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1、免疫控制免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略慢性乙型肝炎治疗的最佳策略第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院感染病专科分院感染病专科分院全军感染病研究所全军感染病研究所王宇明王宇明概要概要对慢性乙肝免疫机制的认识对慢性乙肝免疫机制的认识乙肝免疫控制的长期益处乙肝免疫控制的长期益处从免疫机制认识药物的不同从免疫机制认识药物的不同战略：制定最佳的治疗策略战略：制定最佳的治疗策略战术：提高治疗应答率战术：提高治疗应答率对慢性乙肝免疫机制的认识对慢性乙肝免疫机制的认识HBV的复制循环并不直接致病的复制循环并不直接致病Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:111
2、8-1129“The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.” “It is now thought that host immune responses to viral antigens displayed on infected hepatocytes are the principal determinants of hepatocellular injury.” - Ganem and Prince. T 辅助细胞辅助细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞B 细胞细胞细
3、胞因子如干扰素细胞因子如干扰素先天免疫应答获得性免疫应答病毒病毒病毒多肽病毒多肽肝细胞肝细胞乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA非活非活动状状态HBeAg阴性阴性慢性活慢性活动性肝炎性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治治疗治治疗监测监测109-10 cp/ml107-8 cp/ml 105 cp/ml10206780Anna Lok, AASLD g
4、uideline 2007急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151急、慢急、慢HB患者的患者的CTL特点特点急性乙肝急性乙肝 - 强烈的、多克隆、多特异性的强烈的、多克隆、多特异性的Th和和CTL应答应答 - HLA-类分子的识别位点众多类分子的识别位点众多CHB - 病毒抗原特异性病毒抗原特异性CTL应答很
5、弱，呈单特异性或寡特异性应答很弱，呈单特异性或寡特异性 - 受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子表达低下分子表达低下急性急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的亲和力抗原肽结合的亲和力 - MHC结合位点的多态性结合位点的多态性 - T细胞受体库的差异细胞受体库的差异Sing et al., J Viral Hepatitis 2000 Chisari et al. Ann Rev Immun 1996宿主免疫系统重建是疾病缓解的关键宿主免疫系统重建是疾病缓解的关键慢性乙肝通过免疫重建可以取得慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除清除通过骨髓移植
6、传递HBV-特异性免疫8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗供者：HLA相匹配的亲属；自发获得HBV免疫应答者（HBsAg-/抗-HBc）6个月后停用免疫抑制剂骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作（ALT峰值：145-530IU/mL）6/8实现HBsAg清除Lau et al. Gastroenterology 2002慢性乙肝特异性CTLs的抗原表位CTLp/1x106 PBMCALTDNASing et al J Viral Hepatitis 2000 % LYSIS01020304050 急性和慢性乙肝的急性和慢性乙肝的HLA II和和HLA I 限制性限制性T细胞应答
7、细胞应答急性乙肝慢性乙肝S. I.020406080病人CD4CD8HBV core HBV core18-27J. Immunol. 145; 3442: 1990乙肝免疫控制的长期益处lHBeAg血清血清转换 ( HBeAg 阴性阴性, 抗抗-HBe阳性阳性, HBV DNA 105 copies/ml, ALT正常正常)l是免疫控制的状是免疫控制的状态，医学上称，医学上称为非活非活动状状态（inactive HBsAg carrier） lHBsAg血清血清转换 ( HBsAg 阴性阴性, 抗抗-HBs阳性阳性)免疫控制的临床标志是什么？免疫控制的临床标志是什么？HBeAg血清转换血清转
8、换/免疫控制：慢性乙型肝炎的长期随访免疫控制：慢性乙型肝炎的长期随访HBeAg血清转换血清转换 n=8584 非活动性状态（免疫控制）非活动性状态（免疫控制）1 HBeAg阴性阴性CHB开始长期随访：开始长期随访：6个月后个月后:68 非活动性状态非活动性状态4 HBeAg阴性阴性CHB13 HBsAg阴性阴性30年后年后:肝硬化肝硬化: 000HCC: 000死亡死亡: 000Bortolotti, Hepatol 2006CHB的自然史的自然史Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换血清转换: 最接近乙肝最接近乙肝“治愈治愈”
9、的强指标的强指标309例肝硬化患者平均随例肝硬化患者平均随访5.7年（回年（回顾性研究）性研究）生存概率生存概率 (%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBV DNA抑制抑制HBeAg血清学血清学转换HBsAg血清学血清学转换132Adapted from A. Lok. Oral communication. Shanghai Int Liver Congress 2006HBsAg血清学血清学转换: 是是临床床终点的冠点的冠军从免疫机制认识药物的不同010203040 50%Cooksl
10、ey n=46 33%Lai n=35518%Lau n=271PEG干扰素干扰素 & 核苷类似物核苷类似物32%LAMPEGPEGHBeAg血清转换率血清转换率CHB的的HBeAg血清转换血清转换PEG 干扰素干扰素alfa-2a核苷类似物核苷类似物Lai n=35521%ETVMarcellin n=35518%ADV1047852260HBeAg累积复发率%706050403020100LAMIFN随访（周）PEG干扰素和核苷类药物取得干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后血清转换后的复发率比较的复发率比较Van Nunen et al. Gut 2003认识免疫价值：认识免疫价值：
11、免疫控制提供更好的免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性血清转换的持久性“核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeAg血清转换的关键因素” 1 Van Nunen et al. Gut 2003“核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清转换率，且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标” Janssen H, Lau G. Hepatology 200632%19%Patients (%) PEGASYS+ placeboPEGASYS+ lamivudine
12、Lamivudine27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/2720/520%Hadziyannis et al. EASL 2005派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg阳性阳性慢性乙肝的慢性乙肝的HBsAg血清转换率血清转换率基于乙肝免疫的重要观点基于乙肝免疫的重要观点 小小 结结以免疫为基础的治疗（如PEG干扰素） 取得更高的HBeAg血清转换率 停药后疗效更持久的HBeAg血清转换率 在阳性和阴性乙肝可以提高HBsAg血清转换率战略：制定最佳的治疗策略无免疫控制无免疫控制需长期继续用药需长期继续用药药物控制病毒药物
13、控制病毒免疫控制免疫控制不需继续用药不需继续用药调动免疫控制病毒调动免疫控制病毒 低病毒血症低病毒血症&ALT 正常正常 维持缓解维持缓解 = 持续缓解持续缓解 =CHB治疗的目标：治疗的目标：2种缓解类型种缓解类型 低病毒血症低病毒血症&ALT 正常正常采用哪种治疗策略采用哪种治疗策略? ?最适合PEG-干扰素治疗的患者肝病程度肝病程度较轻的患者的患者期望有限期望有限疗程治程治疗的患者的患者年年轻并有治并有治疗意愿的患者意愿的患者治治疗开始开始时机的机的选择可能提高可能提高应答答发生率生率小小 结结PEG干扰素alfa-2a治疗获得HBeAg或HBsAg血清转换的疗效更高PEG干扰素alfa
14、-2a在慢性乙型肝炎，免疫功能正常和无禁忌证的患者可作为首选治疗，尤其是年轻、希望短疗程治疗的病人如果无应答或有禁忌，再考虑长期维持治疗 ，先使用干扰素类药物可能提高后续治疗的应答率战术：提高治疗应答率与患者的交流和随访首诊的首诊的详细介绍详细介绍提供提供信息信息（资料）（资料）回答回答问题问题用药中的用药中的随访联系随访联系（门诊、电话、（门诊、电话、E-mail）治疗中的疗效判断和预测Roche Elecsys 2010测测HBVM（HBsAg、 HBeAg、抗抗-HBe）定量）定量HBV DNA定量定量肝功能（肝功能（ALT）根据根据EVR、IVR预测疗效预测疗效对对HBV DNA水平、
15、延迟应答、水平、延迟应答、 ALT水平水平的解释的解释治疗中的个体化调整剂量调整剂量调整：根据疗效、耐受性调整（：根据疗效、耐受性调整（宁减勿停宁减勿停）疗程调整疗程调整：尤其是：尤其是HBeAg消失而未出现抗消失而未出现抗-HBe时时药物调整药物调整：加用（：加用（add on）或换用（）或换用（switch） 如核苷类、胸腺素如核苷类、胸腺素1停药停药：等待时机进行再治疗：等待时机进行再治疗CHB抗病毒治疗的着眼点抗病毒治疗的着眼点过去：免疫效应过去：免疫效应现在：免疫加病毒抑制现在：免疫加病毒抑制将来：更强的免疫效应将来：更强的免疫效应 更强的病毒抑制更强的病毒抑制CHB抗病毒治疗的前景
16、强效病毒抑制剂：强效病毒抑制剂：快速强效快速强效抑制病毒抑制病毒强效免疫调节剂：促进强效免疫调节剂：促进特异性免疫特异性免疫功能功能单独治疗：单独治疗：时机（炎症反应）时机（炎症反应）极为重要极为重要联合治疗：最好采用联合治疗：最好采用攻坚战形式攻坚战形式，避免遥遥无期的维，避免遥遥无期的维持治疗（耗资过大）持治疗（耗资过大）部分应答的处理（视经济条件及病人耐受等而定）部分应答的处理（视经济条件及病人耐受等而定） - 延长治疗延长治疗 - 调整治疗调整治疗（加用或换用）（加用或换用） - 间歇使用间歇使用（诱导性治疗）（诱导性治疗）联合抗HBV治疗的最新认识（ESAL 2007）口服联合抗病毒疗法并不增加病毒抑制口服联合抗病毒疗法并不增加病毒抑制PEG IFN加加LAM似可更强地抑制病毒似可更强地抑制病毒PEG IFN治疗后序贯核苷类疗效有待观察治疗后序贯核苷类疗效有待观察联合疗法可减少耐药发生联合疗法可减少耐药发生THANK YOU !
