《中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点(培训资料)复习进程》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点(培训资料)复习进程（103页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 （仅代表（仅代表(dibio)(dibio)个人个人观点）观点） 程鲁榕程鲁榕 中药中药/ /天然药物注射剂天然药物注射剂 药理药理(yol)(yol)毒理研究与关注点毒理研究与关注点 第一页，共103页。 一、中药注射剂再评价意义一、中药注射剂再评价意义(yy)(yy)二、相关法规要求二、相关法规要求三、技术要求与关注点三、技术要求与关注点四、小结四、小结 主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第二页，共103页。 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义第三页，共103页。 历史问题历史问题 - - 良莠混良莠混杂杂(hnz)(hnz) 管理问题管理问题 - - 标准难标准难统
2、统 中药中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂注射剂 第四页，共103页。 中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物注射、天然药物注射液液20012001年至今年至今 中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物注射液造、天然药物注射液造成的成的ADEADE约占整个中药约占整个中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物品种的天然药物品种的70%,70%,其在其在40004000多种中多种中药药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物中所占份额、天然药物中所占份额 3% 3%第五页，共103页。 质量控制质量控制 ? ? - - 中药材质量不中药材质量不规范规范 - -
3、 提取制备提取制备(zhbi)(zhbi)工艺各异工艺各异 有效成分(chng fn) ? 有毒成分(chng fn) ?第六页，共103页。 中药中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在(qinzi)危险的可预测性？第七页，共103页。n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方复方(ffng)(ffng)蒲公英注射液蒲公英注射液n炎毒清注射液
4、炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂- 约约30年研发年研发(yn f)历史历史第八页，共103页。 2005年年 SFDA发布发布 关关于于加加强强葛葛根根素素注注射射剂剂管管理理的的通通知知（国国食食药药监监注注2005647号号）中中规规定定暂暂停停受受理理葛葛根根素素注注射射剂剂的的已已有有国国家家标标准药品准药品(yopn)的注册申请。的注册申请。关关于于暂暂停停受受理理银银杏杏达达莫莫注注射射液液等等117个个品品种种已已有有国国家家标标准准药药品品(yopn)注注册册申申请请有有关关事事宜宜的的通通知知 （国国食食药药监监注注200552号）号）第九页，共103页
5、。 2006年年 SFDA发布发布 关关于于(guny)暂暂停停使使用用和和审审批批鱼鱼腥腥草草注射液等注射液等7个注射剂的通告；个注射剂的通告；关关于于(guny)加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理有关事宜的通知（征求意见稿）理有关事宜的通知（征求意见稿） 拟拟对对中中药药注注射射剂剂的的注注册册加加强强管管理理，并并对对已已上上市市的的品品种种进进一一步步完完善善药药品品标标准准，开展再评价工作。开展再评价工作。第十页，共103页。 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价再评价再评价? ? ? ?2002-2006 2002-
6、2006 2002-2006 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的10 10 10 10 期期期期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等7 7 7 7 种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反应应应应1972-2007 1972
7、-2007 1972-2007 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580580580例例例例, , , , 死死死死亡亡亡亡31313131例例例例( 5.34% ) , ( 5.34% ) , ( 5.34% ) , ( 5.34% ) , 排在前排在前排在前排在前10101010位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵
8、、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。 以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达50%- 60% ,50%- 60% ,50%- 60% ,50%- 60% ,而最严重者而最严重者而最严重者而最严重者为过敏性休克约占为过敏性休克约占为过敏性休克约占为过敏性休克约占5%- 20% 5%- 20% 5%- 20% 5%- 20% 李连达李连达李连达李连达; ; ; ; 李贻奎李贻奎李贻奎李贻奎; ; ; ; 中
9、国现代应用中国现代应用中国现代应用中国现代应用(yngyng)(yngyng)(yngyng)(yngyng)药学药学药学药学, , , , 2009200920092009年年年年 01 01 01 01期期期期第十一页，共103页。 第十二页，共103页。n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床临床(ln chun)(ln chun)缺乏再评缺乏再评价价n n 动物研究不完善动物研究不完善第十三页，共103页。 约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物多种动物(dngw)） 种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临
10、床临床(ln chun)风险依存风险依存科学科学(kxu)的的动物动物试验试验第十四页，共103页。 波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验安全试验(shyn)验证验证 第十五页，共103页。 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行药代动力学探索药代动力学探索已上市注射剂比较优势已上市注射剂比较优势遗传毒研究遗
11、传毒研究(ynji)(ynji)生殖毒性研究生殖毒性研究(ynji)(ynji)第十六页，共103页。 XXX XXX 长毒试验长毒试验20052005年结束年结束非非GLPGLP试验室试验室动物动物 - - 杂种杂种(zzhng)(zzhng)犬（自发性疾病）犬（自发性疾病）观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查解质，未进行眼科、骨髓等检查第十七页，共103页。 能口服不注射能口服不注射 能肌注能肌注(j zh)不静注不静注 能短期不长期能短期不长期第十八页，共103页。 第十九页，共103页。 FDA
12、FDA批准批准阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需较短，需2 2次次/ /周脊椎穿刺，此药仅需周脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周。可缓慢释药入脑脊液，半衰期显周。可缓慢释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布更均匀著增加，且分布更均匀(jnyn) (jnyn) 1 1次次/6/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂剂第二十页，共103页。 FDA FDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸酸 输液剂（输液剂（zoledronic acidzo
13、ledronic acid，ReclastReclast） 原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6个月个月 1 1次次/ /年，年，1515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。 3 3年，年，77007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究(ynji)-(ynji)-增加骨强度和减少脊柱和髋、增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。腕、臂、腿等骨折。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。 减少减少70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%髋骨折的发生。其髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持减少脊柱骨折作用可维持3 3年。年。第二
14、十一页，共103页。 二、二、SFDA相关要求相关要求第二十二页，共103页。关于关于(guny)(guny)印发中药注射剂安全性再评价印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等生产工艺评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办20103952010395号号 2010 2010年年0909月月2929日日 发布发布 第二十三页，共103页。附件：附件：附件：附件：1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试
15、行）2.2.中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制(kngzh)(kngzh)评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技
16、术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.5.企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制(kngzh)(kngzh)能力评价技术原则（试行）能力评价技术原则（试行）能力评价技术原则（试行）能力评价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管
17、理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行） 第二十四页，共103页。 与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术技术(jsh)原则（试行）原则（试行） 6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术术(jsh)原则（试行）原则（试行） 第二十五页，共103页。 附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）技术原则（试行）目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反目的：系统发现药物潜在安全风险、
18、揭示临床不良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据供质量控制项目的试验依据根据受试物自身特点，考虑已有药理根据受试物自身特点，考虑已有药理(yol)(yol)毒理信毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。进行全面分析。对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关对于具体的非临床
19、安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。药物研究技术指导原则。 第二十六页，共103页。n结合已上市同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点（优（优/ /劣），寻找支持再评价的充分依据。劣），寻找支持再评价的充分依据。补充必要的支持性试验。补充必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合适应结合适应(shyng)(shyng)证证/ /功能主治、用药功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结论的相互衔接、融会
20、贯通。项目和试验结论的相互衔接、融会贯通。注意发现和分析各试验间的相关性与安注意发现和分析各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。全问题，并进行综合分析、评价。 确认确认(qurn)再评价原则再评价原则 第二十七页，共103页。附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术技术(jsh)(jsh)原则（试行）原则（试行）一、一般原则一、一般原则按照国食药监安按照国食药监安20062006587587号号 关于推进实施关于推进实施 的通知的通知20072007年年1 1月月1 1日以前进行的中药注射剂可不要求在日以前进行的中药注射剂可不要求
21、在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非临床安全性研究，可在非GLPGLP实验室进行，但研实验室进行，但研究必需遵循究必需遵循GLPGLP。第二十八页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设
22、计安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求(yoqi)(yoqi)(yoqi)(yoqi)全身全身全身全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。据。据。据。中药成份复杂，药代中药成份复杂
23、，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/ / / /毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代/ / / /毒代毒代毒代毒代第二十九页，共103页。n n必要的动物试验必要的动物试验n n - - 降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险n n - - 完善非临
24、床的研究完善非临床的研究n n - - 深入验证深入验证(ynzhng)(ynzhng)安全性和安全性和/ /或有效性或有效性 n n n n 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6第三十页，共103页。 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点第三十一页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的
25、样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/ / / /或辅料应标或辅料应标或辅料应标或辅料应标明批号、规格及生产厂家。明批号、规格及生产厂家。明批号、
26、规格及生产厂家。明批号、规格及生产厂家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性: : : :上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成- - - - 中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成- - - - 生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品特定目的如针对特定目的如针对特定目的如针对特定目的如针对(zhndu)(zhndu)(zhndu)(zhndu)明显明显明显明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相选择特定样品如相选择特定样品如相选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份
27、制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。标准品等。标准品等。标准品等。第三十二页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（二）试验设计（二）试验设计临床发现严重临床发现严重(ynzhng)ADE(ynzhng)ADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。注意
28、研究方法设计。 如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。性反应关系、毒性机理。无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。第三十三页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）（二）试验（二）试验(shyn)
29、(shyn)设计设计 注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验床安全性试验(shyn)(shyn)资料或文献资料。如资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验临床安全性试验(shyn)(shyn)资料或文献资料。资料或文献资料。第三十四页，共103页。 文献背景调研文献背景调研- - 含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性
30、肾脏毒性、肝脏毒性 - - 莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关与浓度有关(yugun)(yugun)的肾脏损伤的肾脏损伤 - - 华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱： 5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速第三十五页，共103页。 具有小毒、有毒、大毒的中药 小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土
31、荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺(lihung)、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。第三十六页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究
32、评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性(d xn)(d xn)(d
33、 xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则、中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)（
34、过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则药物遗传毒性药物遗传毒性药物遗传毒性药物遗传毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则药物生殖毒性药物生殖毒性药物生殖毒性药物生殖毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则第三十七页，共103页。n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注
35、射剂安全性再评价工作(gngzu)(gngzu)(gngzu)(gngzu)的通知国食药监的通知国食药监的通知国食药监的通知国食药监办办办办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2 2 2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n 中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求n n 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性
36、研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料n n 9.1 9.1 9.1 9.1安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。n n 9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。n n 9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒
37、性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。n n 9.4 9.4 9.4 9.4长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。n n 9.5 9.5 9.5 9.5制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性
38、试验研究资料。n n 9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。n n 9.7 9.7 9.7 9.7其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等。试验等。试验等。试验等。第三十八页，共103页。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 n n提供提供
39、(tgng)(tgng)本品非临床安全性研究的本品非临床安全性研究的文献综述文献综述n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度第三十九页，共103页。 品种再评价审视品种再评价审视 - - 充分的立题依据充分的立题依据 - - 临床的综合临床的综合(zngh)(zngh)考考虑虑 - - 科学的试验数据科学的试验数据 - - 安全有效的支持安全有效的支持第四十页，共103页。 非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验结合药理毒理试验/ /文献综述和评价文献综述和评价 背景：结构背景：结构
40、/ /组分组分/ /处方、可能处方、可能(knng)(knng)作用作用机制、适应证机制、适应证/ /功能主治、给药途径、作功能主治、给药途径、作用特点与同类结构用特点与同类结构/ /组分药在临床疗效、组分药在临床疗效、不良反应等。不良反应等。再评价药物的立题依据，与已上市药比较优再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。势及支持该药物进行再评价的相关依据。第四十一页，共103页。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？n 如毒性较大的药物:n - 抗肿瘤药物n - 抗高血压药物n n 考虑其有效、安全，权衡利弊n - 与已上市药比较，有无(yu w)优势？n
41、 - 能否保证受试验者的安全？n n 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？n n 第四十二页，共103页。 XXX XXX XXX XXX未提供用本品进行未提供用本品进行未提供用本品进行未提供用本品进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验文献资料文献资料文献资料
42、文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？ 给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致 资料资料资料资料(zlio)(zlio)的替代的替代的替代的替代 第四十三页，共103页。附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险(fngxin)(fngxin)(fngxin)(fngxin)效益评价技术原效益评价技术原效益评价技术原效益评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则
43、（试行） 风险风险风险风险(fngxin)(fngxin)(fngxin)(fngxin)效益评价的基本要求效益评价的基本要求效益评价的基本要求效益评价的基本要求（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容
44、： 1 1 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究（1 1 1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。（2 2 2 2）对临床使用中发现的安全性风险）对临床
45、使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险(fngxin)(fngxin)(fngxin)(fngxin)信号，信号，信号，信号，尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安全性研究。全性研究。全性研究。全性研究。第四十四页，共103页。9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究(ynji) (ynji) 提供本品的一般药理学试验研究提供本品的一般药理学试验研究(ynji)(ynji)资料。资料。 第四十五
46、页，共103页。 一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论 结合(jih)其他试验结果，评价对临床试验或其他试验可能的安全关联和提示 第四十六页，共103页。n n9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究n n试验项目试验项目(xingm)(xingm)完善完善n n剂量设计剂量设计 n n观察时间观察时间n n观察指标观察指标n n结果评价结果评价n n 第四十七页，共103页。 一般一般(ybn)(ybn)药理学研究药理学研究剂量设计：完全同药效剂量设计：完全同药效试验项目：收缩压和舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？指标：呼吸、心率加快等，但
47、在长毒中指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中未见未见- - 原因？原因？时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 第四十八页，共103页。 一般药理学研究一般药理学研究小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/ /组别少）组别少）小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低犬：家犬？犬：家犬？项目：机能协调试验？项目：机能协调试验？ 与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同(xitng)(xitng)？心血管影响：缺具体测定数据，仅有图心血管影响：缺具体测定数据，仅有图阳性对照组：未设阳性对照
48、组：未设 第四十九页，共103页。 一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXX辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精 ？心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标 ？猫：实验猫：实验(shyn)(shyn)动物动物 ？途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同小鼠小鼠/ /猫：均未观察药后猫：均未观察药后30min30min内变化内变化第五十页，共103页。 9.3 9.3 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究 提供提供提供提供(tgng)(tgng)(tgng)(tgng)本品的急性
49、毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。 附件附件附件附件2 2 2 2：2005200520052005年年年年7 7 7 7月月月月1 1 1 1日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用(ciyng)(ciyng)(ciyng)(ciyng)啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。第五十一页，共103页。 急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒性反应及发生
50、(fshng)动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官或组织等。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量等。 第五十二页，共103页。 XXX XXX XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液受试物：受试物：受试物：受试物：XXXXXXXXXXXX提取物提取物提取物提取物 非非非非“XXX“XXX“XXX“XXX氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液 急毒：明显毒性，安全范围有限急毒：明显毒性，安全范围有限急毒：明显毒性，安全范围有限急毒：明显毒性，安全范围有限 症状：出现症状：出现症状：出现症状：出现
51、(chxin)CNS(chxin)CNS(chxin)CNS(chxin)CNS抑制抑制抑制抑制 - - - - 时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复 ？动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现 ？第五十三页，共103页。 XXX XXX注射液注射液 急毒：犬？急毒：犬？ 结果描述：不全面结果描述：不全面 如毒性如毒性(d xn)(d xn)反应：反应： 动物发生数量？动物发生数量？ 恢复时间？恢复时间？ 死亡原因？死亡原因？ 存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？第五十四页，共103页。 9.4 9.4 长期毒性研究长期毒性研
52、究 提供提供(tgng)(tgng)本品的长期毒性试验研究资本品的长期毒性试验研究资料。料。第五十五页，共103页。附件附件2 2：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术价技术(jsh)(jsh)原则（试行）原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。动物。 第五十六页，共103页。 长期毒性试验目的长期毒性试验目的 观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的数倍或观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的数倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期数十倍以上剂量，及临床用药周期3 34 4倍
53、以上的倍以上的毒性反应。毒性反应。寻找动物对受试药可耐受的剂量范围。寻找动物对受试药可耐受的剂量范围。设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反应之设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等，预测临床研究中可能出现的组织及可逆程度等，预测临床研究中可能出现的毒性及安全问题。毒性及安全问题。对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某些特殊对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少疾病的使用，以减少(jinsho)(jinsho)临床研究和上市临床研究和上市后可能带来的风险。后可能带
54、来的风险。第五十七页，共103页。 问 题无预试验：毒性较大的药物 安全范围窄的试验失败动物(dngw)选择问题仅考虑临床人用剂量，忽略了动物(dngw)药效的有效剂量 -毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时兼顾两方面 第五十八页，共103页。 问 题仅设2个剂量组 如低剂量组为有效剂量- 剂距设计宽，高剂量可能出现明显毒性，甚至全部死亡 - 未找到安全剂量范围指标(zhbio)设计- 全面、针对特点周期过短忽略了临床疾病的特点和用药的一般规律 关键病理检查不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴第五十九页，共103页。 XXX 了解(lioji)临床用药人群，
55、确认试验针对性儿童用药:关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？ 可能要求： -重新补充幼年动物长毒试验 第六十页，共103页。 XXX XXX 注射剂注射剂 长毒资料不规范长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等）指标过少（一般、生化、血液等） 体重降低体重降低- - 进食？性别差异？进食？性别差异？ 关键指标（骨髓关键指标（骨髓( su)( su)）未观察）未观察 白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少 中途动物死亡中途动物死亡- - 降低高剂量降低高剂量 对照组对照组 未设溶媒对照未设溶媒对照- - 二甲基亚砜二甲基亚砜 第六十一页，共103页。 XXX XXX XXX XXX注射剂注
56、射剂注射剂注射剂2 2 2 2种动物：未找到安全种动物：未找到安全种动物：未找到安全种动物：未找到安全(nqun)(nqun)(nqun)(nqun)剂量剂量剂量剂量 豚鼠豚鼠豚鼠豚鼠- - - - 选择依据？选择依据？选择依据？选择依据？降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出现新的生殖毒性、神经毒性降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出现新的生殖毒性、神经毒性降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出现新的生殖毒性、神经毒性降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出现新的生殖毒性、神经毒性等，仍未找到安全等，仍未找到安全等，仍未找到安全等，仍未找到安全(nqun)(nqun)(nqun)(nqun)剂量剂量剂量剂量
57、所有试验：同一临床浓度所有试验：同一临床浓度所有试验：同一临床浓度所有试验：同一临床浓度 剂量暴露水平？剂量暴露水平？剂量暴露水平？剂量暴露水平？结果提示：各组对血糖有影响结果提示：各组对血糖有影响结果提示：各组对血糖有影响结果提示：各组对血糖有影响第六十二页，共103页。 注射用注射用注射用注射用XXX XXX XXX XXX 大鼠、犬长毒：大鼠、犬长毒：大鼠、犬长毒：大鼠、犬长毒： - - - - 多项指标改变，称在正常范围内多项指标改变，称在正常范围内多项指标改变，称在正常范围内多项指标改变，称在正常范围内- - - -实验室正常范围？实验室正常范围？实验室正常范围？实验室正常范围？ -
58、 - - - 犬：给药部位、浓度犬：给药部位、浓度犬：给药部位、浓度犬：给药部位、浓度(nngd)(nngd)(nngd)(nngd)、速度？、速度？、速度？、速度？ - - - - 局部组织学？病理报告？局部组织学？病理报告？局部组织学？病理报告？局部组织学？病理报告？ - - - - 指标：犬心肌染色照片指标：犬心肌染色照片指标：犬心肌染色照片指标：犬心肌染色照片 - - - - 大鼠？大鼠？大鼠？大鼠？第六十三页，共103页。 XXX XXX注射剂注射剂犬、大鼠长毒：恢复期犬、大鼠长毒：恢复期 2 2 周？周？结果：明显结果：明显(mngxin)(mngxin)的肝、肾毒性的肝、肾毒性
59、低剂量：安全剂量低剂量：安全剂量 描述在给药描述在给药1.51.5月，月，3 3月及恢复期进行了脏月及恢复期进行了脏器系数、病理组织学检查器系数、病理组织学检查 - -病理报告：病理报告：3 3月处死月处死1/21/2动物动物 余余4 4周后处死周后处死 - - 提供了一份病理报告提供了一份病理报告- - 时间？时间？ 第六十四页，共103页。 XXX XXX注射剂注射剂大鼠和犬试验大鼠和犬试验 - - 病理学检查病理学检查 仅高剂量和对照组的仅高剂量和对照组的1919个组织脏器个组织脏器 仅进行了大鼠每组仅进行了大鼠每组1010只、犬每组只、犬每组2 2只只 仅占动物仅占动物(dngw)(d
60、ngw)数的一半数的一半 给药结束时未对全部动物给药结束时未对全部动物(dngw)(dngw)进行进行检查检查 第六十五页，共103页。 XXX XXX XXX XXX 注射剂注射剂注射剂注射剂急毒：明显的肝、肾毒性急毒：明显的肝、肾毒性急毒：明显的肝、肾毒性急毒：明显的肝、肾毒性长毒：长毒：长毒：长毒： - - - - 大鼠高剂量：肝毒性，血清大鼠高剂量：肝毒性，血清大鼠高剂量：肝毒性，血清大鼠高剂量：肝毒性，血清Mg+Mg+Mg+Mg+升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，升高（可能影响心脑血管）。多组
61、织病理改变，尤其尤其尤其尤其(yuq)(yuq)(yuq)(yuq)肾脏肾脏肾脏肾脏 - - - - 比格犬：肝毒性比格犬：肝毒性比格犬：肝毒性比格犬：肝毒性 - - - - 给药给药给药给药5 5 5 5天局部有刺激性天局部有刺激性天局部有刺激性天局部有刺激性 浓度、剂量相关性？浓度、剂量相关性？浓度、剂量相关性？浓度、剂量相关性？处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）第六十六页，共103页。 长期毒性试验的综合评价长期毒性试验的综合评价 阐阐述述动动物物选选择择和和剂剂量量设设置置、给给药药途
62、途径径、给给药药频率和周期依据频率和周期依据(yj)(yj)描描述述毒毒性性发发生生动动物物数数、反反应应强强度度、 在在何何剂剂量量、何何时时对对某某系系统统、器器官官或或指指标标的的发发生生毒毒性性反反应应、毒毒性性可可逆逆程程度度和和恢恢复复时时间间、死死亡亡剂剂量量和和动动物物数数、病病理理组组织织学学反反应应程程度度、靶靶组组织织/ /器器官官。无无毒毒性性反反应应剂剂量量水水平平(NOAEL)(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关注评价结果与立题的相关性关注评价结果与立题的相关性 第六十七页，共103页。9.59.5制剂制剂(zhj)(z
63、hj)安全性试验安全性试验 提供本品的制剂提供本品的制剂(zhj)(zhj)安全性试验研究安全性试验研究资料。资料。 附件附件附件附件(fjin)2(fjin)2(fjin)2(fjin)2： 4. 4. 4. 4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试
64、验应和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。度、给药速度进行考察。度、给药速度进行考察。度、给药速度进行考察。 第六十八页，共103页。 中药、天然药物(yow)注射剂的变态反应 与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、刺五加等可疑致敏成分高度相关2002-2006年
65、SFDA CDR发布的10 期药品不良反应信息通报 涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦等7 种中药注射剂的不良反应第六十九页，共103页。 过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率(pnl)、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。 结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性。第七十页，共103页。 注射给药 全身主动过敏试验(shyn)（ASA） 皮肤被动过敏试验(shyn)（PCA） 其他方法 过敏性试验过敏性试验(shyn)(shyn)第七十一页，共103页
66、。 可结合于长毒试验可结合于长毒试验 试验药物：制剂试验药物：制剂动物与数量：家兔，小型猪，动物与数量：家兔，小型猪，4只只/组组 剂量设置：等于剂量设置：等于/高于临床浓度高于临床浓度试验对照：阴性试验对照：阴性/溶剂对照溶剂对照 给药次数：单次或多次给药次数：单次或多次给药途径：拟临床给药方式给药途径：拟临床给药方式(fngsh) 给药面积：给药面积：3X3cm 刺激性试验刺激性试验(shyn)资料资料第七十二页，共103页。 XXX注射剂注射剂长春碱类：强刺激性长春碱类：强刺激性 id：外渗致皮肤坏死：外渗致皮肤坏死 - 引起皮肤粘膜形成引起皮肤粘膜形成(xngchng)水泡并可出现局水
67、泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等长春花碱等刺激性试验刺激性试验(shyn)资料资料第七十三页，共103页。 缺项：被动缺项：被动缺项：被动缺项：被动(bidng)(bidng)(bidng)(bidng)皮肤过敏试验？皮肤过敏试验？皮肤过敏试验？皮肤过敏试验？临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注试验：未采用葡萄糖配制试验：未采用葡萄糖配制试验：未采用葡萄糖配制试验：未采用葡萄糖配制补充：葡萄糖溶液配
68、制溶剂的制剂安全性试验补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验 XXX 注射液第七十四页，共103页。 被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？家兔皮肤刺激性家兔皮肤刺激性家兔皮肤刺激性家兔皮肤刺激性 - 1 - 1 - 1 - 1周，局部病理组织学检查？周，局部病理组织学检查？周，局部病理组织学检查？周，局部病理组织学检查？单次给药局部刺激性试验？单次给药局部刺激性试验？单次给药局部刺激性试验？单次给药局部刺激性试验？过敏试验
69、：豚鼠过敏试验：豚鼠过敏试验：豚鼠过敏试验：豚鼠7/10 7/10 7/10 7/10 出现一级过敏反应，与给药有关出现一级过敏反应，与给药有关出现一级过敏反应，与给药有关出现一级过敏反应，与给药有关(yugun)(yugun)(yugun)(yugun) 注射途径给药风险？注射途径给药风险？注射途径给药风险？注射途径给药风险？ XXX 注射液第七十五页，共103页。原料药：无溶血原料药：无溶血制剂制剂(zhj)(zhj)： 体外溶血体外溶血制剂制剂(zhj)(zhj)处方：乳酸钠处方：乳酸钠PHPH：4 4 制剂制剂(zhj)(zhj)稳定稳定PHPH：6 6 临床临床- -血液缓冲作用血液
70、缓冲作用 注射用XXX第七十六页，共103页。 9.6 9.6遗传毒性遗传毒性(d xn)(d xn)试验试验提供本品的遗传毒性提供本品的遗传毒性(d xn)(d xn)试验研究试验研究资料。资料。 第七十七页，共103页。 遗传毒性（致突变） 体外和体内试验。使用的细菌/细胞株/动物 体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvrA）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验 体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述(mio sh)给药剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果 评价药物是否为诱变物
71、，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致癌试验等。 第七十八页，共103页。 遗传毒性试验遗传毒性试验潜在遗传毒性潜在遗传毒性 巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔、巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔、商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、昆商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、昆明山海棠明山海棠(hitn) (hitn) 组合试验组合试验致癌性试验？致癌性试验？第七十九页，共103页。 遗传毒性(d xn)（致突变） 现代研究发现： 有些中药或其中某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性(d xn)。 动物试验：已知潜在遗传、致癌性有些中药或复方对动物DNA有明显的损伤作用等第八十页，共103页
72、。 9.7 9.7 其它其它 必要时提供生殖毒性试验必要时提供生殖毒性试验(shyn)(shyn)、致癌试验致癌试验(shyn)(shyn)、辅料的安全性试、辅料的安全性试验验(shyn)(shyn)等。等。第八十一页，共103页。 生殖毒性 I、II、III段试验 对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎-胎儿发育的研究、围产期的研究 包括动物、剂量、给药方案、研究结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床(ln chun)体征、无不良反应剂量(NOAEL) ，如发育毒性的NOAEL等。 可根据具体情况分阶段申报，一般先申报II段（致畸敏感期） ，后II、III段试验。 第八十二
73、页，共103页。 潜在生殖毒性潜在生殖毒性潜在生殖毒性潜在生殖毒性雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金属八角、细辛、蒲黄、重金属八角、细辛、蒲黄、重金属八角、细辛、蒲黄、重金属可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子可直接对胎儿造成毒害，甚至
74、死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子 可能需考虑试验：可能需考虑试验：可能需考虑试验：可能需考虑试验：用于有生育能力的人群用于有生育能力的人群用于有生育能力的人群用于有生育能力的人群(rnqn)(rnqn)(rnqn)(rnqn)：原资料未进行生殖毒性试验。：原资料未进行生殖毒性试验。：原资料未进行生殖毒性试验。：原资料未进行生殖毒性试验。药材含有无法定标准药材含有无法定标准药材含有无法定标准药材含有无法定标准- - - - 考虑三致试验考虑三致试验考虑
75、三致试验考虑三致试验 如：遗传毒性如：遗传毒性如：遗传毒性如：遗传毒性- - - - 阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？第八十三页，共103页。 生殖毒性生殖毒性生殖毒性生殖毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)试验试验试验试验 I I I I段和段和段和段和段试验段试验段试验段试验 ？ 致畸敏感期试验：一种动物？致畸敏感期试验：一种动物？致畸敏感期试验：一种动物？致畸敏感期试验：一种动物？ 辅料对照辅料对照辅料对照辅料对照 环糊精？环糊精？环糊精？环糊精？ 注射用XXX第八十四页，共103页。附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价中
76、药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)风险效益评价风险效益评价风险效益评价风险效益评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)技技技技术原则（试行）术原则（试行）术原则（试行）术原则（试行）（二）非临床安全性评价（二）非临床安全性评价（二）非临床安全性评价（二）非临床安全性评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)重点重点重点重点1 1 1 1实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。实验环境、动
77、物质量、实验管理是否符合要求。2 2 2 2实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给药剂量、检测指标等。药剂量、检测指标等。药剂量、检测指标等。药剂量、检测指标等。3 3 3 3实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。反应类型
78、、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。4 4 4 4非临床安全性研究结果对临床的提示作用。非临床安全性研究结果对临床的提示作用。非临床安全性研究结果对临床的提示作用。非临床安全性研究结果对临床的提示作用。5 5 5 5针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，对临床的提示作用。全性研究，对临床的提示作用。全性研究，
79、对临床的提示作用。全性研究，对临床的提示作用。6 6 6 6根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性研究。研究。研究。研究。7 7 7 7对研究结论的评价对研究结论的评价对研究结论的评价对研究结论的评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)：主要评价：主要评价：主要评价：主要评价(pngji)(pngji)(pngji)(pngji)研究结研究结研究结研究结论是否确切。论是否确切。论是否确切。论是否确切。8 8 8 8
80、对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说明书的药理毒理项中。明书的药理毒理项中。明书的药理毒理项中。明书的药理毒理项中。第八十五页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（三）结果分析和评价（三）结果分析和评价（三）结
81、果分析和评价（三）结果分析和评价非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性进行评估进行评估进行评估进行评估(pn )(pn )(pn )(pn )，并应结合受试物的理化性质、药效学、，并应结合受试物的理
82、化性质、药效学、，并应结合受试物的理化性质、药效学、，并应结合受试物的理化性质、药效学、药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合分析。分析。分析。分析。研究结果应落实到风险效益评估研究结果应落实到风险效益评估研究结果应落实到风险效益评估研究结果应落实到风险效益评估(pn )(pn )(pn )(pn )及防治措施的制定，及防治措施的制定，及防治措施的制定，及防治措施的制定，并视情况体现在质量标准制定中，同时为说明书中用法
83、用量、并视情况体现在质量标准制定中，同时为说明书中用法用量、并视情况体现在质量标准制定中，同时为说明书中用法用量、并视情况体现在质量标准制定中，同时为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。第八十六页，共103页。n 中药中药(zhngyo)、天然药物注射剂、天然药物注射剂临床、动物试验、说明书临床、动物试验、说明书第八十七页，共103页。n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 n
84、【药理毒理】该项内容包括非临床主要药效【药理毒理】该项内容包括非临床主要药效(yo xio)(yo xio)学试验及安全性试验结果。药效学试验及安全性试验结果。药效(yo xio)(yo xio)学方面为与临床疗效密切相关的主学方面为与临床疗效密切相关的主要药效要药效(yo xio)(yo xio)试验结果。安全性方面应列试验结果。安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重
85、要信息，如未发现明显毒性、毒毒性表现等重要信息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。性靶器官，则不需列入。第八十八页，共103页。n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签n 【毒理】【毒理】n XXX XXX长期肌内给药长期肌内给药( (剂量剂量?)?)可引起小猎可引起小猎犬乳房肿瘤。犬乳房肿瘤。 没有证据证明经口服给药对没有证据证明经口服给药对于大鼠和小鼠具有致癌作用。于大鼠和小鼠具有致癌作用。n 组合体外或体内遗传毒性试验表明组合体外或体内遗传毒性试验表明XXXXXX无无致突变作用。致突变作用。n XXX XXX在高剂量在高剂量( (具体剂量具体剂量
86、?)?)下有生殖毒性，下有生殖毒性，可影响大鼠生育力可影响大鼠生育力( (停药后可否停药后可否(k fu)(k fu)恢恢复复?).?).第八十九页，共103页。n中药、天然药物中药、天然药物(yow)(yow)注射剂说明书和包装标签注射剂说明书和包装标签 n 【毒理】【毒理】 n遗传毒性遗传毒性: :试验未发现试验未发现XXXXXX具有致突变性。具有致突变性。n生殖毒性生殖毒性: :采用静脉给药采用静脉给药, ,对两种动物进行了致畸研对两种动物进行了致畸研究。大鼠在给药剂量究。大鼠在给药剂量 20mg/kg 20mg/kg时可产生致畸作用，时可产生致畸作用，表现为外观、内脏和骨骼畸形表现为外
87、观、内脏和骨骼畸形; ;低剂量（低剂量（5mg/kg5mg/kg）的）的大鼠出现难产。家兔给药剂量达大鼠出现难产。家兔给药剂量达10mg/kg10mg/kg时，由于血时，由于血钙水平降低产生了明显的母体毒性，但未见致畸和钙水平降低产生了明显的母体毒性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生影响。对胚胎或胎仔产生影响。n致癌试验：尚未进行研究致癌试验：尚未进行研究. . 第九十页，共103页。 2007.6三、三、 小结小结第九十一页，共103页。 择优原则择优原则择优原则择优原则- - 目前临床同类药比较优势目前临床同类药比较优势目前临床同类药比较优势目前临床同类药比较优势 上市再评价上市再评价上市再评
88、价上市再评价(pngji)(pngji) - - 安全性安全性安全性安全性 - - 有效性有效性有效性有效性可能的改变对安全有效的影响可能的改变对安全有效的影响可能的改变对安全有效的影响可能的改变对安全有效的影响 - - 必要的药理毒理比较必要的药理毒理比较必要的药理毒理比较必要的药理毒理比较 2007.6 注射剂的再评价注射剂的再评价(pngji)第九十二页，共103页。择优择优 2007.6有效有效(yux(yuxio) io) 不可不可(bk(bk) )替代替代 安全安全(nq(nqun) un) 关关 注注顺应顺应 第九十三页，共103页。 研发注射剂的必要性、合理性研发注射剂的必要性
89、、合理性疾病需求疾病需求 - 危及生命，要求迅速起效危及生命，要求迅速起效 如出血、休克、中毒等急救如出血、休克、中毒等急救 口服药不能满足临床需求口服药不能满足临床需求 - 生物生物(shngw)利用度低利用度低 - 起效慢起效慢 - 首过效应首过效应临床顺应性好临床顺应性好 第九十四页，共103页。 立题利弊立题利弊(lb)权权衡衡风险风险(fngx(fngxin)in)利益利益(ly)(ly)第九十五页，共103页。 安全性评价安全性评价 安全范围和毒性反应安全范围和毒性反应(fnyng)(fnyng)？ 安全可接受性？安全可接受性？ 综合利弊评价？综合利弊评价？ 能否保证临床安全？能否
90、保证临床安全？ 立题依据是否成立？立题依据是否成立？ 第九十六页，共103页。总体评价围绕总体评价围绕 立题有据立题有据 数据充分数据充分 安全有效安全有效 优势优势(yush)(yush)明显明显第九十七页，共103页。 XXX注射液注射液 适应证：风湿性关节炎适应证：风湿性关节炎疾病治疗：长期给药疾病治疗：长期给药动物毒性动物毒性(d xn)：局部硬结、安全范：局部硬结、安全范围窄围窄 问问题题第九十八页，共103页。 XXX 注射液注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2倍倍毒性：死亡快毒性：死亡快 - CNS毒性毒性 - 严重肺水肿和出血严重肺水肿和出血(ch
91、 xi) - 严重的局部刺激性严重的局部刺激性 申报前的综合评价(pngji)-安全可接受性第九十九页，共103页。 XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 毒性与药效剂量接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显 一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制 急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡失禁，死亡(swng)在给药后在给药后5min内内长毒安全范围长毒安全范围 ：大鼠：大鼠2倍倍 犬犬-1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附
92、睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 申报(shnbo)前的综合评价-安全可接受性第一百页，共103页。 再评价重点再评价重点- -利弊利弊(lb)(lb)权权衡衡 注射剂注射剂 - 慢性慢性(mn xng)疾病疾病 有更安全有更安全(nqun)的的 非注射药物上市非注射药物上市 安全范围窄安全范围窄 重要器官毒性重要器官毒性 2007.6第一百零一页，共103页。 2007.6再评价再评价(pngji)申请申请第一百零二页，共103页。 谢谢谢谢(xi (xi xie)!xie)! laura407sina .com laura407sina .com 第一百零三页，共103页。
