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1、中药天然药物注射剂质量控制的研究与评价马秀璟Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望主要内容一、概述一、概述二、中药注射剂质量控制研究与评价二、中药注射剂质量控制研究与评价 要点及案例分析要点及案例分析1 1、立题研究、立题研究2 2、原料、原料3 3、辅料、辅料4 4、半成品的质量控制、半成品的质量控制5 5、与安全性有关的质量控制、与安全性有关的质量控制6 6、定性、定量控制、定性、定量控制7 7、含蛋白质、多糖注射剂的质量控制、含蛋白质、多糖注射剂的质量控制8 8、指纹
2、图谱、指纹图谱2概述 注射剂俗称针剂，它包括灭菌或无菌溶液、注射剂俗称针剂，它包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌乳浊液、混悬液及临用前配成液体的无菌粉末、浓溶液等类型。注射剂由药物和附粉末、浓溶液等类型。注射剂由药物和附加剂、溶媒及特制的容器所组成，并需采加剂、溶媒及特制的容器所组成，并需采用避免污染或杀灭细菌等工艺制备的一种用避免污染或杀灭细菌等工艺制备的一种剂型。剂型。 中药注射剂系指从药材中提取的有效物中药注射剂系指从药材中提取的有效物质制成的可供人体内的灭菌溶液或乳状液，质制成的可供人体内的灭菌溶液或乳状液，以及供临床用前配成溶液的无菌粉末或浓以及供临床用前配成溶
3、液的无菌粉末或浓溶液【中国药典（溶液【中国药典（20002000年版一部）】。年版一部）】。中药注射剂的定义3概述中药注射剂的特点积极作用：作用迅速，用于急、危重症、不宜口服的药物和病人。安全性担忧：易发生不良反应，主要是过敏反应等。4概述中药成分复杂，制成的注射剂中成分不甚清楚，从原料和工艺过程等均会带入不安全的因素。其质量控制要求不同于其他剂型，其质量控制应更加严格。强调从原药材、辅料、附加剂及工艺过程的全程质量控制，且注射剂必须进行特殊的质量检查。质量控制的特殊性及必要性5概述20世纪世纪30年代就有中药注射剂应用年代就有中药注射剂应用于临床于临床,但品种很少。但品种很少。70年代中草药
4、群众运动时，经过临年代中草药群众运动时，经过临床试用有资料报道的就有床试用有资料报道的就有700多种。多种。其中其中77年版药典收载年版药典收载23种。种。新药管理办法实施以来，中药注射新药管理办法实施以来，中药注射剂的质量控制研究水平有较大提高。剂的质量控制研究水平有较大提高。中药注射剂的研究历史和现状 6概述近年来，注射剂的申报数量明显增多，质量也在逐步提高。 以药材制成的单方、复方注射剂占多数。以有效成分、有效部位制成的注射剂较少。主要问题：立题依据不足、工艺中使用有毒溶剂、附加剂依据不足、安全性检查项目缺乏、指纹图谱达不到控制质量的目的等等。 中药注射剂的研究历史和现状 7二、质量控制
5、研究与评价要点及案例分析8立题研究立题研究原料原料辅料辅料半成品的质量控制半成品的质量控制与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制定性、定量控制定性、定量控制含蛋白质、多糖注射剂的质量控制含蛋白质、多糖注射剂的质量控制指纹图谱指纹图谱9以临床急、重症为适应症应比其他给药途径有明显的疗效优势处方成分应基本清楚综合考虑其安全性、有效性及质量可控性，慎重选择注射剂。立题研究立题研究10注射剂的原料主要包括药材（包括净药材和饮片）、有效成分和有效部位。以净药材投料的注射剂应关注原药材的质量稳定。一般注射剂用药材要固定产地、固定品种，制定中药材的指纹图谱，建立药材的内控质量标准。以有效部位、有效成分
6、投料的注射剂，也要关注其质量的稳定性，有效成分、有效部位的含量和组成应基本稳定。原料原料11J注射剂的附加剂的选择应审慎，如确需加入附加剂的，应有充分的试验依据，同时结合制剂稳定性安全性等综合考虑，通过试验研究确定。J注射剂使用的辅料、附加剂质量要求与其它剂型不同，必须符合药用标准。辅料和附加剂辅料和附加剂12辅料：氯化钠、葡萄糖、甘露醇等。附加剂：渗透压调节剂、增溶剂（如吐温80、PVP、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35等）、抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、半光胺酸等）、金属螯合剂（依地酸二钠、依地酸钠钙）等。静脉注射用注射剂不得添加抑菌剂。辅料和附加剂13常见问题：附加剂的使用依据不足，未提供附
7、加剂选择的试验研究资料。如：依地酸二钠的使用、聚氧乙烯蓖麻油的使用、PVP的使用等。由于依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量。辅料和附加剂14根据不同的处方组成、工艺路线，建立多个关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准，包括定性和定量指标，注意转移率，确保最终产品的质量稳定。常见问题：申报资料中往往忽视建立中间体质量控制方法，导致终产品的质量不稳定。 半成品的质量控制半成品的质量控制 15注射剂的常规检查特殊检查：色泽、pH值、蛋白质、鞣质、炽灼残渣、重金属
8、、砷盐、草酸盐、树脂、钾离子、澄明度、热原、不溶性微粒、溶血与凝聚、刺激性、异常毒性、过敏反应、有机溶剂残留量等检查。与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制16鞣质的检查：产生沉淀和疼痛，必须除尽鞣质。检查方法：一般采用1%鸡蛋清法或明胶氯化钠溶液法，不得出现浑浊或沉淀。注意：含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加辅料前的半成品进行检查。如含有吐温80的鞣质检查会出现假阴性。含丹酚酸鞣质的检查会出现假阳性。与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制17重金属、砷盐检查： 注射剂中规定“配制注射剂前的半成品，应检查重金属、砷盐，除另有
9、规定外，含重金属不得过百万分之十（附录 E第二法）；含砷盐不得过百万分之二（附录 F第一法）。本检查项须进行有机破坏”。常见的问题：砷盐检查时未进行有机破坏或未加固化剂，不能真实反映砷盐含量。建议大容量输液剂应进行研究，降低含量限度。与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制18草酸盐检查：要求中药注射剂中不得检出。 钾离子：含量一般应控制在20-40mg/100ml。 树脂：规定不得检出。 炽灼残渣：应不得过1.5%（g/ml）。 总固体量测定：注射剂的总固体量是反映所含有效成分、杂质和辅料含量的指标。建议研究制定其含量幅度范围，以保证产品所含物质的相对稳定。 与安全性有关的质量控制与安全
10、性有关的质量控制19 溶血试验、刺激性试验、过敏试验考察： 通过动物试验，考察注射剂可能产生的溶血、可能产生的肌肉或血管刺激性或可能产生的过敏反应，根据试验结果决定是否将刺激性试验、过敏试验列入质量标准。 溶血试验列入质量标准。 异常毒性：注射液一般需要进行异常毒性试验，视结果决定是否列入质量标准。与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制20 热原和无菌的检查： 目前较常用的方法家兔发热试验法（药典方法）和鲎试验法。注射剂不得含有热原，也绝对不允许含任何活细菌，必须达到无菌要求。 澄明度和不溶性微粒检查：应符合规定。 与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制21 有机溶剂残留量的检测：
11、 注射剂的制备工艺过程中使用的有机溶剂，如：醋酸乙酯、正丁醇、氯仿等应除尽，并要对有机溶剂残留量进行研究，建立检测方法，列入质量标准中，规定不得检出。 与安全性有关的质量控制与安全性有关的质量控制22鉴别研究：鉴别研究： 原原则则上上应应对对处处方方中中各各药药味味进进行行鉴鉴别别研研究究，选选定定专专属属、灵灵敏敏、快快速速、简简便便、重重现现性性好好的的方方法法作作为为鉴鉴别别项项目目，列列入入质质量量标准。标准。 定性、定量控制定性、定量控制23基基本本要要求求：应应建建立立方方中中药药材材、半半成成品品和和成成品品的含测方法和含量幅度。的含测方法和含量幅度。以以有有效效部部位位为为组组
12、份份的的注注射射剂剂，所所测测定定有有效效部部位位的的含含量量应应不不少少于于总总固固体体量量的的70%（静静脉脉用用不不少少于于80%）。调调节节渗渗透透压压等等的的附附加加剂剂应应按按实际加入量扣除。实际加入量扣除。以以净净药药材材为为组组份份配配制制的的注注射射剂剂，所所测测定定成成分分的的总总含含量量应应不不低低于于总总固固体体量量的的20%（静静脉脉用用不少于不少于25%）。）。定性、定量控制定性、定量控制24以以有有效效成成分分或或有有效效部部位位为为组组份份的的注注射射剂剂含含量量均均以以标标示示量量的的上上下下限限范范围围表表示示；以以药药材材为为组组份的注射剂含量建议以含量幅
13、度表示。份的注射剂含量建议以含量幅度表示。含含有有毒毒性性药药味味时时，必必须须制制定定有有毒毒成成分分的的限限量量范围。范围。对对含含量量测测定定方方法法的的研研究究除除理理化化方方法法外外，也也可可采用生物测定法或其它方法。采用生物测定法或其它方法。组组份份中中含含有有化化学学药药品品的的，应应单单独独测测定定该该化化学学药药品品的的含含量量，由由总总固固体体内内扣扣除除，不不计计算算在在含含量测定的比例数内。量测定的比例数内。 定性、定量控制定性、定量控制25注注射射剂剂中中的的辅辅料料，如如：葡葡萄萄糖糖，氯氯化化钠钠、甘甘露露醇醇等等应应建建立立辅辅料料的的含含量量测测定定方方法法，
14、列入质量标准。列入质量标准。以以葡葡萄萄糖糖为为辅辅料料的的，同同时时要要控控制制药药品品中中5-羟羟甲甲基基糠糠醛醛的的含含量量，列列入入质质量量标标准准。因因为为5-HMF5-HMF是是葡葡萄萄糖糖等等单单糖糖化化合合物物在在高高温温或或弱弱酸酸等等条条件件下下脱脱水水产产生生的的一一个个醛醛类类化化合合物物，对对人人体体横横纹纹肌肌和和内内脏脏有有损损害害。同时，它也代表葡萄糖的分解程度。同时，它也代表葡萄糖的分解程度。 定性、定量控制定性、定量控制26大大分分子子动动物物蛋蛋白白注注射射剂剂临临床床不不良良反反应应是是常常见见的的，只是发生时间、程度不一。只是发生时间、程度不一。中中药
15、药中中含含动动物物蛋蛋白白的的注注射射剂剂，要要考考虑虑工工艺艺中中必必须须严严格格去去除除杂杂质质蛋蛋白白，并并在在质质控控项项目目中中加加以以检检测测和和控控制制。应应从从所所用用动动物物原原料料开开始始控控制制，动动物物腐腐败败会会产产生生致致敏敏物物质质。建建议议建建立立所所用用动动物物原原料料（如如活活性性单单位位、贮贮存存条条件件等等）、中中间间体体质质量量标标准准（如如比比活活及及杂杂质质控控制制）。对对其其提提取取工工艺艺、质质量量标标准准与与稳稳定定性性试试验验均均应应采采用用适适宜宜生生物物活活性性控控制，不能仅以蛋白质含量高低作指标。制，不能仅以蛋白质含量高低作指标。 含
16、动物类蛋白注射剂质量控制要点含动物类蛋白注射剂质量控制要点 27对对分分离离所所得得蛋蛋白白（包包括括主主成成分分及及其其他他活活性性成成分分）的的组组成成、结结构构如如氨氨基基酸酸组组成成、分分子子量量（至至少少二二个个以以上上方方法法）、等等电电点点都都应应有有相相应应的的资资料料确确证证和和阐阐明明；并并使使各各组组分分在在批批与与批批间间具有一致性。具有一致性。根根据据各各品品种种主主成成分分的的结结构构及及自自身身分分子子量量，以以确定分子量范围及大分子限度确定分子量范围及大分子限度.必要时将动物致敏试验列入质量标准。必要时将动物致敏试验列入质量标准。 含动物类蛋白注射剂质量控制要点
17、含动物类蛋白注射剂质量控制要点28含含有有多多糖糖的的中中药药注注射射剂剂，要要研研究究明明确确多多大大分分子子量量范范围围的的是是有有效效的的多多糖糖，并并尽尽可可能能地地进进行行分分离离纯纯化化，建建立立定定性性、定定量量的的质质量量控控制制方方法法，如如分分子子量量分分布布，指指纹纹图图谱谱、含含量量测测定定等等，制制定专属性质控方法。定专属性质控方法。常常见见的的问问题题是是未未明明确确有有效效多多糖糖组组分分的的分分子子量量，或或未未进进行行分分子子量量的的分分布布研研究究，分分离离纯纯化化不不够够，分分子子量量分分布布过过于于宽宽泛泛，从从十十几几万万到到几几十十万万，建立的定性、
18、定量方法专属性差等。建立的定性、定量方法专属性差等。 含多糖的注射剂质量控制要点含多糖的注射剂质量控制要点29建建立立指指纹纹图图谱谱的的意意义义：中中药药发发挥挥疗疗效效的的物物质质基基础础是是其其化化学学成成分分。由由于于中中药药的的复复杂杂性性，对对所所含含的的大大多多数数成成分分进进行行定定量量控控制制几几乎乎是是不不可可能能，通通过过指指纹纹图图谱谱研研究究，希希望望能能对对全全成成分分进进行行定定性性控控制制，表表达达所所含含物物质质的的稳稳定定，达达到到批批间间质质量量的的稳稳定定。为为加加强强中中药药注注射射剂剂的的质质量量，以以保证中药注射剂批间质量的一致性。保证中药注射剂批
19、间质量的一致性。国国家家药药品品监监督督管管理理局局在在2001年年初初颁颁发发了了关关于于加加强强中中药药注注射射剂剂管管理理有有关关事事宜宜的的通通知知，要要求求中中药药注注射射剂剂所所用用的的中中药药材材，在在固固定定产产地地的的前前提提下下，制制定定指指纹纹图图谱谱。并并于于2001年年8月月份份颁颁发发了了中中药药注注射射剂剂指指纹纹图图谱谱研研究究的技术要求（暂行）。的技术要求（暂行）。中药注射剂的指纹图谱中药注射剂的指纹图谱30指纹图谱的基本要求指纹图谱的基本要求 指纹图谱是对中药注射剂进行定性质量控制的方法之指纹图谱是对中药注射剂进行定性质量控制的方法之一。要求所用药材在固定中
20、药材品种、产地的前提下，一。要求所用药材在固定中药材品种、产地的前提下，制定中药材、有效部位或中间体、成品的指纹图谱。制定中药材、有效部位或中间体、成品的指纹图谱。指纹图谱供试品的制备应根据注射剂、有效部位或中指纹图谱供试品的制备应根据注射剂、有效部位或中间体中所含化学成分的理化性质和检测方法的需要，间体中所含化学成分的理化性质和检测方法的需要，选择适宜的方法进行制备。必须确保该注射剂、有效选择适宜的方法进行制备。必须确保该注射剂、有效部位或中间体主要化学成分在指纹图谱中的再现部位或中间体主要化学成分在指纹图谱中的再现”。需要根据具体情况，在深入研究的基础上，对所含的需要根据具体情况，在深入研
21、究的基础上，对所含的各类成分进行控制，建立多张指纹图谱。各类成分进行控制，建立多张指纹图谱。 中药注射剂的指纹图谱中药注射剂的指纹图谱31常见问题：常见问题： 未未针针对对各各类类成成分分建建立立多多张张指指纹纹图图谱谱，大大多多数数只只一一张张指指纹纹图图谱谱，不不能能反反映映产产品品所所含含成成分分的的全全貌。貌。 未分析药材、中间体和成品的相关性未分析药材、中间体和成品的相关性 成成品品中中的的色色谱谱峰峰较较少少，不不能能客客观观地地控控制制所所含含成成分。分。 未进行充分的方法学研究。未进行充分的方法学研究。案例：案例： 中药注射剂的指纹图谱中药注射剂的指纹图谱32药材实施GAP33
22、小结34注射剂给药途径特殊。剂型选择应慎重。注射剂给药途径特殊。剂型选择应慎重。注射剂给药途径特殊。剂型选择应慎重。注射剂给药途径特殊。剂型选择应慎重。质质质质量量量量控控控控制制制制的的的的特特特特殊殊殊殊性性性性：特特特特别别别别关关关关注注注注安安安安全全全全性性性性有有有有关关关关的的的的研研研研究究究究和和和和考考考考察察察察，制制制制定定定定严严严严格格格格的的的的定定定定性性性性、定定定定量量量量质质质质量量量量控控控控制制制制指指指指标标标标。关关关关注注注注从从从从原原原原药药药药材材材材、辅辅辅辅料料料料、半成品、成品的全程质量控制。半成品、成品的全程质量控制。半成品、成品的全程质量控制。半成品、成品的全程质量控制。注注注注意意意意指指指指纹纹纹纹图图图图谱谱谱谱要要要要最最最最大大大大限限限限度度度度体体体体现现现现所所所所含含含含成成成成分分分分，提提提提供供供供各各各各类类类类成成成成分分分分的的的的指指指指纹纹纹纹图图图图谱谱谱谱，以以以以保保保保证证证证产产产产品品品品的批间质量稳定。的批间质量稳定。的批间质量稳定。的批间质量稳定。达到安全、质量可控、稳定和有效。达到安全、质量可控、稳定和有效。达到安全、质量可控、稳定和有效。达到安全、质量可控、稳定和有效。3536
