性调控病毒的肿瘤特异性调控病毒的肿瘤特异性调控病毒的肿瘤特异性启动子或增强子启动子或增强子启动子或增强子启
54、动子或增强子，使病，使病，使病，使病毒的表达仅限于肿瘤细胞内；毒的表达仅限于肿瘤细胞内；毒的表达仅限于肿瘤细胞内；毒的表达仅限于肿瘤细胞内；n n 修饰病毒的修饰病毒的修饰病毒的修饰病毒的外壳蛋白外壳蛋白外壳蛋白外壳蛋白使其与特定的肿瘤结合，使其与特定的肿瘤结合，使其与特定的肿瘤结合，使其与特定的肿瘤结合，并增加病毒对肿瘤的亲和力。并增加病毒对肿瘤的亲和力。并增加病毒对肿瘤的亲和力。并增加病毒对肿瘤的亲和力。 四胸腺肽四胸腺肽(Thymosin)n n从小牛、猪等动物胸腺中提取的一类从小牛、猪等动物胸腺中提取的一类从小牛、猪等动物胸腺中提取的一类从小牛、猪等动物胸腺中提取的一类多肽激素多肽激素
55、多肽激素多肽激素 n n有生物活性的单肽为有生物活性的单肽为有生物活性的单肽为有生物活性的单肽为11、55、77、33和和和和44n n11不仅可人工合成，而且可利用基因工程通过不仅可人工合成，而且可利用基因工程通过不仅可人工合成，而且可利用基因工程通过不仅可人工合成，而且可利用基因工程通过E.coli E.coli 生产生产生产生产structureofthebovine9-thymosinpolypeptide胸腺肽的免疫药理作用胸腺肽的免疫药理作用n n诱导和促进诱导和促进诱导和促进诱导和促进T T细胞细胞细胞细胞分化、成熟；分化、成熟；分化、成熟；分化、成熟；n n调节调节调节调节T
56、T细胞亚群比例细胞亚群比例细胞亚群比例细胞亚群比例，使，使，使，使CD4CD4/CD8/CD8趋于正常；趋于正常；趋于正常；趋于正常；n n刺激刺激刺激刺激NKNK增殖、分化，并增强其活性；增殖、分化，并增强其活性；增殖、分化，并增强其活性；增殖、分化，并增强其活性；n n提高提高提高提高IL-2IL-2的产生水平与的产生水平与的产生水平与的产生水平与受体受体受体受体表达水平；表达水平；表达水平；表达水平；n n增强外周血单核细胞增强外周血单核细胞增强外周血单核细胞增强外周血单核细胞IFN-IFN-的产生；的产生；的产生；的产生；n n增强增强增强增强巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞的吞噬功能
57、；的吞噬功能；的吞噬功能；的吞噬功能；n n增强增强增强增强红细胞免疫红细胞免疫红细胞免疫红细胞免疫功能；功能；功能；功能；n n增强血清中增强血清中增强血清中增强血清中超氧化物岐化酶超氧化物岐化酶超氧化物岐化酶超氧化物岐化酶(SOD)(SOD)活性。活性。活性。活性。 第二节 特殊类型的BRMs一一一一 小剂量化疗药物小剂量化疗药物小剂量化疗药物小剂量化疗药物n n烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂：小剂量环磷酰胺：小剂量环磷酰胺：小剂量环磷酰胺：小剂量环磷酰胺(CTX cyclophosvnamide )(CTX cyclophosvnamide )(CTX cyclophosvnamide )(C
58、TX cyclophosvnamide )n n直接直接直接直接细胞毒作用：在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用细胞毒作用：在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用细胞毒作用：在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用细胞毒作用：在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺很强的氯乙基磷酰胺很强的氯乙基磷酰胺很强的氯乙基磷酰胺( ( ( (或称磷酰胺氮芥或称磷酰胺氮芥或称磷酰胺氮芥或称磷酰胺氮芥) ) ) )。 n n免疫调节免疫调节免疫调节免疫调节作用：作用：作用：作用： 抑制抑制抑制抑制 Treg cells Treg cells Treg cells Treg cells 活性和修饰肿瘤细胞表面
59、，使免疫效活性和修饰肿瘤细胞表面，使免疫效活性和修饰肿瘤细胞表面，使免疫效活性和修饰肿瘤细胞表面，使免疫效应更易识别并杀伤肿瘤细胞。应更易识别并杀伤肿瘤细胞。应更易识别并杀伤肿瘤细胞。应更易识别并杀伤肿瘤细胞。 提高提高提高提高CD4CD4CD4CD4+ + + +辅助性辅助性辅助性辅助性T T T T淋巴细胞的数量及功能。淋巴细胞的数量及功能。淋巴细胞的数量及功能。淋巴细胞的数量及功能。 增加增加增加增加CD4CD4CD4CD4+ + + +/CD8/CD8/CD8/CD8+ + + +比值，全面调动机体的免疫功能。比值，全面调动机体的免疫功能。比值，全面调动机体的免疫功能。比值，全面调动机
60、体的免疫功能。 n n其他其他其他其他常用化疗药：常用化疗药：常用化疗药：常用化疗药：6-6-6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-mercaptopurine6-mercaptopurine6-mercaptopurine6-mercaptopurine），氨），氨），氨），氨甲喋呤（甲喋呤（甲喋呤（甲喋呤（MTXMTXMTXMTX，Amethopterin Amethopterin Amethopterin Amethopterin ）第二节第二节特殊类型的特殊类型的BRMs二、二、二、二、H2H2受体拮抗剂及受体拮抗剂及受体拮抗剂及受体拮抗剂及“ “质子泵质子泵质子泵质子泵
61、” ”拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂n nH2H2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂西咪替丁（甲氰咪胍）、盐酸雷尼替丁等，西咪替丁（甲氰咪胍）、盐酸雷尼替丁等，西咪替丁（甲氰咪胍）、盐酸雷尼替丁等，西咪替丁（甲氰咪胍）、盐酸雷尼替丁等，主要用于减少胃酸分泌、抗溃疡病。主要用于减少胃酸分泌、抗溃疡病。主要用于减少胃酸分泌、抗溃疡病。主要用于减少胃酸分泌、抗溃疡病。作用：作用：作用：作用： 与组胺与组胺与组胺与组胺2 2（H2H2）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用。）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用。）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用。）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用。 通过与免疫抑制细胞（通过
62、与免疫抑制细胞（通过与免疫抑制细胞（通过与免疫抑制细胞（TS）细胞的细胞的细胞的细胞的HH2 2受体结合，可以阻止受体结合，可以阻止受体结合，可以阻止受体结合，可以阻止组胺对组胺对组胺对组胺对T TS S细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能，从而阻细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能，从而阻细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能，从而阻细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能，从而阻止肿瘤转移和延长存活期。止肿瘤转移和延长存活期。止肿瘤转移和延长存活期。止肿瘤转移和延长存活期。第五章第五章细胞因子疗法细胞因子疗法研究简史研究简史1957年，发现干扰素年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋
63、巴因子年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念）的概念1974年，定名细胞因子年，定名细胞因子（cytokine）n n定义：是由免疫细胞如淋巴细胞、单核巨噬细胞及其相关细定义：是由免疫细胞如淋巴细胞、单核巨噬细胞及其相关细定义：是由免疫细胞如淋巴细胞、单核巨噬细胞及其相关细定义：是由免疫细胞如淋巴细胞、单核巨噬细胞及其相关细胞产生的，调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白胞产生的，调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白胞产生的，调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白胞产生的，调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白MjmacrophageIL-1Activated Th1 cel
64、l ADP56BC58BCNH2COOHIL-2第一节第一节细胞因子的概念和作用特点细胞因子的概念和作用特点（一）根据产生细胞因子的（一）根据产生细胞因子的（一）根据产生细胞因子的（一）根据产生细胞因子的细胞种类不同细胞种类不同细胞种类不同细胞种类不同分类分类分类分类n n淋巴因子淋巴因子淋巴因子淋巴因子(lymphokine)(lymphokine)(lymphokine)(lymphokine) ：lymphocytes ( T cells, B cells, NK lymphocytes ( T cells, B cells, NK lymphocytes ( T cells, B ce
65、lls, NK lymphocytes ( T cells, B cells, NK cells etc.), including IL-2cells etc.), including IL-2cells etc.), including IL-2cells etc.), including IL-2、IL-3IL-3IL-3IL-3、IL-4IL-4IL-4IL-4、IL-5IL-5IL-5IL-5、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-9IL-9IL-9IL-9、IL-10IL-10IL-10IL-10、IL-12IL-12IL-12IL-12、IL-13IL-13IL-13IL-13、
66、IL-14IL-14IL-14IL-14、IFN-IFN-IFN-IFN-、TNF-TNF-TNF-TNF-、GM-CSF etc. GM-CSF etc. GM-CSF etc. GM-CSF etc. n n单核因子单核因子单核因子单核因子(monokine)(monokine)(monokine)(monokine) ：monocytes and macrophages, including monocytes and macrophages, including monocytes and macrophages, including monocytes and macrophages
67、, including IL-1IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6IL-6、IL-8IL-8IL-8IL-8、TNF-TNF-TNF-TNF-、G-CSFG-CSFG-CSFG-CSF、M-CSF etc. M-CSF etc. M-CSF etc. M-CSF etc. n n其它细胞产生的细胞因子其它细胞产生的细胞因子其它细胞产生的细胞因子其它细胞产生的细胞因子：主要由上皮细胞、血管内皮细胞、成纤：主要由上皮细胞、血管内皮细胞、成纤：主要由上皮细胞、血管内皮细胞、成纤：主要由上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓和胸腺中的基质细胞等细胞产生，如维细胞、骨髓和胸腺中的基质细
68、胞等细胞产生，如维细胞、骨髓和胸腺中的基质细胞等细胞产生，如维细胞、骨髓和胸腺中的基质细胞等细胞产生，如EPOEPOEPOEPO、IL-7IL-7IL-7IL-7、IL-IL-IL-IL-11111111、SCFSCFSCFSCF、IL-8IL-8IL-8IL-8和和和和IFN-IFN-IFN-IFN-等。等。等。等。 IL-2第一节第一节细胞因子的概念和作用特点细胞因子的概念和作用特点（二）根据细胞因子主要的（二）根据细胞因子主要的（二）根据细胞因子主要的（二）根据细胞因子主要的功能不同功能不同功能不同功能不同分类分类分类分类 n n白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素(interleu
69、kin(interleukin，IL)IL) n n集落刺激因子（集落刺激因子（集落刺激因子（集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF)colonystimulatingfactor,CSF) n n干扰素干扰素干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN) n n肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor(tumornecrosisfactor，TNF)TNF)n n趋化因子家族趋化因子家族趋化因子家族趋化因子家族(chemokinefamily)(chemokinefamily)n n转化
70、生长因子转化生长因子转化生长因子转化生长因子-（transforminggrowthfactor-transforminggrowthfactor-，TGF-TGF-） n n其它细胞因子其它细胞因子其它细胞因子其它细胞因子：表皮生长因子：表皮生长因子：表皮生长因子：表皮生长因子(EGF)(EGF)、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)(PDGF)、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子(VEGF)(VEGF)等。等。等。等。二细胞因子的生物学作用特点二细胞因子的生物学作用特点n n高亲和性和
71、高效性高亲和性和高效性高亲和性和高效性高亲和性和高效性n nCK-receptorCK-receptor高亲和力，是高亲和力，是高亲和力，是高亲和力，是Ag-AbAg-Ab亲和力的亲和力的亲和力的亲和力的10010010001000倍，倍，倍，倍，n n比比比比MHC-peptidesMHC-peptides亲和力大亲和力大亲和力大亲和力大10,00010,000倍以上倍以上倍以上倍以上n n一般在一般在一般在一般在pg(10pg(10-12-12g)g)水平即有明显生物学作用水平即有明显生物学作用水平即有明显生物学作用水平即有明显生物学作用 n n多效性和重叠性多效性和重叠性多效性和重叠性多
72、效性和重叠性n n一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生不同功能一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生不同功能一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生不同功能一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生不同功能 n n不同细胞因子可作用于同一靶细胞，产生相同或相似的功能不同细胞因子可作用于同一靶细胞，产生相同或相似的功能不同细胞因子可作用于同一靶细胞，产生相同或相似的功能不同细胞因子可作用于同一靶细胞，产生相同或相似的功能 n n多样性和网络性多样性和网络性多样性和网络性多样性和网络性n n相互诱生相互诱生相互诱生相互诱生n n细胞因子间相互调节受体的表达细胞因子间相互调节受体的表达细胞因子间相互调节受体的表
73、达细胞因子间相互调节受体的表达n n生物活性之间相互影响生物活性之间相互影响生物活性之间相互影响生物活性之间相互影响 n n与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信息分子系统与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信息分子系统与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信息分子系统与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信息分子系统 n n非特异性非特异性非特异性非特异性n n对靶细胞发挥功能不受对靶细胞发挥功能不受对靶细胞发挥功能不受对靶细胞发挥功能不受MHCMHC限制限制限制限制 Cytokine geneInducing stimulusCytokine-producing cellCytokin
74、eGene activationReceptor signalBiological effectsOverview of the induction and function of Cytokine肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性pleiotropy活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞细胞IL-4IFN- 拮抗性拮抗性antagonism重叠性重叠性redundancy协同性协同性synergy均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换IFN- 阻断阻断IL
75、-4诱诱导导类别转化的作类别转化的作用，用，IL-4抑制抑制IFN- BBB网络性网络性 NK1+TTH1MIL- 4 骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL
76、-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK细胞细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下下丘丘脑脑IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4自分泌自分泌autocrine内分泌内分泌endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌paracrine作用于比作用于比邻细胞邻细胞1.细胞因子发挥作用的三种方式细胞因子
77、发挥作用的三种方式作用于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身三、细胞因子的抗肿瘤机制三、细胞因子的抗肿瘤机制n n对肿瘤细胞的对肿瘤细胞的对肿瘤细胞的对肿瘤细胞的直接直接直接直接毒性作用（毒性作用（毒性作用（毒性作用（directcytotoxicdirectcytotoxic）；）；）；）；n n控制控制控制控制癌细胞的癌细胞的癌细胞的癌细胞的生长生长生长生长和和和和促进分化促进分化促进分化促进分化(control)(control)；n n调节调节调节调节宿主的宿主的宿主的宿主的免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答(regulate)(regulate)；n n破坏破坏破坏破坏肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细
78、胞肿瘤细胞血管血管血管血管和和和和营养供应营养供应营养供应营养供应(anti-angiogenesis)(anti-angiogenesis)；n n促进骨髓促进骨髓促进骨髓促进骨髓恢复造血恢复造血恢复造血恢复造血功能的作用功能的作用功能的作用功能的作用 (recover)(recover)。64 1. 1.白细胞介素（白细胞介素（ILIL） 2.2.干扰素（干扰素（IFNIFN） 3.3.肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（TNFTNF） 4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF)CSF) 5. 5.趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine） 6.6.生长因子（生长因子
79、（GFGF）第二节第二节 CKsCKs的主要特性与临床的主要特性与临床一一. 白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL)介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括 IL-1IL-29IL-13IL-2IL-4IL-2n n 1976 1976 1976 1976年，年，年，年，MorganMorganMorganMorgan等发现小鼠脾等发现小鼠脾等发现小鼠脾等发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激细胞培养上清中含有一种刺激细胞培养上清中含有一种刺激细胞培养上清中含有一种刺激胸胸胸胸腺细胞腺细胞腺细胞腺细胞生长的因子，由于这种因生长的因子，由于这种因生长的因子，由于这种因生长的因子，由于这
80、种因子能促进和维持子能促进和维持子能促进和维持子能促进和维持T T T T细胞长期培养，细胞长期培养，细胞长期培养，细胞长期培养，称为称为称为称为T T T T细胞生长因子（细胞生长因子（细胞生长因子（细胞生长因子（T cell T cell T cell T cell growth factor,TCGFgrowth factor,TCGFgrowth factor,TCGFgrowth factor,TCGF）；）；）；）；n n 1979 1979 1979 1979年，统一命名为年，统一命名为年，统一命名为年，统一命名为IL-2IL-2IL-2IL-2IL-2活化活化的的Th1细胞细胞
81、 ADP56BC58BCNH2COOH105133个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量15KDa活化活化Th1细胞细胞NK细胞细胞IL-2促进细胞增促进细胞增殖，分化，殖，分化，与与Ig Ig 合成合成促进增殖、促进增殖、 产生淋巴产生淋巴因子因子活化（活化（LAKLAK）并诱导杀伤并诱导杀伤细胞产生细胞产生IFN-、TNF-等细等细胞因子胞因子T T细胞细胞B B 细胞细胞巨噬巨噬细胞细胞NK NK 细胞细胞与与IFN-等细等细胞因子一起激胞因子一起激活单核巨噬活单核巨噬细胞的功能细胞的功能IL-2 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应IL-2的临床应用的临床应用 (1) (1) IL
82、-2IL-2IL-2IL-2的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用的抗肿瘤作用n n直接或联合化疗药物胸腔内注射，可控制癌性胸腺水。直接或联合化疗药物胸腔内注射，可控制癌性胸腺水。直接或联合化疗药物胸腔内注射，可控制癌性胸腺水。直接或联合化疗药物胸腔内注射，可控制癌性胸腺水。n n调动免疫系统，调动免疫系统，调动免疫系统，调动免疫系统，IL-2IL-2IL-2IL-2低剂量连续给药加低剂量连续给药加低剂量连续给药加低剂量连续给药加IFN-IFN-IFN-IFN-、化疗等。、化疗等。、化疗等。、化疗等。n n在体外诱导在体外诱导在体外诱导在体外诱导PBMCPBMCPBMCPBMC或或或或TILTI
83、LTILTIL成为成为成为成为 LAKLAKLAKLAK、CIKCIKCIKCIK、DC/CTLDC/CTLDC/CTLDC/CTL对肾细胞癌、黑素对肾细胞癌、黑素对肾细胞癌、黑素对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的疗效。瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的疗效。瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的疗效。瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的疗效。n n用于手术、放疗及化疗后，增强机体免疫功能。用于手术、放疗及化疗后，增强机体免疫功能。用于手术、放疗及化疗后，增强机体免疫功能。用于手术、放疗及化疗后，增强机体免疫功能。 (2) (2) (2) (2) 治疗感染性疾病治疗感染性疾病治疗感染
84、性疾病治疗感染性疾病 （3 3 3 3）作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用）作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用）作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用）作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用 （4 4 4 4）治疗自身免疫型疾病）治疗自身免疫型疾病）治疗自身免疫型疾病）治疗自身免疫型疾病针对IL-2R的治疗伤害表达伤害表达TacTac的细胞的细胞n n在骨髓移植中如在骨髓移植中如在骨髓移植中如在骨髓移植中如除去除去除去除去TacTacTacTac阳性供体细胞阳性供体细胞阳性供体细胞阳性供体细胞可以降低移植物抗宿主反应可以降低移植物抗宿主反应可以降低移植物抗宿主反应可以降低移植物
85、抗宿主反应 (GVHR)(GVHR)(GVHR)(GVHR)，现已进入，现已进入，现已进入，现已进入期临床验证。期临床验证。期临床验证。期临床验证。n n用用用用抗抗抗抗IL-2R McAbIL-2R McAbIL-2R McAbIL-2R McAb选择性地封闭、消除活化的效应细胞，治疗同种异体选择性地封闭、消除活化的效应细胞，治疗同种异体选择性地封闭、消除活化的效应细胞，治疗同种异体选择性地封闭、消除活化的效应细胞，治疗同种异体移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。移植物排斥反应及某些自身免疫性疾病。n n阻断功能性阻断功
86、能性阻断功能性阻断功能性IL-2IL-2IL-2IL-2信号传导信号传导信号传导信号传导，主要是针对，主要是针对，主要是针对，主要是针对IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R链。链。链。链。n n应用抗应用抗应用抗应用抗IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R抗体或抗体或抗体或抗体或IL-2IL-2IL-2IL-2与抗肿瘤抗体或化疗药物等耦联与抗肿瘤抗体或化疗药物等耦联与抗肿瘤抗体或化疗药物等耦联与抗肿瘤抗体或化疗药物等耦联，将增加肿，将增加肿，将增加肿，将增加肿瘤对抗体和化疗药物的摄取，瘤对抗体和化疗药物的摄取，瘤对抗体和化疗药物的摄取，瘤对抗体和化疗药物的摄取，靶向性治疗高表达靶向性治疗
87、高表达靶向性治疗高表达靶向性治疗高表达IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R的疾病。的疾病。的疾病。的疾病。 二二. .集落刺激因子集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF)(Colony stimulating factor, CSF)n刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖、分化，在半固刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖、分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落，体培养基中形成相应细胞集落，GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo, TpoGM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo, Tpo G-CSFGM-CSFCSF(colony-st
88、imulatingfactor)n nGM-CSF(granulocyte-macrophage-CSF)GM-CSF(granulocyte-macrophage-CSF)n nG-CSF(granulocyte-CSF)G-CSF(granulocyte-CSF)n nM-CSF(macrophage-CSF)M-CSF(macrophage-CSF)n nSCF(stemcellfactor)SCF(stemcellfactor)n nEPO(Erythropoietin):EPO(Erythropoietin):红细胞生成素红细胞生成素红细胞生成素红细胞生成素n nTPO(thromb
89、opietin)TPO(thrombopietin)：血小板生成素：血小板生成素：血小板生成素：血小板生成素集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用CFU-GEMM：CFU-granulocyte/erythroid/macrophage/megakaryocyte 粒粒/红红/巨噬巨噬/巨核集落形成单位巨核集落形成单位造血因子的使用GM-CSFGM-CSF：Granulocyte-macrophage Granulocyte-macrophage colony stimulating factorcolony stimulating factor 粒粒巨噬巨噬细胞集落刺激因子细胞集落刺激因子 G
90、-CSFG-CSF：Granulocyte Granulocyte colony- -stimulating factor factor粒粒巨噬细胞集落巨噬细胞集落刺激因子刺激因子SCFSCF：stem cell factor stem cell factor 干细胞因子干细胞因子IL-3IL-3：interlukin-3 interlukin-3 白介素白介素-3-3IL-11IL-11： interlukin-11 interlukin-11 白介素白介素-11-11IL-8IL-8：interlukin-8 interlukin-8 白介素白介素-8-8IL-1IL-1： interlu
91、kin-8 interlukin-8 白介素白介素-1-1MIP-1MIP-1：Macrophage Inflammatory Inflammatory Proteins Proteins 巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白1 1 PIXY321PIXY321：重组人重组人GM-CSF/IL-3GM-CSF/IL-3融合蛋白融合蛋白洁欣洁欣重组人粒细胞集落刺激因子重组人粒细胞集落刺激因子国家国家类新药类新药广东省科技进步二等奖广东省科技进步二等奖转让：江苏吴中实业股份有限公司转让：江苏吴中实业股份有限公司三三. .干扰素干扰素 (Interferon,IFN)(Interferon,IFN)抵抗
92、病毒的感染抵抗病毒的感染, , 干扰病毒的复制，包括干扰病毒的复制，包括IFN-IFN- , IFN-, IFN- (I (I型型) ; IFN-) ; IFN- (II (II型型) )。IFN IFN IFN- 的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病毒抑制病毒复制复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译IFN- 免疫生物学效应免疫生物学效应促进
93、促进MHC-IIMHC-II表达，表达，抗微生物活性，抗微生物活性，抗肿瘤活性抗肿瘤活性TNF-TNF- 合成，合成，FcFc 表表达达巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞T T 细胞细胞促进促进IL-2IL-2产生，产生， IL-2RIL-2R表达增强表达增强IVIV型超敏反应型超敏反应移植物排斥反应移植物排斥反应细胞毒性细胞毒性IFN- 促进促进IgG3和和IgG2a的的产生，产生，抑制抑制CD23表表达达IgE产生产生促进活化促进活化杀伤杀伤NKNK细胞细胞抑制病毒复制、扩增抑制病毒复制、扩增应应用用IFN-:毛细胞白血病、毛细胞白血病、Kaposi肉瘤、肉瘤、T细胞
94、白血病、各种慢性肝炎细胞白血病、各种慢性肝炎IFN- :治疗多发性硬化治疗多发性硬化IFN- ：治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿：治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿四、肿瘤坏死因子四、肿瘤坏死因子( Tumor necrosis factor, TNF )( Tumor necrosis factor, TNF )可直接诱导肿瘤细胞可直接诱导肿瘤细胞凋亡凋亡凋亡凋亡, ,包括包括TNF-TNF- , TNF-, TNF- (Lymphotoxin(Lymphotoxin, T, T）TNF-aTNF-a TNF- TNF- 157 157 aa活化的活化的T T细胞细胞(tumor necrosis f
95、actor,TNF)分为分为: :TNF- TNF- 淋巴毒素淋巴毒素 ( (lymphotoxin-,LT-)TNF- =LT 171 171 aa活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞同源性同源性28%相同的受体相同的受体相同的生物学效应相同的生物学效应IL-2IL-4 -IFN上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-2，IL-4， -IFN，CSF）,上调上调IL-2受体的受体的表达表达TNF- 诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生数量产生数量上调前列腺素上调前列腺素产生水平，上产生水平，上调细胞因子产调细胞因子产生水平（生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化趋
96、化并活化中性粒细胞中性粒细胞杀伤或抑制肿瘤细杀伤或抑制肿瘤细胞胞TNF- 的生物学活性的生物学活性B细胞细胞中性粒细胞中性粒细胞MjMj巨噬细胞巨噬细胞T细胞细胞TNF生物学功能生物学功能TNF杀伤肿瘤组织细胞机理杀伤肿瘤组织细胞机理 直接直接直接直接杀伤或抑制作用：杀伤或抑制作用：杀伤或抑制作用：杀伤或抑制作用：TNFTNFTNFTNF与相应受体结合后向细胞内移，与相应受体结合后向细胞内移，与相应受体结合后向细胞内移，与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种
97、酶外泄，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解；引起细胞溶解；引起细胞溶解；引起细胞溶解； 通过通过通过通过TNFTNFTNFTNF对机体对机体对机体对机体免疫功能的调节作用免疫功能的调节作用免疫功能的调节作用免疫功能的调节作用，促进，促进，促进，促进T T T T淋巴细胞及淋巴细胞及淋巴细胞及淋巴细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤；其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤；其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤；其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤； TNFTNFTNFTNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能作用于血管内皮细胞，损伤内皮细
98、胞或导致血管功能作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流局部血流局部血流局部血流阻断阻断阻断阻断而发生出血、缺氧坏死。而发生出血、缺氧坏死。而发生出血、缺氧坏死。而发生出血、缺氧坏死。 转化生长因子转化生长因子-（transforminggrowthfactor-,TGF-）n n新近发现的调节细胞生长和分化的新近发现的调节细胞生长和分化的新近发现的调节细胞生长和分化的新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-TGF-
99、超家族。超家族。超家族。超家族。n n还有抑制素还有抑制素还有抑制素还有抑制素(inhibins)(inhibins)、活化素、活化素、活化素、活化素(activins)(activins)、缪勒氏、缪勒氏、缪勒氏、缪勒氏管抑制物质管抑制物质管抑制物质管抑制物质(Mullerianinhibitorsubstance(Mullerianinhibitorsubstance，MIS)MIS)和骨形成蛋白和骨形成蛋白和骨形成蛋白和骨形成蛋白(bonemorphogeneticproteins(bonemorphogeneticproteins，BMPs)BMPs)TGF-的生物学活性的生物学活性n
100、 n对细胞表型的调节对细胞表型的调节n n抑制免疫活性细胞的增殖抑制免疫活性细胞的增殖n n抑制淋巴细胞的分化抑制淋巴细胞的分化n n抑制细胞因子产生抑制细胞因子产生n n其它调节作用其它调节作用其他细胞因子其他细胞因子其他细胞因子其他细胞因子n n血管生成素（血管生成素（血管生成素（血管生成素（angiogeninANGangiogeninANG）n n表皮生长因子（表皮生长因子（表皮生长因子（表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF)epidermalgrowthfactor,EGF)n n转化生长因子转化生长因子转化生长因子转化生长因子- - （transform
101、inggrowthfactor.TGF-transforminggrowthfactor.TGF- ）n n肝素结合肝素结合肝素结合肝素结合EGFEGF样生长因子（样生长因子（样生长因子（样生长因子（heparin-bindingEGF-likegrowthfactor,HB-heparin-bindingEGF-likegrowthfactor,HB-EGFEGF）n n成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGFfibroblastgrowthfactor,FGF）n n肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（
102、肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor,HGFhepatocytegrowthfactor,HGF）n n胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor,IGFinsulin-likegrowthfactor,IGF）n n神经生长因子（神经生长因子（神经生长因子（神经生长因子（nervergrowthfactor,NGFnervergrowthfactor,NGF）n n血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（plateletderi
103、vedfactor,PDGFplateletderivedfactor,PDGF）n n血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子vascularendothelialgrowthfactor,VFGFvascularendothelialgrowthfactor,VFGF）n n多效素（多效素（多效素（多效素（pleiotrophin,PTNpleiotrophin,PTN）1. 1.BRMsBRMs、cytokincytokin、肿瘤增殖、肿瘤增殖、肿瘤增殖、肿瘤增殖病毒病毒病毒病毒 2. 2.生物反应调节剂（生物反应调节剂（生物反应调节剂（生物反应调节剂（BRMsBRMs）的种类的种类的种类的种类 3. 3.生物反应调节剂（生物反应调节剂（生物反应调节剂（生物反应调节剂（BRMsBRMs）的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制4. 4.增强病毒的抗癌能力的策略增强病毒的抗癌能力的策略增强病毒的抗癌能力的策略增强病毒的抗癌能力的策略 5. 5.细胞因子的生物学作用特点细胞因子的生物学作用特点细胞因子的生物学作用特点细胞因子的生物学作用特点 6. 6.细胞因子的抗肿瘤机制细胞因子的抗肿瘤机制细胞因子的抗肿瘤机制细胞因子的抗肿瘤机制
