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1、心血管疾病患者降糖药的安全性评价目 录降糖药物对心血管系统的直接影响降糖药物对心血管系统的直接影响低血糖与心血管疾病q低血糖对心血管系统的危害q降糖药物引起的低血糖与心血管事件降糖药物的副作用胃肠道胃肠道不适不适呼吸系呼吸系统损害统损害心血管风险心血管风险降糖药物降糖药物肾功能肾功能不全不全体重增加体重增加水钠潴留水钠潴留缺氧双胍类降糖药与心血管疾病死亡率5011.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖二甲双胍心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Su
2、ppl1:S4-S41.3.DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.严重心肺疾病患者慎用2007年ESC/EASD糖尿病指南1心力衰竭患者禁用2007年ADA糖尿病指南2不稳定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用2009年ADA糖尿病临床建议修改部分3 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用11.格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全急性肾功能不全血管内注射碘剂造影血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒二甲双胍二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影葡胺、优维显
3、、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等心心血血管管死死亡亡风风险险心心梗梗风风险险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：荟萃分析：42项项RCTn=27790用药时间不少于用药时间不少于24周周各组治疗时间相近各组治疗时间相近NISSEN荟萃分析 罗格列酮可能增加心血管风险+NissenSE.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71. RECORD研究： 罗格列酮显著增加心力衰竭风险PhilipDHome,etal. Lancet,June5,2009.吡格列酮增加严重心力衰竭风险LincoffAM,etal.JAMA.2007Sep
4、12;298(10):1180-8.吡格列酮(n8554)对照（n7836）风险比（95 CI）P值值死亡/心肌梗死/卒中 375 (4.38) 450 (5.74) 0.82 (0.72-0.94) 0.005 死亡 209 (2.44) 224 (2.86) 0.92 (0.76-1.11) 0.38 心肌梗死 131 (1.53) 159 (2.03) 0.81 (0.64-1.02) 0.08 死亡/心肌梗死 309 (3.61) 357 (4.56) 0.85 (0.73-0.99) 0.04 卒中 104 (1.22) 131 (1.67) 0.80 (0.62-1.04) 0.0
5、9 严重心力衰竭 200 (2.34) 139 (1.77) 1.41 (1.14-1.76) 0.002 死亡/严重心力衰竭 361 (4.22) 321 (4.10) 1.11 (0.96-1.29) 0.17 死亡/心肌梗死/卒中/严重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率数量.（）噻唑烷二酮类的不良反应水钠潴留1.DiabetesCare2006;29:581587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.机制不
6、明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心力衰竭风险水肿患者慎用NYHA和级密切监测有心力衰竭危险的患者NYHA、级心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水钠潴留噻唑烷二酮类药物的不良反应体重增加水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZD潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007罗格列酮心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S413.DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.心功能NYHA3、4级心力
7、衰竭禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心力衰竭及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南充血性心力衰竭患者禁用32009年ADA糖尿病临床建议修改部分1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心血管疾病合并糖尿病患者需要无心血管禁忌的降糖药心血
8、管慎用心血管禁忌阿卡波糖无无二甲双胍严重心肺疾病1心力衰竭2罗格列酮心力衰竭及其他心血管疾2NYHA3、4级的心力衰竭1目 录降糖药物对心血管疾病的直接影响低血糖与心血管疾病低血糖与心血管疾病q低血糖对心血管系统的危害低血糖对心血管系统的危害q降糖药物引起的低血糖与心血管事件低血糖的定义 l非糖尿病患者低血糖: 血糖 2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作组2005年报告：l糖尿病患者低血糖:血糖 3.9mmol/L 低血糖的症状自主性自主性震颤出汗焦虑恶心潮热饥饿虚弱视力模糊Hepburnetal.1991其它其它神经系统症状头晕混沌疲劳言语困难注意力不集中1型糖尿病严重低血糖发生率严重
9、低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究系列研究2000Edinburgh系列研究系列研究1993丹麦丹麦-英国多中心调查英国多中心调查2005Tayside系列研究系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究系列研究1993Tayside系列研究系列研究2005VAPump研究研究1996VACoop研究研究1993数据来源：ADA2008年会2型糖尿病严重低血糖发生率低血糖危害涉及的系统l1型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖l心血管系统功能l神经系统l其它：眼睛、肾脏l社会活动（学
10、习、就业等）低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-9090-100100-110300290-300280-290270-280260-270250-260240-250230-240220-230210-220200-210190-200180-190170-180160-170150-160140-150130-140120-130110-120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖
11、（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L心肌梗死 血糖的“J”形相关性合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者，避免低血糖与高血糖同等重要3.0mmol/L/55mg/dL(n=44;20死亡)3.1-6.5mmol/L/56-119mg/dL(n=364;101死亡)6.6mmol/L/120mg/dL(n=276;107死亡)1.93(1.18-3.17)参照组1.48(1.09-1.99)住院期间血糖与2年全因死亡风险之间的相关性（HR，95%CI）住院期间所记录的最低血糖值EuropeanHeartJournal20052
12、6(13):1225-61 VADT：低血糖是糖尿病预后的危险因素0246810121416RRP值值1.0080.0400（1.029，3.432）3.7260.0117（1.340，10.366）6.3700.0001（2.570，15.790）主要终点主要终点CVD死亡死亡全因死亡全因死亡近期严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总有利有利 不利不利注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡。Duckworthw.N Engl J Med2009;360:129-39总事件胸痛/心
13、绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*有临床症状2610*4*无临床症状282高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.Diabetes Care 26:14851489,2003.*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠状动脉综合征多于高血糖低血糖导致1型糖尿病患者QTc延长Diabetologia.2004Feb;47(2):312-5.左图显示低血糖组与正常血糖组血糖存在显著差异（P=0.022）；右图显示与正常血糖组相比，低血糖组QTc显著延长。糖尿病心肌微循环改变血流弥散障碍心肌细胞心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积毛细血管床
14、毛细血管密度 容量 表面体积血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖摄取率葡萄糖摄取率进一步降低进一步降低诱发心肌缺血事件诱发心
15、肌缺血事件低血糖时心肌血供降低低血糖时心肌血供降低“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”PhilpECryerPhilpECryer医学内分泌教授医学内分泌教授CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.目 录降糖药物对心血管疾病的直接影响低血糖与心血管疾病低血糖与心血管疾病q低血糖对心血管系统的危害q降糖药物引起的低血糖与心血管事件降糖药物引起的低血糖与心血管事件降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双
16、胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）各类药物强化治疗达标导致低血糖发生UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果Diabetes1995;44:1249-1258 2.42.4 3.33.3 11.211.20 010102020二甲双胍磺脲类胰岛素低血糖发生比例（）N=4209胰岛素强化治疗达标导致低血糖发生1型或2型糖尿病患者为期一个月胰岛素治疗的结果0 020204040606080801001001型糖尿病患者2型糖尿病患者低血糖发生比例（） 8282 4545DiabeticMedicine2005;22(6):749-755胰岛素列药
17、物不良事件和用药错误首位引起不良事件排名前引起不良事件排名前10位位药物物 1. 胰胰岛素素(8%) 2. 抗凝抗凝药(6.2%)3. 阿莫西林阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧甲氧苄氨氨-磺胺甲磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可可酮/对乙乙酰氨基酚氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬布洛芬(2.1%) 8. 对乙乙酰氨基酚氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨氨苄(1.6%) 10. 青霉素青霉素(1.3%)用用药错误的前的前10位位药物物1. 胰胰岛素素(占占2005年所有用年所有用药错误的的4%)2. 吗啡啡(2.3%)3. 氯化化钾(2.2%)4. 沙丁胺醇沙丁胺
18、醇(1.8%)5. 肝素肝素(1.7%)6. 万古霉素万古霉素(1.6%)7. 头孢唑啉啉(1.6%)8. 对乙乙酰氨基酚氨基酚(1.6%)9. 华法林法林(1.4%)10. 呋塞米塞米(1.4%) AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting2007年美国药剂师学会年会报告低血糖发生率（）116%16%18%18%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%瑞格列奈瑞格列奈磺脲类磺脲类胰岛素促泌剂可诱发低血糖1.CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.2.SalorantaC,etal.
19、JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):41714176安慰剂安慰剂那格列奈那格列奈0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%22.8%22.8%4.9%4.9%症状性低血糖发生率（）2DCCT研究： 强化组严重低血糖事件是常规组的3倍研究期间HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究数据来源：44届EASD低血糖发生率（）87%轻微低血糖事件轻微低血糖事件严重低
20、血糖事件严重低血糖事件阿卡波糖显著降低反应性低血糖发生率EurJClinInvest.1994Aug;24Suppl3:40-4降低糖尿病患者低血糖发生率，阿卡波糖与安慰剂的对照试验伴低血糖现象的1型糖尿病患者，使用阿卡波糖治疗后，血糖曲线变化DiabetesCare.1983Sep-Oct;6(5):483-7阿卡波糖与磺脲类药物合用减少其低血糖发生率（84例2型糖尿病患者）RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51低血糖发生次数阿卡波糖与胰岛素合用可减少低血糖发生(n=82)沈云峰.实用临床医学2004;5;6:7-9.小 结部分降糖药物易引起低血糖，或对心血管系统有直接不利影响低血糖增加心血管事件风险 心血管疾病患者选择降糖药物，更应重视其安全性并使患者长期受益谢谢 谢谢 !
