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1、4、年度产品回顾、年度产品回顾 吴军2010 成都1现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理什么是年度产品回顾？什么是年度产品回顾？ 运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。2现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理GMP关于年度产品回顾的要求（专家意见稿）关于年度产品回顾的要求（专家意见稿） 第八节 产品质量回顾分析第二百九
2、十条 应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业至少应对下列各方面进行回顾分析： 1产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； 2关键中间控制点及成品的检验结果： 3所有不符合质量标准的批次及其调查； 4所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； 5生产工艺或检验方法的所有变更； 6药品注册所有变更的申报、批准或退审； 7稳定性考察的结果及任何不良趋势； 3现代中药制药论坛整理现
3、代中药制药论坛整理GMP关于年度产品回顾的要求（专家意见稿）关于年度产品回顾的要求（专家意见稿） 8所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 9其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 10新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况； 11相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 12对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。第二百九十一条 应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应
4、检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。第二百九十二条 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有技术协议书，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的产品放行责任人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。4现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理实施年度产品回顾的目的实施年度产品回顾的目的n确认现行生产工艺及控制方法的有效性；n质量标准n生产工艺n再验证的评估n寻找改进产品或降低成本的途径；n评估变更控制系统的有效性；n提高SFDA认证及监督检查的证明文件；n与管理层沟通的信息5现代中药制药论坛整理现代
5、中药制药论坛整理年度产品回顾内容概述年度产品回顾内容概述n产品基础信息n产品编码、处方号、处方成份n包装形式及规格n有效期n产品所用原辅料回顾n包括原辅料的供应厂家、回顾周期中的到货批次、检验合格批次、不合格批次、不合格批次的项目、原因及物料的最终处理意见。n回顾周期中每种产品所有生产批次的信息n产品批号、生产日期、IPC数据及趋势图、异常数据分析、成品收率统计及分析、产品释放情况n产品的成品检验结果回顾n产品化学、微生物检验结果数据及趋势图、异常数据分析 、OOS分析6现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾内容概述年度产品回顾内容概述n产品的质量信息n产品相关不符合事件统计及分
6、析（包括内容、原因、措施及结果）n不合格产品及返工产品（仅指重新包装）的统计及分析（包括原因、数量及处理结果)n返回产品统计及分析（包括原因、数量及处理结果）n产品召回统计及分析(召回的批次、数量、原因、措施及有效性）n产品相关客户投诉及不良反应的统计分析（包括原因、数量及处理措施及有效性）n产品的变更情况n产品相关变更统计及分析（包括内容、申请时间及执行情况）n产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法变更n产品相关的生产设施、设备、批量及工艺参数的变更n与产品相关的原辅料、包装材料的变更n产品稳定性数据和趋势分析(回顾期间的完成的稳定性试验数据）n包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检
7、验项目趋势总结7现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾内容概述年度产品回顾内容概述n验证情况回顾n产品相关的工艺验证、清洁验证、分析方法验证n关键设施设备的（空调系统、水系统、环境、压缩空气。）验证n法规执行情况n产品相关的注册标准、印字包材变化的回顾nCAPA管理n上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认n报告结论n工艺是否受控n建议的改进措施n必要的纠正措施提出n变更措施提出n再验证的发起8现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息项目项目法规要求法规要求推荐项目推荐项目其它公司做法其它公司做法基本信息n产品名称和描述n回顾的时限原辅料、中
8、间产品及成品检验结果n原辅料检验情况n中间产品检验结果n成品检验结果n收率产品的生产与质量信息n偏差处理情况回顾n返工生产n不合格批次处理n投诉处理n返回产品情况n召回情况9现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息项目项目法规要求法规要求推荐项目推荐项目其它公司做法其它公司做法产品生产涉及的表更信息n设备变更n工艺及关键参数变更n质量标准及检验方法n物料与物料供应商变更稳定性实验n稳定性实验结果法规执行情况n注册标准n印字包装材料备案验证回顾n工艺n清洁n分析方法10现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾的信息年度产品回顾的信息项目项目法规要求
9、法规要求推荐项目推荐项目其它公司做法其它公司做法其它信息n公用系统验证n技术协议CAPAn总结n上次CAPA措施完成情况回顾n管理层审核、批准管理11现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾的管理年度产品回顾的管理 - 年度管理的SOP的主要内容n年度回顾的职责n年度回顾协调负责人n年度回顾小组的组成n年度回顾报告的审核与批准n年度产品回顾的发起与形成n回顾计划制定n信息收集n报告形成n报告的审核与批准n报告的分发nCAPA的发起n年度回顾的报告格式n目录n报告样式n年度回顾的统计技术应用n统计技术的类型n统计的技术的使用说明12现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾
10、管理年度产品回顾管理 -产品年度管理的职责产品年度管理的职责n产品年度回顾协调员(指定的QA人员) ：n负责制订产品年度回顾计划；n协调产品年度回顾数据的收集；n起草年度回顾报告；n组织相关部门对报告的讨论；n跟踪及评价报告中确定的纠正或/及预防措施的实施情况并报告。n各相关部门，包括生产、工艺、质量检验、验证管理、工程、注册、市场服务等部门n应履行良好的文件（记录）管理，并协助年度回顾协调员对相关数据的收集与分析。 nQA文件管理员：n负责产品年度回顾报告的存档及复印件的分发13现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理年度产品回顾管理年度产品回顾管理 -年度产品回顾的步骤年度产品回顾的步骤1
11、年度产品回顾计划制定2 信息收集与报告编制3 报告审批4 报告分发5 CAPA实施与跟踪14现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理步骤步骤1：产品年度回顾计划：产品年度回顾计划n有年度回顾责任部门每年制定产品年度回顾计划n所有产品/剂型n指定各产品/剂型回顾协调员。n分散滚动计划，在一年内分散进行年度产品回顾年度产品回顾的基准：nFDA：以产品分类nEU：以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂nSFDA：以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂15现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理步骤步骤2：信息收集与报告编制：信息收集与报告编制n产品年度回顾协调员n组织相关部门提供
12、需要收集的年度回顾要求的信息；n对数据（事件）进行趋势分析，异常数据（事件）分析；n报告的编制n可组织相关部门进行进一步讨论，起草年度回顾报告。n报告中包括根据统计和趋势图及数据分析结果得出的结论，及相应的异常数据（事件）的原因分析和改进措施 16现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理步骤步骤3：报告的形成：报告的形成年度回顾报告目录年度回顾报告目录：1. 介绍 2. 文件修订3. 总结3.1 产品释放 3.2 一次合格率 3.3需改进项目 3.4结论 4. 产品基础信息 处方号 产品编码 成份 包装规格效期 5. 产品质量数据 5.1 IPC结果 5.2 产品释放结果 5.3生产过程控制数
13、据 5.4 质量检验数据 5.4.1 化学检验结果与评价5.4.2微生物检验结果与评价5.4.3 稳定性考察结果与评价 5.5产品召回 5.6 返回产品统计分析 5.7 不符合事件5.8变更控制 5.9 验证 6. 附录 17现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理步骤步骤4：报告的审批：报告的审批n相关部门的审核n生产、工艺、注册、QC、QA等部门的参与审核n报告的批准n生产、质量负责人、质量受权人。18现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理步骤步骤5：报告的分发：报告的分发n批准的年度回顾报告的复印件分发至各相关部门n原件在质量部文件中心永久保存。19现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛
14、整理步骤步骤6：CAPA实施与跟踪实施与跟踪nCAPA制定n各相关部门按照产品年度回顾报告中制定的改进措施及完成时间，进行改进措施的实施；nCAPA跟踪n产品年度回顾报告协调员跟踪改进措施的实施；n并将其执行情况汇总在下年度回顾报告中。20现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理受权人的关注点受权人的关注点n信息的收集系统的建立n长期的n电子信息数据库的建立n专人的维护和更新n统计技术的应用n趋势分析n计算机软件的试验n数据的分析n报告不是数据的堆积n数据的分析的目标n工艺十分有能力？n工艺是否受控？21现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术：什么是控制图？质量统计技术：什么是控
15、制图？控制图的演变 CLUCLLCL时间22现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术：控制图原理质量统计技术：控制图原理影响质量的因素 4M1E 设备（machine）材料（material）操作（man）工艺（method）环境（environment） 偶然因素和异常因素 偶因是始终存在的 ，难以除去 。异因引起质量的异常波动 ，不难除去。 控制图的实质是区分偶然因素与异常因素。控制图的实质是区分偶然因素与异常因素。 23现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术:工序控制图 分类 数据类型 计量型控制图 计数型控制图 用 途 分析用控制图管理用控制图 分析用控制图的
16、作用: 过程是否稳态工序能力是否满足技术要求 管理用控制图的作用： 确保生产过程处于稳定的状态24现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术：控制图的种类数据类型分 布控 制 图简 记计量值正态分布均值极差 控制图Xbar-R均值标准差 控制图Xbar-S中位数极差 控制图Xmed-R单值单值移动极差移动极差 控制图控制图I-MR计件值二项分布不合格品率 控制图P不合格品数 控制图Pn计点值泊松分布单位缺陷数U缺陷数C25现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理PH项目的项目的I-MR控制图控制图26现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理含量项目的六合图含量项目的六合图27现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术：控制图的判断质量统计技术：控制图的判断28现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理质量统计技术：工序能力等级评定表 范 围等级 判 断备 注 Cp1.67特级工序能力过高1.67Cp1.33一级工序能力充分1.33 Cp1.0二级工序能力尚可1.0 Cp0.67三级工序能力不充分 0.67 Cp四级工序能力不足应对措施： 针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。29现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理谢谢谢谢30现代中药制药论坛整理现代中药制药论坛整理
