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1、化疗相关性恶心呕吐的防治策略化疗相关性恶心呕吐的防治策略南昌大学第一附属医院南昌大学第一附属医院熊建萍熊建萍2013-05-05 2013-05-05 广州广州提高缓解率提高缓解率恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标延长生存期延长生存期延长延长DFSDFS根根 治治癌症患者对化疗的担忧：癌症患者对化疗的担忧：恶心，呕吐恶心，呕吐最令癌症患者恐惧的经历最令癌症患者恐惧的经历不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性害怕和担心身体不能耐受化疗害怕和担心身体不能耐受化疗害怕和担心身体不能耐受化疗害怕和担心身体不能耐受化疗的毒副作用的毒副作用的
2、毒副作用的毒副作用10%20%10%20%需要化疗的患者拒绝需要化疗的患者拒绝症状症状严重程度（评分）严重程度（评分）呕吐呕吐1 1（168168）恶心恶心2 2（156156）脱发脱发3 3（108108）顾虑将要进行的化疗顾虑将要进行的化疗4 4（9696）在门诊接受治疗在门诊接受治疗5 5（5454）不得不接受注射不得不接受注射6 6（5353）呼吸短促呼吸短促7 7（4949）持续疲劳持续疲劳8 8（4747）失眠失眠9 9（4040）影响家庭影响家庭/ /伴侣伴侣1010（3939）影响工作影响工作/ /家务家务1111（3434）焦虑焦虑/ /紧张紧张1212（2929）抑郁抑郁1
3、313（2626）体重下降体重下降1313（2626）直观目测法直观目测法直观目测法直观目测法(VAS):(VAS):(VAS):(VAS):严重严重严重严重CINVCINVCINVCINV对病人的影响接近死亡对病人的影响接近死亡对病人的影响接近死亡对病人的影响接近死亡味味觉觉改改变变Sun C et al. Support Care Cancer. 2005Sun C et al. Support Care Cancer. 2005血血小小板板减减少少症症Median VAS Scores症症状状减减轻轻化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐1 1级级Current Health脱脱发发抑抑郁
4、郁耳耳毒毒性性体体重重增增长长性性功功能能障障碍碍记记忆忆丧丧失失便便秘秘下下肢肢痛痛疲疲劳劳F Fl lu u周周围围神神经经病病变变腹腹泻泻排排尿尿困困难难化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐4 4级级化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐6 6级级化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐5 5级级死死亡亡Perfect Health化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐2 2级级黏黏膜膜炎炎化化疗疗引引起起的的恶恶心心呕呕吐吐3 3级级粒粒缺缺性性发发热热完全控制完全控制完全控制完全控制黏膜炎黏膜炎死亡死亡中度延迟性恶心中度延迟性恶心中度延迟性恶心中度延迟性恶心急性和延迟性急性和延迟性急性和延迟
5、性急性和延迟性CINVCINV未控未控未控未控Visual analog scale必须全程控制必须全程控制化疗导致的恶心呕吐影响病人的生活质量化疗导致的恶心呕吐影响病人的生活质量内容内容化疗所致恶心化疗所致恶心/呕吐呕吐 (CINV) 的概述的概述化疗药物的致吐风险分类化疗药物的致吐风险分类止吐药物的使用止吐药物的使用小结小结化疗所致恶心化疗所致恶心/呕吐呕吐 (CINV) 的概述的概述化疗药物的致吐风险分类化疗药物的致吐风险分类止吐药物的使止吐药物的使小结小结内容内容化疗导致的恶心呕吐分为三类：化疗导致的恶心呕吐分为三类： 急性急性 延迟性延迟性 预期性预期性顺铂迟发性恶心顺铂迟发性恶心/
6、呕吐的自然病程呕吐的自然病程Kris MJ et al. J Clin Oncol. 1985; 3: 1379-84. 01020304050607080900-2424-4848-7272-9696-120Hours after cisplatinPercent with nausea or vomitingVomitingNausea医生的预测医生的预测 vs. 患者的实际感受患者的实际感受 患者实际发生率更高（延迟性更明显）患者实际发生率更高（延迟性更明显）高度致吐化高度致吐化高度致吐化高度致吐化疗疗中度致吐化中度致吐化中度致吐化中度致吐化疗疗Grunberg S. et al. Ca
7、ncer 2004;100:2261Grunberg S. et al. Cancer 2004;100:2261化疗所致恶心化疗所致恶心/呕吐呕吐 (CINV) 的概述的概述化疗药物的致吐风险分类化疗药物的致吐风险分类止吐药物的使用止吐药物的使用小结小结内容内容化疗药物致吐风险分四类化疗药物致吐风险分四类CINV的其它高危险因素的其它高危险因素 Age 50 yearsAge menWomen men History of light alcohol use History of light alcohol use History of vomiting with prior exposur
8、e History of vomiting with prior exposure to chemotherapeutic agents to chemotherapeutic agents Other risksOther risks History of motion sickness History of motion sickness History of nausea or vomiting during pregnancyHistory of nausea or vomiting during pregnancy History of anxietyHistory of anxie
9、tyASHP. ASHP. Am J Health Syst Pharm.Am J Health Syst Pharm. 1999:56:729-764; Balfour and Goa. 1999:56:729-764; Balfour and Goa. DrugsDrugs. 1997:54:273-298. 1997:54:273-298.强致吐方案（强致吐方案（ACAC或或P P）使用标准止吐的随机对照）使用标准止吐的随机对照研究表明：半数未能控制研究表明：半数未能控制化疗所致恶心化疗所致恶心/呕吐呕吐 (CINV) 的概述的概述化疗药物的致吐风险分类化疗药物的致吐风险分类止吐药物的使
10、用止吐药物的使用小结小结内容内容止吐药物的发展历史止吐药物的发展历史CINVCINV相关神经递质分类相关神经递质分类*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.5-5-羟色胺羟色胺乙酰胆碱乙酰胆碱组胺组胺内啡肽类内啡肽类多巴胺多巴胺 P P 物质物质氨基
11、丁酸氨基丁酸呕吐反射呕吐反射不同阶段不同阶段CINVCINV与不同神经递质相关与不同神经递质相关止吐药物分类止吐药物分类5-羟色胺拮抗剂NK1 R拮抗剂多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺皮质激素苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用草药：姜、薄荷5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的研发成功受体拮抗剂的研发成功: :止吐革命性进步止吐革命性进步 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公司研发与上市公司首次上市首次上市时间时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市
12、时间第一代第一代短效短效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventi
13、s公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008第一代第一代5-HT3RA与第二代疗效比较与第二代疗效比较呕吐全程控制急性呕吐延迟性呕吐恶心程度*Log-scale.In vitro data; clinical significance has not been established.Palonosetron has a binding affinity at least 30-fold higher than other 5-
14、HT3 receptor antagonists. 5-HT5-HT3 3受体抑制剂的药代动力学受体抑制剂的药代动力学GranisetronTropisetronDolasetronOndansetronPalonosetronDrug9.08.07.34.040.0Half-Life (h)8.918.817.608.3910.45Binding Affinity (pKi*)Relative Risk (95%CI)昂丹昂丹/ /格拉司琼更好或更轻格拉司琼更好或更轻 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4帕洛诺司琼更好或更轻帕洛诺司琼更好或更
15、轻急性期恶心急性期恶心延迟期恶心延迟期恶心P=0.0004 P0.00001P=0.0008P=0.0008急性呕吐急性呕吐延迟性呕吐延迟性呕吐头痛头痛 P=0.29头晕头晕 P=0.12便秘便秘 P=0.30腹泻腹泻 P=0.44 恶心呕吐恶心呕吐发生风险率发生风险率25%（4 4个研究个研究个研究个研究，N=1298N=1298）J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20620)不良反应发生风险明显降低不良反应发生风险明显降低帕洛诺司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS VS VS VS 昂丹、格拉、多拉司琼昂丹、格拉、多拉司琼昂丹、格拉、多拉司琼昂丹
16、、格拉、多拉司琼MetaMetaMetaMeta分析分析分析分析近近3030年化疗相关止吐治疗疗效显著提高年化疗相关止吐治疗疗效显著提高CINV治疗策略的发展治疗策略的发展Monotherapy( a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more高度致吐风险化疗的药物预防高度致吐风险化疗的药物预防5-HT3 R拮抗剂NK1受体拮抗剂地 塞米 松劳 拉西 泮 第1天 第2天 第3天 第4天中度致吐风险化疗的药物预防中度致吐风险化
17、疗的药物预防5-HT3 R拮抗剂NK1受体拮抗剂地 塞米 松劳 拉西 泮 第1天 第2天 第3天地塞米松 12 mg /日或丙氯拉嗪10 mg q4-6 h或甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明25-50 mg q4-6 h劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h低度致吐风险化疗的药物预防低度致吐风险化疗的药物预防预期性呕吐的预防预期性呕吐的预防预期性恶心呕吐最有效的治疗方法是在每个抗肿瘤治预期性恶心呕吐最有效的治疗方法是在每个抗肿瘤治疗周期中使用最佳止吐方案来阻止它的发生。疗周期中使用最佳止吐方案来阻止它的发生。行为疗法已用于治疗预期性恶心
18、呕吐。行为疗法已用于治疗预期性恶心呕吐。系统脱敏法可能有益。系统脱敏法可能有益。催眠和诱导联想是另一种行为疗法，已经在治疗预期催眠和诱导联想是另一种行为疗法，已经在治疗预期性恶心呕吐中显示出一定的成功性。性恶心呕吐中显示出一定的成功性。抗焦虑药劳拉西半和阿普唑仑常与止吐药联合使用来抗焦虑药劳拉西半和阿普唑仑常与止吐药联合使用来治疗预期性恶心呕吐。治疗预期性恶心呕吐。呕吐的解救治疗呕吐的解救治疗 总原则给予不同类型止吐药非口服给药多种药物联合（作用不同途径）按时给药足量补液，及时纠正电解质失衡丙氯拉嗪甲氧氯普胺苯海拉明劳拉西泮5-HT3R 氟哌啶醇屈大麻酚/大麻隆奥氮平异丙嗪化疗所致恶心化疗所致恶心/呕吐呕吐 (CINV) 的概述的概述化疗药物的致吐风险分类化疗药物的致吐风险分类止吐药物的使用止吐药物的使用小结小结内容内容小小 结结CINV的发生影响患者的生存期及生活质量预防重于治疗联合规范用药优于单药个体化用药是获得疗效的保证谢谢 谢谢祝贺大会顺利召开祝贺大会顺利召开祝同志们身体健康祝同志们身体健康
