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1、2024/8/3自身免疫病自身免疫病Autoimmune Diseasesp189-197一、概念一、概念免疫自身稳定（免疫自身稳定（immune homeostasis):immune homeostasis):机体的免疫系统对自机体的免疫系统对自身的组织细胞成分处于免疫耐受状态不发生免疫应答身的组织细胞成分处于免疫耐受状态不发生免疫应答自身免疫自身免疫性疾病性疾病 免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病状态状态 病理性；病理性； 免疫应答较强；免疫应答较强； 与正常自身组织发生与正常自身组织发生应答应答自身免疫反应自身免疫反应 免疫系统对自身成分发
2、生免疫反应的现象。免疫系统对自身成分发生免疫反应的现象。 生理性；生理性； 不引起或只引起较弱的免疫应答；不引起或只引起较弱的免疫应答； 识别衰老或变性的自身抗原。识别衰老或变性的自身抗原。二、自身免疫病的特征二、自身免疫病的特征（General Features of Autoimmune Diseases)General Features of Autoimmune Diseases)1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T T细细胞，自身抗体或应答胞，自身抗体或应答T T细胞细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍造成损
3、伤或功能障碍2.2.可找到自身抗原可找到自身抗原3.3.可复制出相似的动物模型可复制出相似的动物模型, ,用患者血清或致敏淋巴细用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等胞可使疾病被动转移等4.4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.5.反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延6.6.有遗传倾向有遗传倾向7.7.部分自身免疫性疾病易发生于女性部分自身免疫性疾病易发生于女性2024/8/35Autoimmunity Can Be InducedExperimentally in Animals三、自身免疫病的发病机制三、自身免疫病的发病机制（一）抗原方面的因素：（
4、一）抗原方面的因素：1.1.免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放 因输精管结扎术，精子可释放血因输精管结扎术，精子可释放血 眼外伤导致伤侧眼球晶状体释放眼外伤导致伤侧眼球晶状体释放2.2.自身抗原的改变自身抗原的改变 物理因素物理因素 化学因素化学因素 生物学因素生物学因素 导致：暴露新的抗原决定簇导致：暴露新的抗原决定簇 抗原发生构象改变抗原发生构象改变 抗原修饰或降解，成为具有免疫原性的肽段抗原修饰或降解，成为具有免疫原性的肽段 外来半抗原与自身蛋白结合变成了完全抗原外来半抗原与自身蛋白结合变成了完全抗原自身免疫性交感性眼炎的发生自身免疫性交感性眼炎的发生2024/8/38Figu
5、re 11-313.分子模拟（分子模拟（molecular mimicry) 有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，感染人后激发的针对微生物抗原的免疫应答，抗原表位，感染人后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分。也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分。麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶
6、186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例微生物和人体蛋白交叉抗原举例2024/8/310（二）免疫系统方面的因素：（二）免疫系统方面的因素：1.1.免疫耐受缺陷，免疫耐受缺陷，AIREAIRE2.MHC-II2.MHC-II类分子的异常表达类分子的异常表达3.3.免疫忽视的打破免疫忽视的打破4.4.免疫调节异常免疫调节异常 调节性调节性T T细胞的功能异常细胞的功能异常 共刺激分子或活化诱导的细胞死亡发生障碍共刺激分子或活化诱导的细胞死亡发生障碍6.6.淋巴细胞的多克隆激活淋巴细胞的多克隆激活7.7.表位扩展表位扩展(epitope spreadi
7、ng)(epitope spreading)2024/8/311Defects in immune toleranceAIRE:autoimmune regulatorAPECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy （自身免疫性多内分泌病自身免疫性多内分泌病- -念珠菌病念珠菌病- -外胚外胚层营养不良症）层营养不良症）AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. The protein is a tran
8、scription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.中枢免疫耐受异常中枢免疫耐受异常2024/8/312Figure 11-32MHC-IIMHC-II类分子的异常表达类分子的异常表达2024/8/313调节性调节性T T细胞缺陷细胞缺陷IPEX：Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy,
9、X- linked syndrome （human) （多种内分泌病，肠道病及X-性联综合症）Scurfy mutant mouse基因突变：FoxP3， 编码蛋白：scurfin 表型：infant boys with various combinations of severe enteropathy, type I diabetes mellitus, eczema, hypothyroidism, and other immune- mediated disorders2024/8/314Defects in the regulation or self-limits of immun
10、e reactionsThese proteins are associated with limiting T cell responsesProtein Expressed by Phenotype of knockoutFasActivated T cells Lymphoproliferation and autoimmunityCTLA4 Activated T cells Lymphoproliferation,Regulatory T cells autoimmunity, deathTGF- Various, including Massive inflammationRegu
11、latory T cells deathIL-10 Th2 cells Inflammatory bowel Regulatory T cellsdisease lpr lpr(lymphoproliferation)(lymphoproliferation)突变小鼠突变小鼠 FASFAS缺陷缺陷 gldgld(generalized lymphoproliferation disease) (generalized lymphoproliferation disease) 突变小鼠突变小鼠 FASLFASL缺陷缺陷 表表现现：淋巴结增生淋巴结增生，脾肿大脾肿大，IgGIgG、IgMIgM自身
12、抗自身抗 体体增加，增加，出现出现肾炎肾炎、关节炎关节炎等病变。等病变。FASFAS和和FASLFASL缺陷缺陷导致自身免疫病的导致自身免疫病的动物模型动物模型2024/8/316Fas deficiency leads to autoimmune lymphoproliferative syndrome2024/8/317表位扩展表位扩展 （epitope spreading):免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答。可能对隐蔽表位相继发生免疫应答。2024/8/319（三）遗传方面的因素：（三）遗传方面的因素：1.HL
13、A等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性2.与自身免疫性疾病发生相关的其他基因3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关2024/8/320遗传因素对自身免疫病的影响遗传因素对自身免疫病的影响1HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关2与自身免疫性疾病发生相关的其他基因 补体成分C1q和/或C4基因缺陷的个体清除免疫复合物的能力明显减弱，体内的免疫复合物的含量增加，使个体易发生系统性红斑狼疮。 DNA酶基因缺陷的个体，由于清除凋亡颗粒的功能发生障碍，可能通过表位扩展的机制，易患系统性红斑狼疮。有一种突变的CTLA-4等位基因编码活性缺陷的CTLA-4，携带该基因的个体易发生糖尿
14、病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化 3性别与某些自身免疫性疾病的发生相关 女性发生多发性硬化（MS）和系统性红斑狼疮的可能性比男性大10-20倍。该易感性和性激素相关，系统性红斑狼疮患者的雌激素水平普遍升高。给系统性红斑狼疮小鼠应用雌激素可加重其病情。在妊娠时，类风湿关节炎患者的病情通常减轻。在分娩后，有的个体会出现自身免疫性疾病加重的情况。 患自身免疫性甲状腺疾病的女性在产后易出现甲状腺功能低下。有些自身免疫性疾病在男性多发，如患强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）的男性约为女性的3倍。HLA与自身免疫病的相关性的定义 与同种族的健康人群相比，如果自身免疫病患者携带某种H
15、LA复等位基因的频率明显增高或者降低，就认为该HLA基因与所研究的自身免疫病有正（或负）相关。 HLA-X 阳性人数 HLA-X 阴性人数 患者组 a b 健康对照组 c da x d RR =c x b2024/8/322HLA 基因与自身免疫病相关性举例基因与自身免疫病相关性举例自身免疫病 HLA 基因 相关系数 男/女比例 强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病 DR5 3 12024/8/323HLAHLA与自身免疫病相关原理的假说与自身免疫病相关原理的假说1 1
16、HLAHLAHLAHLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。2 2 2 2 不同不同不同不同HLAHLAHLAHLA分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的分子对胸腺内细胞阳性及阴性选择的 影响。致病影响。致病影响。致病影响。致病TCRTCRTCRTCR依赖依赖依赖依赖HLAHLAHLAHLA分子进行阳性选择。分子进行阳性选择。分子进行阳性选择。分子进行阳性选择。3 3 3 3 某些某些某些某些HLAHLAHLAHLA分子具
17、有较强的递呈自身抗原的能力，分子具有较强的递呈自身抗原的能力，分子具有较强的递呈自身抗原的能力，分子具有较强的递呈自身抗原的能力， 呈递外源或自身的致病抗原肽。呈递外源或自身的致病抗原肽。呈递外源或自身的致病抗原肽。呈递外源或自身的致病抗原肽。4 4 4 4 HLAHLAHLAHLA分子作为致病微生物的受体。分子作为致病微生物的受体。分子作为致病微生物的受体。分子作为致病微生物的受体。2024/8/324 年轻 雄激素 无易感基因避免微生物感染 清新的环境 少有组织损伤 良好的 饮食习惯 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 化学污染等） 不良饮食习惯 组织损
18、伤 运气不佳 影响自身免疫病发病的主要因素影响自身免疫病发病的主要因素四、自身免疫病的分类四、自身免疫病的分类Organ specific器官特异性抗原的免疫应答引起器官特异性抗原的免疫应答引起 IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus MS, multiple sclerosis Graves disease（突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿） Systemic (non-organ) specific 病变累及多种器官和组织病变累及多种器官和组织 SLE, system lupus erythrmatosus RA, rheumtoid arthrit
19、is2024/8/3261细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免疫病身免疫病2细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病3细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫病 （一）自身抗体引起的自身免疫病（一）自身抗体引起的自身免疫病恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血、药物诱导的溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜激动型受体自身抗体：毒性弥漫性甲状腺肿阻断型受体自身抗体：重症肌无力肺肾出血综合征（抗IV型胶原抗体）2024/8/327恶性贫血的机制恶性贫血的机制Pernicious anemiathe me
20、chanism2024/8/328毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿Graves disease重症肌无力的发病原理重症肌无力的发病原理2024/8/330 （二）免疫复合物引起的自身免疫病（二）免疫复合物引起的自身免疫病SLE:系统性红斑狼疮RA ：类风湿性关节炎System Lupus Erythrmatosus (系统性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，SLE)Antibodies(IgG) specific for Antibodies(IgG) specific for DNADNA1 Insulin-dependent diabetes mellitus(IDDM)Auto-reacti
21、ve CD8+ CTLAuto-reactive CD8+ CTL killing the insulin-producing killing the insulin-producing islet cellsislet cells of the pancreas insulin of the pancreas insulin2 Multiple Sclerosis (MS)2 Multiple Sclerosis (MS)Th1 cells specific for Th1 cells specific for myelin basic proteinmyelin basic protein
22、 (MBP, (MBP, 髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白) )Experimental allergic encephalomyelitis (EAE)Experimental allergic encephalomyelitis (EAE)( (实验性变态反应性脑脊髓膜炎实验性变态反应性脑脊髓膜炎) )（三）自身反应性（三）自身反应性T细胞介导的自身免疫病细胞介导的自身免疫病2024/8/333Figure 13-34疾病自身抗原主要症状发病范围自身抗体介导的自身免疫病自身抗体介导的自身免疫病自身免疫性溶血性贫血 血型抗原或药物 贫血 器官特异性自身免疫性血小板减少性紫癜血
23、小板整合素 异常出血器官特异性肺出血肾炎综合征 基底膜型胶原肾小球肾炎，肺出血器官特异性弥漫性甲状腺肿甲状腺刺激素受体 甲状腺机能亢进 器官特异性桥本氏甲状腺炎甲状腺球蛋白、过氧化酶 甲状腺机能低下 器官特异性低血糖 胰岛素受体 低血糖 器官特异性胰岛素抗性糖尿病 胰岛素受体 高血糖，酮症酸中毒 器官特异性重症肌无力 乙酰胆碱受体 进行性肌无力 器官特异性寻常性天疱疮 表皮成分皮泡器官特异性恶性贫血胃壁细胞内因子 贫血器官特异性风湿热与链球菌胞壁抗原交叉的心脏、关节中组织成分 关节炎，心肌炎，心瓣膜疤痕 器官特异性不孕症精子不孕器官特异性免疫复合物介导的自身免疫病免疫复合物介导的自身免疫病强直
24、性脊柱炎 免疫复合物 脊柱骨损坏 全身性冷球蛋白血症 由类风湿因子形成 系统性血管炎 全身性类风湿关节炎由类风湿因子形成关节炎 全身性系统性红斑狼疮 由抗核抗体形成肾小球肾炎，血管炎，红斑 全身性自身反应性自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫病淋巴细胞介导的自身免疫病多发性硬化 髓磷脂碱性蛋白神经系统症状 全身性桥本氏甲状腺炎甲状腺抗原 甲状腺功能低下 器官特异性胰岛素依赖性糖尿病 胰岛细胞 高血糖 器官特异性类风湿关节炎 关节滑膜抗原 关节炎症和损伤 全身性人人类的自身免疫性疾病的自身免疫性疾病(举例例)六、自身免疫病的治疗六、自身免疫病的治疗（Treatment of Autoimmune
25、Diseases)1、预防、控制病原体感染；、预防、控制病原体感染；2、免疫抑制；、免疫抑制；3、抗炎；、抗炎；4、细胞因子治疗调节，、细胞因子治疗调节，IL-4, IL-10, IL-13；5、特异性抗体治疗，如抗、特异性抗体治疗，如抗TNF- 抗体治疗抗体治疗RA；6、口服自身抗原。、口服自身抗原。2024/8/3362024/8/3372024/8/3382024/8/339Figure 11-13Anti-TNF therapy of rheumatoid arthritis思考题：思考题：自身免疫病的发病机制自身免疫病的发病机制自身免疫病的损伤机制自身免疫病的损伤机制自身免疫病的治疗方法自身免疫病的治疗方法
