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1、肾脏与临床用药肾脏与临床用药 概述众所周知，肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。每位临床医生在治疗过程中都会不可避免地面临两个与肾脏相关的重要问题。一是考虑药物对肾脏有无损害，损害的程度如何？其次是合并有肾脏损害时该怎样选药，剂量如何？这是涉及面极广的问题。本文仅能从肾脏科常用药物着手，简述肾脏与临床用药的几个基础理论和临床问题。肾脏与与临床用床用药一、肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害二、肾脏病变时药代学特点三、药源性肾损害的发病机理四、肾脏科几类常用药物的应用及其近展一、肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害n肾脏血流丰富：占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。n细胞表面积大：内皮
2、细胞和肾小管上皮细胞；药物性抗原抗体复合物、毒性物质n逆流倍增系统的作用独特：逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物n肾脏氧耗量大：重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量也随之增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。二、肾脏病变时药代学特点肾脏病变时药代学特点n肾病病综合症合症时药代学特点：代学特点：肾血流不足，肾缺血造成药物的肾毒性增加。药物与血浆蛋白结合降低，游离部分增加，从肾脏的排泄增加。n老年人老年人肾储备力减退：力减退：肾细胞衰老，超微结构发生变化，线粒体功能低下，酶系统功能紊乱，潜伏性的肾脏病变。清除能力减低，肾毒性药物的敏感性增高n肾功能衰竭使功能衰竭使药物半
3、衰期延物半衰期延长：ARF、CRF有效滤过压下降和滤过面积的减少，药物从肾排泄障碍，增加了血药浓度。这不仅增加药物的肾毒性，所用药物的各种药理学作用都会增加。三、药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理n直直接接肾毒毒性性作作用用：与用药剂量和疗程呈正相关。直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。n免免疫疫反反应：与药物剂量无关，包括过敏反应（新青、磺胺类引起急性间质性肾炎）和抗原抗体复合物（青霉胺致肾脏的损害）的作用。n梗梗阻阻型型肾损害害：抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等梗阻性肾脏病变。n诱发及及加加
4、重重因因素素：原有CRF、动脉硬化和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等ATN发生率增高； 四、肾脏科几类常用药物的肾脏科几类常用药物的应用应用n抗生素与肾脏抗生素与肾脏n利尿剂的临床应用利尿剂的临床应用（一）抗生素与肾脏抗生素与肾脏抗生素在临床治疗学中有着举足轻重，不可替代的地位。作为药物主要排泄途径和最易累及的肾脏，也成为临床医生关注的焦点。下面简述青霉素青霉素类、磺胺磺胺类、头孢菌素菌素类、喹诺酮类、氨基、氨基糖糖甙类和多和多肽类抗生素以及抗真菌抗生素以及抗真菌药与与肾脏的关系。的关系。青霉素青霉素类n青霉素类虽大部分从尿中排出，但在肾功能衰竭时，半衰期延长不多，除非肾功
5、能严重损害，一般不必过分限制。其原因是当肾衰时肝脏代谢增加。若肝、肾功能不全者，必须延长用药间隔时间或减少剂量。值得提醒的是：耐青霉素酶类青霉素如新青等引起间质性肾炎的报道日渐增多，使用时注意观察尿常规、尿比重以及肾功能状态可及时发现肾脏损害，停药后常可恢复。磺胺磺胺类n肾脏的损害可涉及过敏和梗阻两种机理。n过敏：全身过敏现象、急性间质性肾炎，ARF。n梗阻：在酸化的尿液中可形成磺胺结晶，阻塞肾小管、输尿管，造成血尿、肾绞痛、肾衰。n宜加服HCO3-碱化尿液，增加磺胺类的溶解度。若注意到这一点，对磺胺类又无过敏，肾脏病人使用相对安全的。但肾功能不全者，肾排出缓慢，乙酰化作用增强，乙酰化物生成增
6、多，毒性作用也增高。头孢菌素菌素类n一代头孢主要作用于G+球菌，代表药物有头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定等。具有肾毒性，以头孢噻啶肾毒性最大，现已很少使用。其他肾毒性较低。但应用剂量过大，与氨基糖甙类或其他具有肾毒性抗生素或强利尿剂合用、老年肾病患者、动脉硬化、脱水状态下肾毒性增加。应随访尿常规、比重和肾功能情况。头孢菌素菌素类n二代头孢对多数内酰胺酶较稳定，其抗菌谱较第一代广，对G菌的作用较第一代增强，但对某些肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等抗菌活性差。代表药物有头孢呋辛,头孢克洛。该药严重肾功能不全时慎用，有对大肠杆菌敏感，肠球菌耐药等特点，可用于急性、单纯性尿路感染。对高龄、伴有尿路解剖学异常和慢
7、性感染者，细菌清除率不够高。头孢菌素菌素类n三代头孢对多种内酰胺酶稳定，对G菌的抗菌活性强，部分品种对绿脓杆菌有良好作用。代表药物有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢派酮,头孢妥仑匹酯。总体来说，肾损害发生率低，在肾脏病人中使用安全。由于头孢曲松、头孢派酮有40%的药物不经过肾脏排泄，肾功能轻、中度损害者，剂量可不加调整。惟头孢他定主要从肾脏清除，24小时排出量为该药量的82.8%86.7%，肾功能损害时需根据肌酐清除率调整剂量。头孢菌素菌素类n四代头孢抗菌谱广，对金葡菌、G+球菌活性增强，对内酰胺酶尤其超广谱质粒酶和染色体酶稳定。代表药物头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。很少发生肾损害，但因大部
8、分药物需从肾脏排泄（80%90%），肾功能不全时应调整剂量。喹诺酮类n对G-杆菌的高抗菌活性，与氨基糖甙类及内酰胺类抗生素很少有拮抗作用等特点，使它在治疗泌尿系统感染方面有着举足轻重的地位。n无论是第一代萘啶酸，还是第二代吡哌酸、第三代含氟的喹诺酮类衍生物（环丙、左氧、氟罗等）、第四代氟喹诺酮类（格帕沙星）在肾功能严重受损时要慎用。喹诺酮类n有报道第四代氟喹诺酮类如格帕沙星主要从肝脏排泄，仅有10%的药物经肾脏排泄，肾功能减退时不用减量。氨基糖氨基糖甙类和多和多肽类抗生素抗生素n肾毒性作用较明显，代表药物链霉素、庆大、卡那、妥布、大观霉素，万古、去甲万古、多粘菌素等。n肾脏毒性作用与疗程和剂量
9、密切相关。由于不断进行的吞饮作用，药物大量积聚在溶酶体内，抑制酶的活性，超过一定浓度时溶酶体膜发生破裂，使大量氨基糖甙、溶酶体酶和磷脂等物质释放到细胞液中，造成肾小管细胞损伤。氨基糖氨基糖甙类和多和多肽类抗生素抗生素n多肽类抗生素肾毒性也十分显著，万古和去甲万古为抗球菌的窄谱抗生素，早期制剂不纯是肾毒性的主要原因。与氨基糖甙类或襻利尿剂合用，或在原有肾脏病的基础上使用，肾毒性作用都明显增强。多粘菌素也属窄谱抗生素，鉴于对克雷伯菌属以及绿脓杆菌呈高度敏感，临床治疗学中有其一席之地。但肾毒性最常见和突出，发生率22.2%。早期表现为蛋白尿、血尿和管型尿，严重者发生ATN。肾脏病人应慎用或不用。肾功
10、能不全时，还会增加该药的神经毒性。抗真菌抗真菌药n吡咯类广谱抗真菌药中，酮康唑、咪康唑主要从肝脏灭活，仅10%左右从肾脏排泄，无肾损害作用。肾功能减退者应用本品对血药浓度无影响。氟康唑则主要经肾小球滤过，以药物原形自尿中排出给药量的80%以上，清除半衰期2737小时，肾功能减退时明显延长，应减量使用。抗真菌抗真菌药两性霉素B几乎对所有的真菌都有抗菌活性，但在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿常规异常、也可引起肾小管酸中毒。鉴于为治疗深部真菌感染的有效药物，肾脏病人可权衡利弊后减量或延长给药时间使用。（二）利尿剂 利利尿尿剂是是治治疗各各种种原原因因引引起起体体内内钠、水水潴潴留留的的药物物
11、，临床床使使用用十十分分广广泛泛。主主要要用用于于促促进电解解质和和水水分分从从肾脏排排泄泄，达达到到利利尿尿消消肿，降降低低血血压、颅压的的目目的的。它它是是各各种种肾脏病病的的重重要要治治疗手手段段，也也是是心心衰衰、肝肝硬硬化化、脑血血管管意意外外治治疗中中不不可可缺缺少少的的药物物。如如何何使使用用才才更更加加合合理理？该领域域又又有有哪哪些些进展展？是是我我们临床床医医生生期期待解决的待解决的问题。一、利尿一、利尿剂的作用机理的作用机理及其代表及其代表药物物n噻嗪类（中效利尿（中效利尿药）n髓袢利尿髓袢利尿剂（强效利尿效利尿剂）n碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂（弱效利尿（弱效利尿剂）n潴潴钾
12、利尿利尿剂（弱效利尿（弱效利尿剂）n渗透性利尿渗透性利尿剂噻嗪类利尿利尿药n为中效利尿中效利尿剂，代表，代表药物：物：双克双克、吲哒帕胺帕胺n双克双克：主要以原形从近曲小管分泌。作用部位：主要以原形从近曲小管分泌。作用部位是是远曲小管前段，使曲小管前段，使氯化化钠的重吸收减少，达的重吸收减少，达到利尿目的。到利尿目的。n吲哒帕胺（帕胺（纳催离）催离）：有人称它：有人称它为一一颗耀眼的耀眼的新星。它是新星。它是带有有吲哚环的磺胺的磺胺类衍生物，在衍生物，在药理学方面与理学方面与噻嗪类相关。它的降相关。它的降压效效应与改善与改善动脉的脉的顺应性和降低周性和降低周围动脉和小脉和小动脉的阻力脉的阻力有
13、关。与其他利尿有关。与其他利尿剂不同的是不同的是该药不影响糖、不影响糖、脂脂质和尿酸代和尿酸代谢。利尿作用平。利尿作用平稳，2424小小时发挥作用，因而不激活作用，因而不激活肾素素- -血管血管紧张素素- -醛固固酮系系统（RAASRAAS）。）。 髓袢利尿髓袢利尿剂代表代表药物：物：n速尿速尿(Furosemide)(Furosemide)n布美他尼布美他尼（BumetanideBumetanide）n拖拉塞米拖拉塞米（TorasemideTorasemide）主要作用部位是抑制髓袢升支粗段的主要作用部位是抑制髓袢升支粗段的氯泵，使，使氯化化钠的重吸收减少，达到利的重吸收减少，达到利尿目的。
14、增加小管液尿目的。增加小管液钠浓度，度，NaNa+ +KK+ +交交换增加增加(Drugs41:1991)(Drugs41:1991)。 速尿速尿(Furosemide)(Furosemide) n起效快、作用起效快、作用时间短，短，临床最床最为常用。常用。n肾功能衰竭、急性左心衰功能衰竭、急性左心衰时首首选n与血浆蛋白结合，大部分药物通过肾小与血浆蛋白结合，大部分药物通过肾小球滤过及肾近曲小管分泌以原形排出，球滤过及肾近曲小管分泌以原形排出，小部分由胆汁排出小部分由胆汁排出 (J Am Soc Nephrol 7:1996)。n利尿效果与血浆白蛋白、钠离子浓度有关布美他尼布美他尼（Bumet
15、anideBumetanide）n商商品品名名：丁丁脲胺胺、利利了了。是是近近年年在在国国内内临床床应用用中中利利尿尿效效果果最最强的的利利尿尿剂，同同等等剂量量下下疗效效是速尿的是速尿的4040倍。倍。n速速尿尿无无效效或或出出现副副作作用用时换布布美美他他尼尼可可得得到到满意意疗效，特效，特别是在是在肾脏病病时。n扩张肺肺部部容容量量血血管管，降降低低肺肺毛毛细血血管管通通透透性性，加上其利尿作用，有助于急性左心衰竭的治加上其利尿作用，有助于急性左心衰竭的治疗。n肌肌痛痛是是主主要要的的副副作作用用，尤尤其其在在肾功功能能不不全全时。症症状状与与剂量量无无关关，HDHD不不能能纠正正肌肌痛
16、痛，发生生可可能能与局部与局部电解解质紊乱有关。紊乱有关。拖拉塞米拖拉塞米（TorasemideTorasemide）n在在国国外外早早有有应用用，近近期期将将引引入入国国内内市市场。特特点点如如下下（AmAmPharmacol291995)Pharmacol291995)：1 1、利尿作用、利尿作用强，有效作用，有效作用时间长，22倍于速尿。倍于速尿。2 2、 抗高血抗高血压作用作用强，为噻嗪类5-105-10倍。倍。3 3、 有有较弱的拮抗弱的拮抗醛固固酮作用，作用，较少引起低少引起低钾血症。血症。4 4、 不影响糖、脂代不影响糖、脂代谢。n由肝由肝脏代代谢转化，化，仅20%20%以原形从
17、以原形从肾脏排出，排出，肾衰竭衰竭时，肾外清除增加，故排泄及代外清除增加，故排泄及代谢状况与状况与肾功能无关。功能无关。碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂（弱效利尿（弱效利尿剂） n代表代表药物物为乙乙酰唑胺胺。主要作用于近曲。主要作用于近曲小管，通小管，通过抑制抑制肾小管的碳酸小管的碳酸酐酶，使，使氢离子分泌减少，离子分泌减少，H H+ +NaNa+ +氢钠交交换减少，减少，尿尿NaNa+ +、K K+ +及及HCOHCO3 3 排出增加，排出增加，产生利尿作生利尿作用。因利尿作用用。因利尿作用较弱，弱，现已不被当作利已不被当作利尿尿剂而广泛使用。而广泛使用。该药减少房水的减少房水的产生，生，眼科用于治
18、眼科用于治疗青光眼青光眼。潴潴钾利尿利尿剂（弱效利尿（弱效利尿剂） n代表代表药物物为安体舒通安体舒通和和氨苯喋氨苯喋啶 n安体舒通安体舒通: :为醛固固酮拮抗拮抗剂。它与。它与醛固固酮的化学的化学结构相似，可在构相似，可在远曲小管、集合曲小管、集合管靶管靶细胞的胞的醛固固酮受体部位受体部位发生生竞争性争性拮抗，拮抗，产生排生排NaNa+ +、留、留K K+ +钾的作用，达到的作用，达到利尿目的。利尿目的。n近年，在治近年，在治疗心血管疾病中的独特心血管疾病中的独特作用日作用日渐受到受到临床关注。床关注。氨苯喋氨苯喋啶 n该药直接抑制直接抑制远曲小管与集合管的曲小管与集合管的NaNa+ + K
19、 K+ +交交换引起利尿作用，引起利尿作用，为弱效利尿弱效利尿剂，临床床较少少应用。用。n由于它的排由于它的排钠、潴、潴钾的作用不依的作用不依赖于于醛固固酮的离子交的离子交换机制，可用于治机制，可用于治疗LiddleLiddle综合征合征（假性假性醛固固酮增多征增多征：高：高血血钠、低血、低血钾、高血、高血压、低、低肾素、低素、低醛固固酮血症）。血症）。 渗透性利尿渗透性利尿药 代代表表药物物为甘甘露露醇醇。通通过迅迅速速提提高高血血液液渗渗透透压，使使组织中中过多多的的水水分分吸吸入入血血液液产生脱水作用。生脱水作用。 因因在在小小管管中中形形成成高高渗渗及及降降低低肾髓髓质的的高渗状高渗状
20、态抑制了水的重吸收。抑制了水的重吸收。二、利尿二、利尿剂的的临床床选择n肾功能不全功能不全n肾病病综合征（合征（NSNS）n高血高血压n肝硬化肝硬化n心力衰竭心力衰竭n急性急性脑血管疾病血管疾病（一）（一）肾功能不全功能不全 nCcrCcr小小于于30ml/min30ml/min时，双双克克效效果果差差，袢袢利利尿尿剂是首是首选（实用内科学用内科学 人民人民卫生出版社生出版社19971997）。n分分泌泌至至小小管管液液中中的的量量骤减减，为保保证足足够剂量量的的药物达到作用位点，必物达到作用位点，必须加大加大剂量。量。n胃胃肠吸收程度存在个体差异，静脉用吸收程度存在个体差异，静脉用药可避免。
21、可避免。n单次次最最大大静静注注速速尿尿的的剂量量为160320mg160320mg或或同同等等剂量量的的布布美美他他尼尼和和托托拉拉塞塞米米, ,超超过该剂量量不不会会产生更大利尿作用生更大利尿作用（EurJClinPharmacol,1995;47)EurJClinPharmacol,1995;47)。n持持续静静滴滴能能在在肾小小管管作作用用位位点点持持续保保持持有有效效浓度，可增度，可增强疗效效肾功能不全时利尿剂使用注意事项n1.1.耳耳鸣、腹、腹绞痛；痛；n2 2、重复大、重复大剂量增量增强疗效；效；n3.3.低低BPBP、低蛋白、低、低蛋白、低钠影响效果影响效果(JAmSocNep
22、hrol(JAmSocNephrol20022002；13)13)n4.4.诱发痛痛风；n5.5.给负荷荷剂量，以减少达到治量，以减少达到治疗药物的物的时间；n6 6、与其它利尿、与其它利尿剂合用可以增加利尿效果合用可以增加利尿效果（二）（二）肾病病综合征合征（NSNS） n高高度度浮浮肿、严重重低低蛋蛋白白血血症症是是NSNS的的重重要要临床特征。床特征。n速速尿尿的的肾脏分分泌泌和和利利尿尿作作用用，强烈烈依依赖于血于血浆白蛋白白蛋白浓度度 (DrugMetabDispos1999;27)(DrugMetabDispos1999;27)。n由由于于：1 1、 载体体- -白白蛋蛋白白缺缺乏
23、乏，使使弥弥散散到到细胞胞外液的利尿外液的利尿剂相相应增多；增多；22、尿中、尿中丢失；失； 3 3、有有效效循循环血血量量减减少少造造成成到到达达肾脏作作用用位位点点的的剂量量减减少少等等，一一般般很很难获得得满意意的的疗效。效。（二）（二）肾病病综合征（合征（NSNS）n为增加利尿效果，提高胶渗增加利尿效果，提高胶渗压是关是关键。n白蛋白、血白蛋白、血浆与速尿混合液。昂与速尿混合液。昂贵、加重、加重肾脏负担、担、损害害肾脏。据。据报道，道，NSNS的病人的病人给予血予血浆蛋白蛋白组对激素的治激素的治疗反反应明明显慢于未用慢于未用A A组，两者呈两者呈负相关。相关。n使用低右后再利尿使用低右
24、后再利尿对NSNS利尿消利尿消肿已取得很好已取得很好疗效，国内广泛使用效，国内广泛使用（湖南医科大学学（湖南医科大学学报20012001；2626）。n甘露醇与速尿伍用。甘露醇与速尿伍用。（三）（三）高血高血压 n是是最最有有价价值的的抗抗高高血血压药物物之之一一。但但大大剂量量利利尿尿剂所所造造成成的的诸多多不不利利的的生生化化和和激激素素影影响响，导致致医医生生的的使使用用逐逐渐减减少少（美美国国医医学学会会杂志志 中中文文版版 19981998；6 6）。n近近年年大大量量以以利利尿尿剂为基基础的的长期期多多中中心心临床床对照照研研究究证实：可可降降低低心心脑血血管管并并发症症，使使得得
25、利利尿尿剂在在高高血血压治治疗领域域得得到到了了重重新新认识，仍仍推推荐它荐它为一一线降降压药（中国医刊（中国医刊20012001；3636）。（三）（三）高血高血压n利利尿尿剂可可减减少少血血管管扩张剂所所引引起起的的反反应性性体体液液潴潴留留现象。象。n小小剂量量、联合合用用药。小小剂量量双双克克(6.25mg-12.5mg/d)(6.25mg-12.5mg/d)与与更更大大剂量量使使用用, ,降降压效效果果并并无无区区别，但但副副作作用用轻微微，生生化化和和激激素素紊紊乱乱（包包括括低低钾、高高尿尿酸酸、高高血血糖糖、胰胰岛素素敏敏感感性性下下降降和和血血清清胆胆固固醇醇升升高高）不不明
26、明显，已已达达共共识（心血管病学（心血管病学进展展19971997；1818，医，医药导报20002000；1919）。n双双克克与与ACEIACEI、或或与与受受体体阻阻滞滞剂的的联合合被被认为是是抗抗高高血血压最最好好的的联合合之之一一，可可减减少少高高钾血血症症的的发生生以以及及反反应性体液潴留性体液潴留现象。象。n当无浮当无浮肿时选纳催离催离更佳，作用持久、降更佳，作用持久、降压平平稳、不、不引起糖、脂引起糖、脂质和尿酸代和尿酸代谢的紊乱的紊乱（河南医科大学学（河南医科大学学报20012001；3636）。2424小小时平平稳利尿、降利尿、降压，不激活，不激活RAASRAAS。 肝硬化
27、肝硬化 n肝性浮肝性浮肿以大量腹水以大量腹水为特征。腹水形成与低蛋特征。腹水形成与低蛋白血症、肝白血症、肝脏淋巴回流障碍、淋巴回流障碍、继发性性醛固固酮增增多以及原多以及原发性腹膜炎有关。性腹膜炎有关。n安体舒通安体舒通为醛固固酮拮抗拮抗剂，为肝硬化患者的首肝硬化患者的首选，也可与其他利尿，也可与其他利尿剂伍用增加伍用增加疗效。效。n安体舒通安体舒通起效慢，需起效慢，需3-43-4天才能达到天才能达到稳定的治定的治疗效果，停效果，停药后仍然有后仍然有2323天的利尿效天的利尿效应。n在在肾功能正常功能正常时，小管液中的利尿，小管液中的利尿剂浓度也正度也正常，中等常，中等剂量即可，无需加大量即可
28、，无需加大剂量量给药。n低右加速尿低右加速尿有可有可观的利尿效果。的利尿效果。n白蛋白加速尿白蛋白加速尿 肝硬化肝硬化时利尿的注意事利尿的注意事项n提提倡倡间歇歇用用药（容容量量效效应、钠负荷荷降降低低、水水电解解质紊乱）；紊乱）；n大大剂量量速速尿尿可可导致致低低钾低低氯性性碱碱中中毒毒，诱发肝昏迷；肝昏迷；n 中等中等剂量分次量分次给药可增加利尿效果。可增加利尿效果。 心力衰竭心力衰竭n增增加加水水分分排排出出，减减少少回回心心血血量量，改改善善心心功功能能是是心衰心衰时应用利尿用利尿剂的重要目的。的重要目的。n不不仅有有利利尿尿作作用用，还可可改改善善血血液液动力力学学、降降低低肺肺动脉
29、脉阻阻力力和和肺肺毛毛细血血管管契契压、扩张静静脉脉BPBP、降降低低前前负荷荷，减减轻肺肺、体体循循环的的充充血血作作用用（实用用内科学内科学 人民人民卫生出版社生出版社19971997）。n肺肺水水肿时，静静注注袢袢利利尿尿剂是是首首选治治疗，其其静静脉脉扩张作作用用可可在在利利尿尿作作用用出出现前前迅迅速速减减轻前前负荷荷与症状。与症状。心力衰竭心力衰竭n最近最近动物和物和临床研究均表明：床研究均表明：安体安体舒通舒通由于拮抗由于拮抗RAASRAAS，阻断神，阻断神经内分内分泌激活，从而抑制或逆泌激活，从而抑制或逆转心肌心肌间质、血管的重塑，并与血管的重塑，并与ACEIACEI有有协同作
30、用。同作用。在治在治疗心血管疾病中的独特作用日心血管疾病中的独特作用日渐受到受到临床关注床关注（美国医学会（美国医学会杂志志 中文版中文版19981998；2 2）。心力衰竭利尿心力衰竭利尿剂使用注意事使用注意事项n肾功功能能正正常常，肾小小管管分分泌泌药物物功功能能也也正正常常，无无需大需大剂量使用利尿量使用利尿剂。n利利尿尿剂的的个个体体反反应差差异异性性在在心心衰衰病病人人中中尤尤为明明显，应从从小小剂量量开开始始。使使用用中中等等剂量量袢袢利利尿尿剂，增增加加给药次次数数可可以以增增强利利尿尿反反应。但但对于于“低低输出量型肺水出量型肺水肿”如心肌梗塞，心肌炎等无效。如心肌梗塞，心肌炎
31、等无效。n美国学者认为：以美国学者认为：以小剂量利尿剂小剂量利尿剂为基础的分步为基础的分步治疗，对老年孤立性收缩期高血压心力衰竭有治疗，对老年孤立性收缩期高血压心力衰竭有明显的预防和保护作用明显的预防和保护作用（美国医学会（美国医学会杂志志 中文版中文版19981998；2 2）。 急性急性脑血管疾病血管疾病 n急性急性脑血管疾病不血管疾病不论轻重，均存在不同程度的重，均存在不同程度的脑水水肿，甘露醇甘露醇仍是目前治仍是目前治疗急性急性脑血管疾病血管疾病脑水水肿，降低，降低颅内内压的有效的有效药物之一。静脉注物之一。静脉注射后能很快使射后能很快使细胞内水分胞内水分转移到移到细胞外胞外间隙隙（渗
32、透性（渗透性扩容），并明容），并明显增加尿量（渗透性利增加尿量（渗透性利尿）。尿）。n能被能被肾小球小球滤过，几乎不被，几乎不被肾小管重吸收。由小管重吸收。由于甘露醇广泛而大于甘露醇广泛而大剂量地使用，使急性量地使用，使急性肾功能功能衰竭的衰竭的报道越来越多，如何合理道越来越多，如何合理应用是用是临床上床上急待解决的急待解决的问题。 甘露醇的甘露醇的临床床应用用 1.1.710710天天为宜宜。除除抢救救脑疝疝外外，快快速速小小剂量量甘甘露露醇醇（0.250.5g/kg.0.250.5g/kg.次次），可可获得得与与大大剂量量类似似的的效效果果( (中国新中国新药与与临床床杂志志1999199
33、9；1818）高高BPBP！低低容容量量！血血浆胶胶渗渗压300Mosm/L300Mosm/L！动脉脉硬硬化化！心功能不全心功能不全 ！血血管管通通透透性性高高的的病病人人，2 2次次用用药间期期可可加加用用高高渗渗糖糖或或地塞米松地塞米松维持降持降颅压作用；作用；密密切切观察察、加加用用肾营养养药物物有有预防防ARFARF的的作作用用。HGFHGF可可参参与与肾脏组织重重塑塑和和再再生生过程程，不不仅能能促促进细胞胞生生长也也能能促促进肾实质细胞胞在在空空间结构构上上排排列列有有序序化化。因因此此它它即即抗抗急急性性肾损伤、预防防ATNATN，又又诱导肾脏再再生生，值得推荐得推荐（Bioch
34、emBiophysResCommum;1992)BiochemBiophysResCommum;1992)。 三、利尿三、利尿剂的不良反的不良反应及及对策策n利尿利尿剂耐受耐受n生化、代生化、代谢紊乱紊乱n药物的伍用物的伍用（一）利尿（一）利尿剂耐受耐受 n随随着着用用药时间的的延延长，利利尿尿作作用用减减弱弱称称为利利尿尿剂耐受耐受。n短短期期耐耐受受：与与容容量量效效应有有关关（短短期期内内水水分分丢失失可激活可激活RAASRAAS以及以及ADHADH分泌增加）。分泌增加）。n长期期耐耐受受：长期期袢袢利利尿尿剂使使用用，髓髓袢袢逸逸出出的的钠离离子子至至远端端肾单位位增增多多，长期期接接
35、触触高高浓度度钠离离子子的的小小管管液液，使使远端端肾单位位肥肥大大，对钠的的重重吸吸收收增增加加，从从而而削削弱弱了了利利尿尿反反应，这是是袢袢利利尿尿剂的的长期耐受。期耐受。n提提倡倡间歇歇用用药，联合合用用药（噻嗪类+ +袢袢利利尿尿剂）可可避避免免上上述述利利尿尿剂耐耐受受，也也可可减减少少水水、电解解质紊乱的紊乱的发生。生。（二）生化、代（二）生化、代谢紊乱紊乱 n噻嗪类与髓袢与髓袢类利尿利尿剂都可以引起糖、都可以引起糖、脂脂质、尿酸代、尿酸代谢紊乱，引起低紊乱，引起低钾、低、低氯性碱中毒。性碱中毒。n糖尿病、高脂血症及高尿酸病人慎用。糖尿病、高脂血症及高尿酸病人慎用。n小小剂量、量
36、、间歇用歇用药、伍用保、伍用保钾利尿利尿剂可可减少代减少代谢紊乱的紊乱的发生。生。n纳催离、托拉塞米催离、托拉塞米较少引起上述紊乱少引起上述紊乱(Drugs41Suppl.31991)(Drugs41Suppl.31991)。 （三）（三）药物的伍用：物的伍用：利尿利尿剂之之间的伍的伍用用n排排钾与与保保钾类利利尿尿剂合合用用（利利尿尿作作用用协同同，减减少少低低钾血血症症发生生，保保钾利利尿尿剂纠正低正低钾优于于补充充钾盐）；）；n噻嗪类与与髓髓袢袢类利利尿尿剂合合用用：后后者者改改善善了了远端端小小管管钠的的传递，从从而而使使噻嗪类更更加加有有效效。同同时，噻嗪类利利尿尿剂可可阻阻断断髓髓
37、袢袢类利利尿尿剂引引起起的的远端端肾单位位肥肥大大，钠重吸收减少，可减少利尿重吸收减少，可减少利尿剂的的长期耐受。期耐受。噻嗪类或髓袢或髓袢类利尿利尿剂与与ACEIACEI伍用伍用n减少低减少低钾血症血症n减少减少RAASRAAS激活的副作用激活的副作用扩血管、血管、扩容利尿容利尿nCRFCRF：多多巴巴胺胺+ +酚酚妥妥拉拉明明+ +髓髓袢袢类利利尿尿剂，临床床应用用较广泛广泛（CritCareMed1999CritCareMed1999；27)27)nARFARF：甘甘露露醇醇+ +髓髓袢袢类利利尿尿剂，ARFARF的的早早期期使使用用可可逆逆转ARFARF或或使使少少尿尿型型转变为非非少
38、少尿尿型型ARFARF；nNSNS：低右低右+ +髓袢髓袢类利尿利尿剂，NSNS合并合并严重水重水肿时有有较好好疗效；有人推荐效；有人推荐甘露醇甘露醇+ +髓袢髓袢类利尿利尿剂。 配伍禁忌配伍禁忌 n同同类利尿利尿剂伍用不增加伍用不增加疗效，而副作用突出。效，而副作用突出。n 髓髓袢袢类利利尿尿剂伍伍用用二二性性霉霉素素、氨氨基基糖糖甙类抗抗生生素素、一一代代头孢等等均均增增加加肾毒毒和和耳耳毒毒性性，ATNATN的的发生率明生率明显增高；增高；n保保钾利利尿尿剂+ACEI+ACEI，可可引引起起致致死死性性高高钾血血症症，应监测血血钾；n糖皮糖皮质激素激素+ +排排钾利尿利尿剂，可，可产生生严重低血重低血钾。n髓袢髓袢类、噻嗪类利尿利尿剂可抑制胰可抑制胰岛素的素的释放、放、葡萄糖利用、与尿酸葡萄糖利用、与尿酸竞争性从争性从肾小管排泄，从小管排泄，从而影响糖代而影响糖代谢、高脂血症、高脂血症、诱发痛痛风发作。作。结束语 肾脏是人体最重要的是人体最重要的脏器之一，触目器之一，触目惊心的惊心的药源性源性肾损害的高害的高发性以及与性以及与临床各学科关系的床各学科关系的紧密性促使我密性促使我们肾脏科科医生医生对科学用科学用药、合理用、合理用药有更深的意有更深的意识。愿我。愿我们共同努力，不断共同努力，不断总结经验，为医学科学医学科学发展做出展做出肾科医生的一份科医生的一份贡献。献。
