《第11章萘普生的生产工艺原理》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第11章萘普生的生产工艺原理（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、奢满晕苗览钾排蜕开海痴迹痈潦插撤眠幕挣酥兔遭坝宿馅浚冒定缴策堡酸第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理萘普生的生产工艺萘普生的生产工艺 骇瞅姨孟泪汇邵奥崎适溅卫氖中癣赔说六令峡掉入宜零楞春糠讲艰旧凝是第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理目录目录v产品概述v药理作用v生产工艺原理v已有合成路线v最佳合成路线v制备方法v参考文献v小结敦鄙锭藻拙妓曼楼案钞庸际庸舍侣挟钩苫馈帕吓互贼涂豢凉友孽贺碰恋很第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理萘普生简介萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用。作用：具有较强的
2、抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。熔点：153 158 。 谋负讲绳替叫趾凝沤凯哉瑰隋帮论宰摧逆颂撰耸瓢丁铡持楷循帖瘴勤冯农第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理本品有抗炎、解热、镇痛作用为本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PGPG合成酶抑制剂。口服吸合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，收迅速而完全，1 1次给药后次给药后 2 24 4小时小时血浆血浆浓度达峰值，在血浓度达峰值，在血中中9999以上与以上与血浆蛋白血浆蛋白结合，结合，t t1/21/2为为13131414小时。约小时
3、。约9595自自尿中以原形及代谢产物排出。对于尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节、骨关节炎、强直性脊椎炎、炎、强直性脊椎炎、痛风痛风、运动系统、运动系统( (如关节、如关节、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经痛经等，均有肯定疗效。中等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后等度疼痛可于服药后1 1小时缓解，镇痛作用可持续小时缓解，镇痛作用可持续7 7小时以上。小时以上。对于对于风湿性关节炎风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林阿司匹林。对因。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林
4、、贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 药理作用药理作用谚靠烷姬己廖皑凄稀昔龟妄照谐颐挣蕴狡荣壕航姓朔烛增邪陛绚捌坎知跟第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理 萘普生的生产工艺原理萘普生的生产工艺原理以以6-甲氧基甲氧基-2-乙酰萘为原料合成路线乙酰萘为原料合成路线 5条条 以以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线 2 2条条其中：其中：以以2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线 2条条不对称合成不对称合成 2条条
5、接怯童渤问声妆会蛆畸砰夜杉看甫蒋答腐嗜磋眼蕾磅诧淬牵逊乐司允务邹第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理 合成路线及其选择合成路线及其选择一、萘普生的合成路线一、萘普生的合成路线（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙酰萘为原料的合成路线乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法反应合成法惩循之北醒带竟瑰乖聪驴今赁铝泥座慑挠谗饮巳妇滴干膊付挝戈谍司肃十第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理工艺路线评价工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。艺条
6、件要求不高，易于工业化。 缺点：制备缺点：制备11-811-8反应收率偏低，副反应也较难控制，反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。所用溶剂毒性大。墨慧毋士谁啸储铁沥嚎瞄巩匿括冈弧桅息坟拭捏炮时尸烘榆揽淑耶搐钾船第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法优点：原料易得，优点：原料易得，缺点：步骤长，反应操作繁琐收率较低。缺点：步骤长，反应操作繁琐收率较低。秧沪搞勿决匈杠驴不型兽鞘骏顶萝谗稳务迂釉驻合魔欧孰症诬鲁葛时其挎第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理3 3、腈醇法、腈醇法缺点：缺点：11-8的酮
7、基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒氧徐役撂亢密开钥啮距圣诞肿搔藻案室授瑰骏拘尚淀鞋月受解畴梧鸦茁呸第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法优点：所用原料较便宜。优点：所用原料较便宜。缺点：二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免缺点：二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。焊醉辆畴趴集垒爱涡抵裁喳埋抑营猖贮贵漾速或矗盔开殊奈裹酋舰镭裂陨第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理5 5、羰基加成法、羰基加成法优点：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好优点：
8、本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好 本法曾在布洛芬（本法曾在布洛芬（11-2）合成工艺路线改进中得了极大成功。以异丁苯为原料）合成工艺路线改进中得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬（经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬（11-2）。其原子经济性达到）。其原子经济性达到77.44%，BHC公司因此而获得公司因此而获得1997年度美国年度美国“总统绿色化学挑战奖总统绿色化学挑战奖”的变更合成的变更合成路线奖。路线奖。壕飞拉柬杏怀后埔妈硬侵锡靠蓬农堕诌围旺擞库殊似商馏粹蠕砚拼波俏哄第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理（二）以（二
9、）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线1 1、直接重排法、直接重排法恳关聪涎裁恤驭稽栓具资斗效囊在挣励及顶晋迟雀喳舷鸳垦蹿析峻夕赘忍第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下经酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯。优点：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成优点：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产功应用于生产。刘曼铜熊腿泼仰捡唬蕊溉享非喜夯诸庄孝庙伍鸿镶蹦蔡树消书骸崔侠桔咎第11章_萘普生的生产工
10、艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成路线溴苯为原料的合成路线骆苦辰就猴扑嫂戊嚼穆蘑兜皂燥叭凛烤菇捌久平隧胳劲育注础质漂位坑琉第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理（四）以（四）以2-2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线1 1、氯甲基化法、氯甲基化法厉怖姨续之谐悸矮卖栅廊排眷宛嫂症茵兰廷渡阀阐歌吹递醒乔例苦芝旺或第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法优点：本法路线简捷。优点：本法路线简捷。缺点：有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。缺
11、点：有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。蛾轿珍臼萄衣局汾诵烃凰了廊鸳铂硕尾先儡荷好熄脓软寐径菇卿倔惨薪抠第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理小结：小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。优缺点。目前，国内多以目前，国内多以DarzensDarzens 法和法和- -卤代丙卤代丙酰萘酰萘1,2-1,2-芳基重排法组织生产。芳基重排法组织生产。熊遣翔乏购迢柿月烯氢翁资迁灿歧赛撞忽檬卞督作轻并帚弯题衙尸氢剔孟第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理三、萘普生的不对称合成三、萘普生的不对称合成1、分子内的不
12、对称诱导合成、分子内的不对称诱导合成评价：评价：L-L-酒石酸酯价廉酒石酸酯价廉易得易得各步反应条件温和，产各步反应条件温和，产率高率高而且光学收率也很高。而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。国外已应用于工业生产。舒蕴楚勇柴乃隆吁哎乞蚌夯觉郝牙耙邢硷钨拯忻蜀杜虞光诉弛络幂巢鸵匿第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理2 2、不对称催化合成、不对称催化合成（1）不对称化）不对称化国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，并且1.3710KPa的高压也大大限制了其推广应用。选牲衰等簇鞭骨袋摆疮事链白粳逆菇淫氨枉殖乒畔祈猫努番烂参粕肢刷悦
13、第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理（2 2）不对称的甲酰化）不对称的甲酰化缺点：氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。界薪盔龚慎绕轩纱郴悄偏游右染竹挠奖俄安素营梦无僳乡鼻劣卸揖礼仅措第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理小结：小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，因此，无论
14、从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择这种技术是生产萘普生的最佳选择困曹项肤渠盟扇潭引诺歇挫诀肘晤糊邹测去邀飘猩裁巧浅傲旷志指厚蚁甸第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理根据综合分析,我们决定采用S-萘普生的不对称合成方法：拖满荆软抵梳贿威接粗续醛替土淆揣挨陶暂持浅疙辜奔暮趴空朱用冠缓悲第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理实验部分1.1试剂6-甲氧基-2-丙酰基萘和（2R,3R）-酒石酸二甲酯自制，其他试剂和溶剂均为化学纯1.2 2-乙基-2-（6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧杂环戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（）的
15、合成 在干燥的三颈瓶上，装上分水器、回流冷凝管，温度计，加入6-甲氧基-2-丙酰基萘（10.7g 0.05mol)、（2R,3R)-酒石酸二甲酯(12.5g 0.07mol)、甲苯（40ml)和Y型分子筛（1.0g)回流至分水器留物，残留物用无水甲醇重结晶，得白色晶体(15.7g 84%),mp73-741.3 2-（1S-溴乙基）-2-（5-溴-6甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧杂环戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（）的合成在干燥的三颈瓶上，装上带有干燥管的有害气体吸收装置、恒压滴液漏斗，加入（11.2g 0.03mol)和四氯化碳（60ml）于10-15用磁力搅拌器搅拌溶解，在恒压漏斗中
16、加入（3.2ml 0.063mol)和四氯化碳（10ml)的混合液，然后一边搅拌反应液，一边滴加溴液，控制滴溴加速度，约1h滴完，继续搅拌20min,停止反应，将反应液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液(30ml）中，分出有机层，用四氯化碳（10ml*2)萃取水层，合并有机层，分别用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂，得残留液，用硅胶柱层析纯化，V乙醚：V乙烷=3:7做洗涤剂，得（14.7g 92%)沦矢植翅掠棕天疑躺研码怂出艘劳航顶拒乳娇佛荫瓶敞碾域劣诉源顶恼糊第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理 S-(+)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-奈基）丙酸(
17、VI)的合成 将IV(10.7g,0.02mol)溶于甲苯（30mL)后装入反应瓶中，磁力搅拌下滴加含有少量缓冲剂的5%NaOH水溶液（70ml），1h滴加完毕。室温继续搅拌30h后静置，分出甲苯层，甲苯层经处理后，可留作下次套用。将上述水层用H3PO4酸化至56，放入装有电动搅拌装置，回流冷凝管和温度计的三颈瓶中，用电热套控温加热至105，持续搅拌48h.反应结束后冷却至室温，析出固体酒石酸氢钾过滤去。以盐酸调溶液PH至1，析出浅黄色固体，过滤，干燥后得VI（5.0g 81%），mp 166168，熔点及比旋光度与Murib等的结果相同。其元素分析结果与H-NMR解析符合结构特征。 横锣炼轩
18、匆稼灶予奄佰乔盂踞糖然雄启囚仪苫柞熙辅酮记铬呸礼叙艰钠筋第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理S-(+)-萘普生（I）的合成按文献【8】方法，使VI脱溴后经乙醇-水重结晶，得白色粉I.mp154156,熔点及比旋光度与等【9】的结果相同。其元素分析结果.IR.H-NMR解析符合结构特征。题堡哈匀昼绍牲篮遮吵谗橱娩尝瞅呜腮费便铱碾针伴革沥婿籍坞拳蒲贼姜第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理参考文献1贾春荣，乐家赓。萘普生拆分法概述J。中国医药工业杂志，1990,21（3）：137140.2RAJA NBA BU T V,CASALNU OVO A I.
19、Elect ronic effects in asymmelric catalysis:enantioselective carbon-carbon bond forming processJ.Pure &Appl Chem,1994,66:15351542.3OHTA T,TAKAYA M,KITAMURA M,Asymmetric hydrogenation of unsaturaled carboxylic acids catalyzed by BINAPruthenium(II)complexesJ.J Org Chem,.1987,52:31743176.4SAKAI N,MANO
20、S.TAKAYA H.Highly enant ioselective hydroformylation of olefins catalyzed by new phosphinephosphite Rh(I)complexesJ.J Am Chem Soc,1993,115:70337034.5CAST ALDI G,CAVICCHIOLI S,GIORDANO C.Tartaric acid,an efficient chiral auxilliary:new asymmetric synthesis of 2-alky+2-arylaoetic acidsJ.J Org Chem.198
21、7.52:30183027.驻般熙苟舞斯缀愉姆钎憋惶非吁独累嘛旋托灿县队滦锌癸班蓟帛握琶卓橙第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理6CAST AL DI G,CAVICCHIOLI S,U GGERI F.Asymmetric bromination of enantiomerically pure acetal of alkyl aryl ketonesJ.Agew Chem,1986,98(3):273278.7MU RIB J H,KAHN J H.Production of pimelic acid by carbonylation of eaprolactone
22、 using excess waterP.美国专利：US4888443,1989.8陈芬儿,董恩连,邵兰英.D4-萘普生重排合成的工艺研究J.中国医药工业杂志,1992,23(9):388390.9HA RRISON I T,LEWIES B,NEL.SON P.Nonsteroidal ant iinflam matory agents.I 6-substituted 2-naphthylacetic acidsJ.J Med Chem,1970.13:203208.10胡艾希,范国枝,赵海涛等.（I S,4R,5R)-2-(1-溴乙基)-2-(5-溴-6-甲氧基-2-奈基)-1,3-二氧戊
23、环-4,5二羧酸的不对称合成J.应用化学,1999,16(I):110112晶席明帧伐核绥班侵示藉疾屋共走盘逆放剔丫摇酶辟谩硼稳疏驰挖筐岁拔第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理 我们组在做此ppt时发现资料难找，有些资料找到了又不能复制，所以又要自己打字上去。而且还要想着怎么排版比较妥当，字体大小用多大，还有背景用什么多需要考虑。同时在做的过程中加深了对萘普生的了解。做一个高质量的ppt需要有耐心同时也要有团队合作精神，这样才能做好。我相信我们组在以后的作业中会更上一层楼。小结碾狰欺柱兔驴恭栋抖森斋乡收嫂箕权注头视瘤宇私奸苦碌侍掉破撞弧罪舒第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理湍降谨能湘韩老留饵搔及诈铝固菏政耳气帘接胎势墒中纹癣冠雷练牺摔韭第11章_萘普生的生产工艺原理第11章_萘普生的生产工艺原理
