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1、Some of the information without approval 慢性乙型肝炎的治疗策略 山东省立医院 韩国庆1Some of the information without approval 1.Torresietal.，Antiviral Chemotherapy for the reatment of Hepatitis B Virus Infections；Gastroenterology.2000;118:S83S1032.Perrilloetal.，Occurrence of Hepatocellular Carcinoma and Decompensation i
2、n Western EuropeanPatients With Cirrhosis Type B；Hepatology2001;33:424432前言：慢性乙型肝炎疾病进程前言：慢性乙型肝炎疾病进程肝癌肝癌 (HCC)(HCC)肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭慢性乙肝慢性乙肝肝移植肝移植死亡死亡死亡死亡30%30%1 15%-10%5%-10%1 123%23%在确诊肝硬在确诊肝硬化后化后5 5年内年内2 2急性恶化急性恶化2Some of the information without approval 探讨内容探讨内容 乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人
3、群- -解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择3Some of the information without approval 慢性乙肝病毒感染诊断与患者特征慢性乙肝病毒感染诊断与患者特征慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4
4、：348357慢性慢性HBVHBV携带者携带者慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎（HBeAg +/-)HBeAg +/-)非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带携带者者HBsAgHBsAg+ + + +HBeAgHBeAg+/-+/-+/-+/- -HBeAbHBeAb-/+-/+-/+-/+ +ALTALT正常正常异常异常正常正常HBV DNA *HBV DNA *（拷贝（拷贝/mL)/mL)肝组织学肝组织学正常正常/轻度异常轻度异常不同程度异常不同程度异常正常正常/轻度异常轻度异常*PCRPCR检测方法检测方法4Some of the information without approval 指南
5、推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(1)(1)中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎）中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎）中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎）中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎）建议暂不治疗建议暂不治疗建议暂不治疗建议暂不治疗: : : : ALT 2 ULNALT 2 ULNALT 2 ULNALT 2 ULN，肝活检，肝活检，肝活检，肝活检 G2 G2 G2 G2 治疗治疗治疗治疗: : : : ALT 2 ULN, HBV DNAALT 2 ULN, HBV DNAALT 2 ULN, HBV DNAALT 2 ULN, HBV
6、DNA 101010105 5 5 5拷贝拷贝拷贝拷贝/mL(HBeAg /mL(HBeAg /mL(HBeAg /mL(HBeAg 阳性）阳性）阳性）阳性） ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, HBV DNA 10HBV DNA 10HBV DNA 10HBV DNA 104 4 4 4 拷贝拷贝拷贝拷贝/mL(HBeAg /mL(HBeAg /mL(HBeAg /mL(HBeAg 阴性）阴性）阴性）阴性） ALT ALT ALT ALT 2 ULN, 2 ULN, 2 ULN, 2 ULN, 肝活检肝活检肝活检肝活检 G2G2G2G2慢性
7、乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357KeeffeEB , el at.,July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962美国消化协会乙肝治疗规范美国消化协会乙肝治疗规范- 建议暂不治疗建议暂不治疗 ALT ALT 正常，肝活检正常，肝活检 Knodell HAI 4Knodell HAI 4- 治疗治疗 ALT ALT异常，异常，HBV DNA 10HBV DNA 105 5拷贝拷贝/mL (HBeAg/mL (HBeAg阳性）阳性） A
8、LT ALT异常，异常，HBV DNA 10HBV DNA 104 4拷贝拷贝/mL (HBeAg/mL (HBeAg阴性）阴性） ALT ALT正常，肝活检正常，肝活检 Knodell HAI Knodell HAI 4 45Some of the information without approval 2007200720072007年年年年AASLDAASLDAASLDAASLD-建议暂不治疗建议暂不治疗建议暂不治疗建议暂不治疗 ALT ALT ALT ALT 正常，肝活检正常，肝活检正常，肝活检正常，肝活检 Knodell HAI 4Knodell HAI 4Knodell HAI
9、4Knodell HAI 4 - - - -治疗治疗治疗治疗 ALT 2 ULN, HBV DNA ALT 2 ULN, HBV DNA ALT 2 ULN, HBV DNA ALT 2 ULN, HBV DNA 20000 IU/mL(1020000 IU/mL(1020000 IU/mL(1020000 IU/mL(105 5 5 5/mL) (HBeAg /mL) (HBeAg /mL) (HBeAg /mL) (HBeAg 阳性）阳性）阳性）阳性） ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, ALT 2 ULN, HBV DNA HBV DNA HBV DNA H
10、BV DNA 2000 IU/mL(102000 IU/mL(102000 IU/mL(102000 IU/mL(104 4 4 4/mL) (HBeAg /mL) (HBeAg /mL) (HBeAg /mL) (HBeAg 阴性）阴性）阴性）阴性） ALT ALT ALT ALT 2 ULN2 ULN2 ULN2 ULN ，肝活检，肝活检，肝活检，肝活检 Knodell HAI 4Knodell HAI 4Knodell HAI 4Knodell HAI 4Lok AS, McMahon BJ. Hepatology.2007;45:507-539.指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者指南推
11、荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(2)(2)l l1IU = 5.6 copies1IU = 5.6 copies1IU = 5.6 copies1IU = 5.6 copies6Some of the information without approval ALTALT正常的中国慢性乙型肝炎患者正常的中国慢性乙型肝炎患者组织学病变组织学病变Yangetal.ChineseJDigDis.2002;3:150.Patients (%)Patients (%)Patients (%)Patients (%)1001001001000 0 0 0404040404242424275757575808
12、08080343434344646464652525252737373732 2 2 2 级及以上级及以上级及以上级及以上2 2 2 2 期及以上期及以上期及以上期及以上 ALTALTALTALT 正常正常正常正常 HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 阳性阳性阳性阳性 ALTALTALTALT 正常正常正常正常 HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 阴性阴性阴性阴性 ALTALTALTALT 异常异常异常异常 HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 阴性阴性阴性阴性 ALTALTALTALT 异常异常异常异常 HBeAg HBeAg HBeAg HBeAg 阳性阳
13、性阳性阳性7Some of the information without approval 分层：ALT 0.5-1 x ULN, ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN, ALT 6 x ULNYuenMFetal.Gut2005;54:1610随访月数随访月数并发症危险率并发症危险率 (%)(%)ALTALT与肝脏并发症与肝脏并发症u3,233 名中国慢性乙肝患者ALT 2 - 6 X ULNALT 1 - 2 X ULNALT 6 X ULN010203003060901201501808Some of the information without approval 探
14、讨：治疗目标人群探讨：治疗目标人群 基线时不同血清基线时不同血清HBV DNAHBV DNA水平的水平的HCCHCC累积发生率累积发生率* Chen CJ, et al., Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level; JAMA 2006; 295:6573基线人群特征：基线人群特征：HBeAg(-), ALT正常, 进入研究时无肝硬化(n=2,925)HBV DNAHBV DNA10103 3 10104 4如何控制如何控制? ?.14.1
15、4.12.12.1.1.08.08.06.06.04.04.02.020 00 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 1111 1212 1313HCCHCC累积发生率累积发生率随访时间（年）随访时间（年）基线基线HBV DNAHBV DNA水平水平10610104 410105 510103 310104 430030010103 33003001061041051031043001033009Some of the information without approval 探讨内容探讨内容 乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群
16、 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择10Some of the information without approval 乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标l lLiaw et al. APASLLiaw et al. APASLLiaw et al. APASLLiaw et al. APASL指南指南
17、指南指南1 1 1 1“很明确，很明确，很明确，很明确，持续抑制病毒持续抑制病毒持续抑制病毒持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。键。键。键。” ”l l中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南中国乙肝防治指南2 2 2 2“慢性乙肝的治疗目标是慢性乙肝的治疗目标是慢性乙肝的治疗目标是慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除最大限度的长期抑制或消除最大限度的长期抑制或消除最大限度的长期抑制或消除HBVHBVHBVHBV，减，减，减，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止
18、疾病进展，减少和防止肝轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、脏失代偿、肝硬化、脏失代偿、肝硬化、脏失代偿、肝硬化、HCCHCCHCCHCC及其并发症的发生，及其并发症的发生，及其并发症的发生，及其并发症的发生，从而改善生活质量和延从而改善生活质量和延长存活时间长存活时间”l lLok ASLok ASLok ASLok AS3 3 3 3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生乙肝治
19、疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标实践中，达到这些目标实践中，达到这些目标实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制需长期抑制病毒复制需长期抑制病毒复制需长期抑制病毒复制1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 200
20、6, Cleveland, Ohio, USA11Some of the information without approval 美国消化协会最新乙肝治疗规范：美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标首要治疗目标和最终治疗目标持续的持续的HBV DNA抑制抑制组织学改善组织学改善组织学改善组织学改善和和和和ALT正常化正常化正常化正常化防止肝病进展防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭为肝硬化、肝衰竭或肝癌或肝癌减少死亡减少死亡或进行肝移植或进行肝移植首要治疗目标首要治疗目标首要治疗目标首要治疗目标最终的治疗目标最终的治疗目标最终的治疗目标最终的治疗目标KeeffeEB , el at
21、., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962长期治疗长期治疗12Some of the information without approval 探讨内容探讨内容 乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐
22、的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择13Some of the information without approval 核苷类抗病毒治疗的疗程核苷类抗病毒治疗的疗程l l目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上l l长期抗病毒治疗改善临床结果长期抗病毒治疗改善
23、临床结果长期抗病毒治疗改善临床结果长期抗病毒治疗改善临床结果l l仍然无法明确定义理想疗程仍然无法明确定义理想疗程仍然无法明确定义理想疗程仍然无法明确定义理想疗程14Some of the information without approval 指南指南中抗病毒治疗的疗程中抗病毒治疗的疗程中国乙肝指南中国乙肝指南: :干扰素疗程固定干扰素疗程固定抗病毒药物抗病毒药物HBeAg(+): 1HBeAg(+): 1年年 HBV DNAHBV DNA转阴、转阴、ALTALT复常且发生复常且发生e e抗原血清转换后继续抗原血清转换后继续治疗治疗1212月（月（ 22年年 ）HBeAg(-): 1HBe
24、Ag(-): 1年年 HBV DNAHBV DNA转阴、转阴、ALTALT复常后继续治疗复常后继续治疗1818月月 （ 2.52.5年年 ）美国消化协会乙肝治疗规范美国消化协会乙肝治疗规范: :抗病毒药物抗病毒药物HBeAg (+): 1HBeAg (+): 1年年HBV DNAHBV DNA转阴、且发生转阴、且发生e e抗原血清转换后继续治疗抗原血清转换后继续治疗6-126-12月（月（ 1.51.5年年 ）HBeAg (-)HBeAg (-)：长期治疗：长期治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357K
25、eeffeEB , el at., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:93696215Some of the information without approval 疾病进展患者的比例疾病进展患者的比例 月月安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)p=0.001拉米夫
26、定拉米夫定拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.00121%9%Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 长期抗病毒治疗降低病毒载量长期抗病毒治疗降低病毒载量延缓了肝硬化患者的疾病进展延缓了肝硬化患者的疾病进展安慰剂安慰剂肝脏失代偿肝癌自发性细菌性腹膜炎出血食管静脉曲张肝病相关的死亡16Some of the information without approval 安慰剂安慰剂 (n=215)(n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)(n=436)诊断诊断HCCHCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0
27、.047Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 长期抗病毒治疗降低了长期抗病毒治疗降低了HCCHCC发生的危险性发生的危险性5%10%17Some of the information without approval *Patients with child-Turcotte-Pugh A cirrhosisIncidence of HCCp105105 copies/ml (virologic breakthrough)HBV DNA 105 copies/ml (maintained virologic response)62154877
28、231111025719287No. at risk18Some of the information without approval 长期抗病毒治疗对肝硬化患者长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响生存时间的影响Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 趋势检验趋势检验 P=0.001P=0.001无疾病生存率无疾病生存率无疾病生存率无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没维持病毒学应答的
29、肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者有病毒学应答的患者有病毒学应答的患者有病毒学应答的患者N N N N=59=59=59=5919Some of the information without approval 探讨内容探讨内容 乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程乙肝治疗的疗程 乙肝治疗
30、的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择20Some of the information without approval 乙肝治疗的药物选择乙肝治疗的药物选择l l指南建议的选择乙肝指南建议的选择乙肝指南建议的选择乙肝指南建议的选择乙肝治疗药物的考虑因素治疗药物的考虑因素治疗药物的考虑因素治疗药物的考虑因素 疗效疗效疗效疗效 安全性安全性安全性安全性 耐药耐药耐药耐药 给药方法给药方法给药方法给药方法 费用费用费用费用l l达到治疗目标所需要的理想达到治疗目标所需要的理想达到治疗目标所需要的理想达到治疗目标所需要的理想乙肝治疗药物乙肝治疗药物乙肝治疗药物乙肝治疗药物
31、 强效强效强效强效 安全，耐受性好安全，耐受性好安全，耐受性好安全，耐受性好 低耐药低耐药低耐药低耐药 用药方便用药方便用药方便用药方便KeeffeEB , el at., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:93696221Some of the information without approval 干扰素l l普通干扰素普通干
32、扰素普通干扰素普通干扰素 剂量：成人剂量：成人剂量：成人剂量：成人5 5MU qodMU qod 疗程：疗程：疗程：疗程：6 61212个月个月个月个月 疗效：疗效：疗效：疗效：HBeAgHBeAg阳性者阳性者阳性者阳性者HBVHBVDANDAN阴转率阴转率阴转率阴转率3737（1717） HBeAgHBeAg阴转率阴转率阴转率阴转率3333（1212） HBsAgHBsAg阴转率阴转率阴转率阴转率7.87.8（1.81.8） HBeAgHBeAg阴性者应答率阴性者应答率阴性者应答率阴性者应答率38389090， 持久应答率持久应答率持久应答率持久应答率10104747（平均（平均（平均（平均
33、2424） 22Some of the information without approval l l长效干扰素（聚乙二醇化干扰素长效干扰素（聚乙二醇化干扰素长效干扰素（聚乙二醇化干扰素长效干扰素（聚乙二醇化干扰素a-2a,PegIFNa-2a)a-2a,PegIFNa-2a) 剂量剂量剂量剂量180180ug ug 疗程疗程疗程疗程6 61212个月个月个月个月23Some of the information without approval 长效干扰素的疗效l l国际多中心随机对照临床试验显示国际多中心随机对照临床试验显示国际多中心随机对照临床试验显示国际多中心随机对照临床试验显示 H
34、BeAgHBeAg阳性者：治疗阳性者：治疗阳性者：治疗阳性者：治疗4848周，随访周，随访周，随访周，随访2424周周周周 HBeAg HBeAg血清转化率血清转化率血清转化率血清转化率3232 HBeAgHBeAg阴性者：治疗阴性者：治疗阴性者：治疗阴性者：治疗4848周，随访周，随访周，随访周，随访2424周周周周 HBV DNAHBV DNA小于小于小于小于2 2x10x104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ /mlml者者者者4343 随访随访随访随访4848周，周，周，周，424224Some of the information without approval 长效干扰素疗效l l亚太地区
35、研究结果亚太地区研究结果亚太地区研究结果亚太地区研究结果 治疗治疗治疗治疗2424周，随访周，随访周，随访周，随访2424周周周周 HBeAgHBeAg血清转化率血清转化率血清转化率血清转化率3232 （高于普通干扰素（高于普通干扰素（高于普通干扰素（高于普通干扰素2525，P P小于小于小于小于0.050.05）25Some of the information without approval 干扰素的不良反应l l流感样征候群流感样征候群流感样征候群流感样征候群l l一过性骨髓抑制：一过性骨髓抑制：一过性骨髓抑制：一过性骨髓抑制： 中性粒细胞绝对数小于中性粒细胞绝对数小于中性粒细胞绝对数
36、小于中性粒细胞绝对数小于0.750.75x10x109 9/L/L， 血小板小于血小板小于血小板小于血小板小于3030x10x109 9/L/L，停药。停药。停药。停药。l l精神异常精神异常精神异常精神异常l l诱导自身抗体和自身免疫性疾病诱导自身抗体和自身免疫性疾病诱导自身抗体和自身免疫性疾病诱导自身抗体和自身免疫性疾病l l其他其他其他其他26Some of the information without approval 干扰素绝对禁忌症l l妊娠妊娠妊娠妊娠l l精神病精神病精神病精神病l l未控制的癫痫未控制的癫痫未控制的癫痫未控制的癫痫l l未戒断的酗酒，吸毒未戒断的酗酒，吸毒未
37、戒断的酗酒，吸毒未戒断的酗酒，吸毒l l未控制的自身免疫性疾病未控制的自身免疫性疾病未控制的自身免疫性疾病未控制的自身免疫性疾病l l失代偿肝硬化失代偿肝硬化失代偿肝硬化失代偿肝硬化l l有症状心脏病有症状心脏病有症状心脏病有症状心脏病l l治疗前中性粒细胞绝对数小于治疗前中性粒细胞绝对数小于治疗前中性粒细胞绝对数小于治疗前中性粒细胞绝对数小于1.01.0x10x109 9/L/L，血小板小于血小板小于血小板小于血小板小于5050x10x109 9/L/L，27Some of the information without approval 核苷类似物l l拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定(
38、(lamivudine)lamivudine)l l阿德福韦酯（阿德福韦酯（阿德福韦酯（阿德福韦酯（adefovir dipivoxil)adefovir dipivoxil)l l恩替卡韦（恩替卡韦（恩替卡韦（恩替卡韦（entecavir)entecavir)l l替比夫定（替比夫定（替比夫定（替比夫定（telbivudine)telbivudine)28Some of the information without approval 拉米夫定l l疗效疗效疗效疗效抑制抑制抑制抑制HBV DNAHBV DNA复制，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失复制，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失复制
39、，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失复制，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失代偿和代偿和代偿和代偿和HCCHCC发生率。发生率。发生率。发生率。HBeAgHBeAg血清转化率：血清转化率：血清转化率：血清转化率：1 1年年年年 16 16 2 2年年年年 16 16 3 3年年年年 23 23 4 4年年年年 28 28 5 5年年年年 35 3529Some of the information without approval 拉米夫定l l病毒耐药变异病毒耐药变异病毒耐药变异病毒耐药变异 变异后会出现病情加重，少数肝功能失代偿变异后会出现病情加重，少数肝功能失代偿变异后会出现病情加重，少
40、数肝功能失代偿变异后会出现病情加重，少数肝功能失代偿 耐药变异率耐药变异率耐药变异率耐药变异率 1 1年年年年 14 14 2 2年年年年 38 38 3 3年年年年 49 49 4 4年年年年 66 6630Some of the information without approval KeeffeEB , el at., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHe
41、patology2006;4:936962l l新建议新建议由于拉米夫定耐药发生率高由于拉米夫定耐药发生率高由于拉米夫定耐药发生率高由于拉米夫定耐药发生率高, , , ,不再推荐为一线不再推荐为一线不再推荐为一线不再推荐为一线治疗选择治疗选择治疗选择治疗选择2006美国消化协会最新乙肝治疗规范拉米夫定治疗最新共识拉米夫定治疗最新共识拉米夫定治疗最新共识拉米夫定治疗最新共识31Some of the information without approval 阿德福韦酯l l疗效疗效疗效疗效 HBV DNA HBV DNA 阴转率阴转率阴转率阴转率 1 1年年年年 28 28 2 2年年年年 45
42、 45 3 3年年年年 56 5632Some of the information without approval 阿德福韦酯l l疗效疗效疗效疗效 HBeAgHBeAg血清转化率血清转化率血清转化率血清转化率 1 1年年年年 12 12 2 2年年年年 29 29 3 3年年年年 43 4333Some of the information without approval 阿德福韦酯l l耐药发生率耐药发生率耐药发生率耐药发生率 1 1年年年年 0 0 2 2年年年年 3.0 3.0 3 3年年年年 5.9 5.9不良反应不良反应不良反应不良反应 肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性适用于拉米夫定
43、耐药及长期用药者适用于拉米夫定耐药及长期用药者适用于拉米夫定耐药及长期用药者适用于拉米夫定耐药及长期用药者34Some of the information without approval 恩替卡韦l l疗效优于拉米夫定疗效优于拉米夫定疗效优于拉米夫定疗效优于拉米夫定l l对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量l l初治患者初治患者初治患者初治患者1 1年耐药者年耐药者年耐药者年耐药者0 0l l价格高价格高价格高价格高35Some of the information without appr
44、oval 恩替卡韦恩替卡韦治疗核苷初治患治疗核苷初治患者达到者达到300 300 拷贝拷贝/mL/mL恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗2-32-3年队列年队列: :核苷初治患者达到核苷初治患者达到HBV DNAHBV DNA不可测水平比例不可测水平比例博路定治疗患者并在治疗中有博路定治疗患者并在治疗中有博路定治疗患者并在治疗中有博路定治疗患者并在治疗中有PCRPCRPCRPCR检测值患者的累积评估检测值患者的累积评估检测值患者的累积评估检测值患者的累积评估% % 患者出现患者出现HBV DNA 300 Copies/mLHBV DNA 90%90% 2 2 2 2年年年年91%91%91%91% 3
45、3 3 3年年年年94%94%94%94%Colonno. RJ, et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier to Resistance Is Maintained In Entecavir-Treated Nucleoside-Nave Patients while Resistance Increases Over Time In Lamivudine-Refractory Patient. Hepatology Vol44 Issue S1 229A(abstract 110); 36Some of the informati
46、on without approval 早期病毒学应答与耐药发生早期病毒学应答与耐药发生拉米夫定拉米夫定2929月月耐药(中位数) vs 2424周周病毒载量4848周周HBV DNAHBV DNAn=114 原发HBeAg()阿德福韦阿德福韦144144周周耐药 vs 4848周周病毒载量2424周周HBV DNAHBV DNAn=159 HBeAg(+)Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36)8 812123232
47、64640 020204040606080801001002002003 log3 log4 log4 log4 log% % 耐药耐药4 4262667670 020204040606080801001003 log6 log6 log% % 耐药耐药* *对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结非来自头对头研究非来自头对头研究37Some of the information without approval 1年耐药年耐药(%)24周周HBV DNAHBeAg(+)HBeAg()Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (A
48、bstract 92)GLOBE研究研究GLOBE研究：HBV DNAHBV DNA水平与耐药发生水平与耐药发生20%7%6%0%7%5%0%1%39%25%13%1%13%10%7%2%051015202530354045504 log4 log替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定38Some of the information without approval Lok AS, McMahon BJ. Hepatology.2007;45:507-539.2007200720072007年年年年AASLDAASLDAASLDAASLD指南指南指南指南最新治疗推荐最新治疗推荐最新治疗推荐最新治疗
49、推荐: :强效抗病毒和低耐药发生的药物强效抗病毒和低耐药发生的药物强效抗病毒和低耐药发生的药物强效抗病毒和低耐药发生的药物l l核苷初治患者核苷初治患者核苷初治患者核苷初治患者l lpegIFN, ADV, pegIFN, ADV, pegIFN, ADV, pegIFN, ADV, 和和和和ETVETVETVETV被推荐为首选治疗被推荐为首选治疗被推荐为首选治疗被推荐为首选治疗l l由于耐药率高，由于耐药率高，由于耐药率高，由于耐药率高，LVDLVDLVDLVD和和和和LdTLdTLdTLdT不被推荐为首选治疗不被推荐为首选治疗不被推荐为首选治疗不被推荐为首选治疗l l经治患者经治患者经治患
50、者经治患者l lETVETVETVETV可以作为可以作为可以作为可以作为LVDLVDLVDLVD失效后的一个治疗选择失效后的一个治疗选择失效后的一个治疗选择失效后的一个治疗选择l l 警示警示警示警示:LVD:LVD:LVD:LVD耐药是产生耐药是产生耐药是产生耐药是产生ETVETVETVETV耐药前提条件耐药前提条件耐药前提条件耐药前提条件l l建议建议建议建议ADV(ADV(ADV(ADV(或或或或 TDF) TDF) TDF) TDF) 和和和和 LVDLVDLVDLVD联合用药治疗联合用药治疗联合用药治疗联合用药治疗 LVDLVDLVDLVD耐药耐药耐药耐药( ( ( (或或或或LdT
51、LdTLdTLdT耐药耐药耐药耐药) ) ) )Truvada (TDF + FTC) Truvada (TDF + FTC) Truvada (TDF + FTC) Truvada (TDF + FTC) 被建议用于耐药患者的治疗被建议用于耐药患者的治疗被建议用于耐药患者的治疗被建议用于耐药患者的治疗 (LVDR, ADVR, LdTR)(LVDR, ADVR, LdTR)(LVDR, ADVR, LdTR)(LVDR, ADVR, LdTR)l l伴伴伴伴HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA可检测的肝硬化患者可检测的肝硬化患者可检测的肝硬化患者可检测的肝硬化患者l lA
52、DVADVADVADV和和和和ETVETVETVETV被推荐首选被推荐首选被推荐首选被推荐首选, , , ,而而而而LVDLVDLVDLVD和和和和LdTLdTLdTLdT因高耐药率而不列为首选治疗因高耐药率而不列为首选治疗因高耐药率而不列为首选治疗因高耐药率而不列为首选治疗l l在失代偿性疾病患者中推荐在失代偿性疾病患者中推荐在失代偿性疾病患者中推荐在失代偿性疾病患者中推荐 LVD (LVD (LVD (LVD (或或或或 LdT) + ADV, LdT) + ADV, LdT) + ADV, LdT) + ADV, 或或或或 ETVETVETVETV作为首选作为首选作为首选作为首选39So
53、me of the information without approval 免疫调节治疗l l胸腺肽胸腺肽胸腺肽胸腺肽a 1a 1其他其他其他其他 苦参素苦参素苦参素苦参素 中医中医中医中医中医中医中医中医40Some of the information without approval 联合治疗l l不推荐拉米夫定联合干扰素不推荐拉米夫定联合干扰素不推荐拉米夫定联合干扰素不推荐拉米夫定联合干扰素l l不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者l l拉米夫定联合胸腺肽拉米夫
54、定联合胸腺肽拉米夫定联合胸腺肽拉米夫定联合胸腺肽a1a1可提高持续应答率可提高持续应答率可提高持续应答率可提高持续应答率l l干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定41Some of the information without approval 特殊情况的处理l l代偿期乙肝肝硬化患者代偿期乙肝肝硬化患者代偿期乙肝肝硬化患者代偿期乙肝肝硬化患者l l失代偿期乙肝肝硬化患者失代偿期乙肝肝硬化患者失代偿期乙肝肝硬化患者失代偿期乙肝肝硬化患者l l应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫
55、抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者l l肝移植患者肝移植患者肝移植患者肝移植患者l l儿童患者儿童患者儿童患者儿童患者l l普通干扰素治疗无应答患者普通干扰素治疗无应答患者普通干扰素治疗无应答患者普通干扰素治疗无应答患者l l核苷类似物发生耐药患者核苷类似物发生耐药患者核苷类似物发生耐药患者核苷类似物发生耐药患者l l停用核苷类似物后复发患者停用核苷类似物后复发患者停用核苷类似物后复发患者停用核苷类似物后复发患者42Some of the information without approval 代偿期乙肝肝硬化患者l l目标：延缓和降低肝功能失代偿和
56、目标：延缓和降低肝功能失代偿和目标：延缓和降低肝功能失代偿和目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC发生发生发生发生l l抗病毒治疗的指征抗病毒治疗的指征抗病毒治疗的指征抗病毒治疗的指征 HBsAgHBsAg阳性者阳性者阳性者阳性者 HBV DNAHBV DNA 10105 5拷贝拷贝拷贝拷贝/ /mlml HBsAg HBsAg阴性者阴性者阴性者阴性者 HBV DNAHBV DNA 10104 4拷贝拷贝拷贝拷贝/ /mlml ALT ALT升高或正常升高或正常升高或正常升高或正常l l抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物 干扰素：慎重干
57、扰素：慎重干扰素：慎重干扰素：慎重43Some of the information without approval 失代偿期乙肝肝硬化患者l l目标：改善肝功能，延缓或减少肝移植需求目标：改善肝功能，延缓或减少肝移植需求目标：改善肝功能，延缓或减少肝移植需求目标：改善肝功能，延缓或减少肝移植需求l l抗病毒治疗指征：抗病毒治疗指征：抗病毒治疗指征：抗病毒治疗指征：HBV DNAHBV DNA阳性者，无论阳性者，无论阳性者，无论阳性者，无论ALTALT是否正常是否正常是否正常是否正常l l抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物抗病毒药物：核苷类似物 干扰素：干扰素
58、：干扰素：干扰素：禁忌禁忌禁忌禁忌44Some of the information without approval 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者l l抗病毒指征抗病毒指征抗病毒指征抗病毒指征 HBsAg HBsAg 阳性者，无论阳性者，无论阳性者，无论阳性者，无论DNADNA和和和和ALTALT是否异常是否异常是否异常是否异常l l抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物抗病毒药物 核苷类似物核苷类似物核苷类似物核苷类似物l l抗病毒时间抗病毒时间抗病毒时间抗病毒时间 化疗或免疫抑制治疗前化疗或免疫抑制治疗前化疗或免疫抑制治疗前化疗或免疫抑制治疗前1 1周周周周45Some of the info
59、rmation without approval 肝移植患者l l术前术前术前术前1 13 3个月抗病毒治疗：拉米夫定个月抗病毒治疗：拉米夫定个月抗病毒治疗：拉米夫定个月抗病毒治疗：拉米夫定l l术中无肝期加用术中无肝期加用术中无肝期加用术中无肝期加用HBIGHBIGl l术后长期使用拉米夫定和小剂量术后长期使用拉米夫定和小剂量术后长期使用拉米夫定和小剂量术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIGHBIGl l拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物46Some of the information wi
60、thout approval 儿童患者l l1212岁以上者，其普通干扰素的适应症，疗效和安全性与成人岁以上者，其普通干扰素的适应症，疗效和安全性与成人岁以上者，其普通干扰素的适应症，疗效和安全性与成人岁以上者，其普通干扰素的适应症，疗效和安全性与成人相似，剂量为相似，剂量为相似，剂量为相似，剂量为3 36 6MU/mMU/m2 2. . 拉米夫定：知情。剂量疗程与成人相同拉米夫定：知情。剂量疗程与成人相同拉米夫定：知情。剂量疗程与成人相同拉米夫定：知情。剂量疗程与成人相同47Some of the information without approval 普通干扰素治疗无应答患者l l试用长
61、效干扰素试用长效干扰素试用长效干扰素试用长效干扰素l l核苷类似物核苷类似物核苷类似物核苷类似物48Some of the information without approval 核苷类似物发生耐药患者l l加用、换用其他能治疗耐药变异的核苷类似物：先重叠加用、换用其他能治疗耐药变异的核苷类似物：先重叠加用、换用其他能治疗耐药变异的核苷类似物：先重叠加用、换用其他能治疗耐药变异的核苷类似物：先重叠1 13 3个月，再停用。个月，再停用。个月，再停用。个月，再停用。l l使用干扰素：建议重叠用药使用干扰素：建议重叠用药使用干扰素：建议重叠用药使用干扰素：建议重叠用药1 13 3个月个月个月个月
62、49Some of the information without approval 停用核苷类似物后复发患者l l如停药前无拉米夫定耐药如停药前无拉米夫定耐药如停药前无拉米夫定耐药如停药前无拉米夫定耐药 再用拉米夫定或其他核苷类药再用拉米夫定或其他核苷类药再用拉米夫定或其他核苷类药再用拉米夫定或其他核苷类药l l如无禁忌征如无禁忌征如无禁忌征如无禁忌征 也可用干扰素治疗也可用干扰素治疗也可用干扰素治疗也可用干扰素治疗50Some of the information without approval 治疗药物的选择和流程51Some of the information without ap
63、proval 总结总结l治疗目标人群疾病活动期患者：治疗目标人群疾病活动期患者：HBeAgHBeAg(+)(+)和和( (- -) )l治疗目标持续抑制治疗目标持续抑制HBV DNAHBV DNA是乙肝治疗的首要目标是乙肝治疗的首要目标, , 为实现乙肝治疗的最终目标需要长期抗病毒治疗为实现乙肝治疗的最终目标需要长期抗病毒治疗l疗程疗程HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者抗病毒药物：抗病毒药物：2 2年年( (血清转换后血清转换后6 6-12-12月月) )患者患者1 1或或2 2年治疗后没有发生血清转换，需长期抗病毒治疗年治疗后没有发生血清转换，需长期抗病毒治疗HBeAg(-)HBeAg(-)患者患者 停药后复发率高停药后复发率高建议长期抗病毒治疗建议长期抗病毒治疗 乙肝代偿性肝硬化乙肝代偿性肝硬化: :需长期抗病毒治疗需长期抗病毒治疗l药物选择强效、低耐药的抗病毒药物药物选择强效、低耐药的抗病毒药物52Some of the information without approval thanks53
