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1、第五章 肠道菌群与代谢 疾病概要凯里学院凯里学院 大健康学院大健康学院微生物基因组数据挖掘与生物信息学中心微生物基因组数据挖掘与生物信息学中心李向阳李向阳人菌共生KristinaHarris,etal.,IstheGutMicrobiotaaNewFactorContributingtoObesityandItsMetabolicDisorders?JournalofObesity,Volume2012,p1-14.菌群是健康的核心NathalieM.Delzenne,etal.,Targetinggutmicrobiotainobesity:effectsofprebioticsandpro
2、biotics.Nat.Rev.Endocrinol.7,639646(2011).胃旁路胃旁路手术胃旁路手胃旁路手术: :一种改一种改变肠道道结构、关构、关闭大部分胃功能的手大部分胃功能的手术。手手术将患者的胃分成上下两部分，用于容将患者的胃分成上下两部分，用于容纳食物的只有原食物的只有原来胃部的来胃部的1/6-1/101/6-1/10，然后在小胃的切口，然后在小胃的切口处开一条开一条“岔路岔路”，接上截取的一段小，接上截取的一段小肠，重新排列小，重新排列小肠的位置，改的位置，改变食物食物经过消化道的途径，减消化道的途径，减缓胃排空速度，胃排空速度，缩短小短小肠，降低吸，降低吸收，从而达到减
3、肥的目的。收，从而达到减肥的目的。p原理：改变肠道结构、关闭大部分胃功能，减少胃的空间和小肠的长度；p评价：在减重和糖尿病手术中，胃旁路术研究较早且较多，对伴有肥胖的2型糖尿病患者治疗效果最好；p2004年，美国国立卫生研究院将胃旁路手术纳入美国国民医疗保险，正式认可胃旁路手术为病态肥胖症的最佳疗法之一。p型糖尿病（非胰岛素依赖型）型糖尿病（非胰岛素依赖型）这一类型的糖尿病患者占总数的这一类型的糖尿病患者占总数的80%80%90%90%。多数发病在35岁以后，起病缓慢、隐匿，有些病人是在健康体检时发现的。体重超重或月巴胖者居多。这一类型的糖尿病多发生于成年，特别是老年发病，但也可能在儿童期发病
4、，平时一般可以不用胰岛素治疗。pl型糖尿病（胰岛素依赖型）型糖尿病（胰岛素依赖型）这一类型的糖尿病患者占总数的这一类型的糖尿病患者占总数的5%10%。发病年龄多在30岁以下，成年人、老年人发病较少。 l型糖尿病患者需依赖注射胰岛素存活，否则会出现酮症酸中毒，如不及时治疗则有可能会出现生命危险。可能原因：1型糖尿病是一种自身免疫疾病，患者的免疫系统对体内生产胰岛素的细胞做出攻击，最终导致体内无法生产胰岛素。糖尿病：糖尿病：以高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。危害：糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特危害：糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特
5、别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。肠道菌群与糖尿病肠道菌群与糖尿病 统计数据显示，统计数据显示，20102010年全球范围内用于预防和治疗糖年全球范围内用于预防和治疗糖尿病及其并发症的成本多达尿病及其并发症的成本多达37603760亿美元，预计这一数字将亿美元，预计这一数字将在在20302030年超过年超过49004900亿美元。亿美元。糖尿病已成为全球公共卫生问题糖尿病已成为全球公共卫生问题葡萄糖耐量：葡萄糖耐量：指机体对血糖浓度的调节能力。正常人在进食米、面主食或服葡萄糖后，几乎全被肠道吸收，使血糖升高，刺激胰岛素分泌、肝刺
6、激胰岛素分泌、肝糖元合成增加，分解受抑制，肝糖输出减少，体内组织对葡萄糖利用增糖元合成增加，分解受抑制，肝糖输出减少，体内组织对葡萄糖利用增加，因此饭后最高血糖不超过加，因此饭后最高血糖不超过10.0mmol/L10.0mmol/L，且进食或多或少血糖都保持，且进食或多或少血糖都保持在一个比较稳定的范围内。在一个比较稳定的范围内。这说明正常人对葡萄糖有很强的耐受能力，即葡萄糖耐量正常。耐量受损（耐量受损（IGTIGT）：）：糖耐量受损者是最重要的糖尿病高危人群，每年有1.5%10%进展为糖尿病。荷兰一项调查表明5075岁IGT者每年有13.8%演变为糖尿病。中国大陆及香港地区的报告，中国人IG
7、T者向糖尿病转化危险居世界前列，达8%11%/年。现代医学研究发现，糖耐量低下患者可以发展为糖尿病，经长时间随访观察发现，10年后10%50%的糖耐量低下患者成为临床糖尿病病人。糖耐量低下者可与高血压、高脂血症、肥胖同时存在，并易发生动脉粥样硬化。葡萄糖耐量（葡萄糖耐量（ Glucose tolerance Glucose tolerance ）p胰岛素敏感性下降的患者中的血液中存在一种氨基酸-支链氨基酸支链氨基酸(BCAAs)(BCAAs)的水平升高的水平升高。p血液中BCAAs水平升高与肠道菌群组成与功能的一些特异性改变有关联。p肠道菌群-普氏菌(Prevotellacopri)和普通拟杆
8、菌（Bacteroidesvulgatus）生物合成BCAAs研究人员在3周的时间内喂给小鼠普氏菌。相比于假装喂养的小鼠，喂给普氏菌的小鼠血液BCAAs水平增高、形成了胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。肠道菌群与肠道菌群与型糖尿病关系型糖尿病关系p型糖尿病患者均有中等程度的肠道微生态紊乱，且表现出产丁酸细菌种类的缺乏。体重将近900磅(约400公斤)的里基(Ricky Naputi)现年39岁，是世界最重的男子之一。因为体型过于笨重而难以移动，他已经在坐落于太平洋关岛的家中躺了五年之久。与肥胖的关系与肥胖的关系BMIBMI指数：指数：（即身体质量指数，简称体质指数又称体重，英文为Body Mass
9、Index，简称BMI），是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。肥胖病一般被定义作为有 BMI 30 以上。 肥胖已经成为一个世界性的难题。据国际卫生组织估计，全世界约有10亿人体质量超标，全球人口的12%都属于肥胖范畴。研究人员发现，与瘦志愿者相比：研究人员发现，与瘦志愿者相比：p肥胖者肠道内拟杆菌门比例降低，放线菌门比例升高。p肥胖志愿者75%肠道微生物基因来源于放线菌；而瘦志愿者42%的肠道微生物基因来源于拟杆菌门。p与正常个体比较，肥胖个体肠道中厚壁菌门比例较高厚壁菌门比例较高；当肥胖个体体质量减轻时，其肠道微生物中厚壁菌门
10、比例则与正常个体变得较为相似与肥胖的关系与肥胖的关系无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖p法国、美国、罗马尼亚科学家将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，成功地复制出肥胖表型，且鉴定出3种肥菌颤杆菌和梭菌属14a簇及4簇Duca,etal.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.p正常小鼠和无菌小鼠同时给予高脂饮食(1)正常小鼠体重变化明显，且出现高脂饮食相关代谢改变无菌小鼠体重无明显变化，且无代谢改变p将肥胖小鼠的粪菌移植给无菌小鼠，可导致移植后无菌小鼠体重增加，代谢改变p粪菌移植后对代谢的影响与饮食相关Aron-WisnewskyJ,etal.NatRev
11、Nephrol.2015Nov,30.无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖罗伊氏乳杆菌和肥胖p为了确定肠道菌群的改变和验证人体肠道中的乳杆菌或双歧杆菌是否与肥胖或消瘦相关，采用定量PCR和乳杆菌选择性培养基分析了68位肥胖志愿者和47位对照的粪便菌群中硬壁菌、拟杆菌、乳酸乳球菌、动物双歧杆菌和若干乳杆菌种的数量。p结果表明：动物双歧杆菌和史氏甲烷短杆菌与正常体重相关，而罗伊氏乳杆菌与肥胖相关罗伊氏乳杆菌与肥胖相关。产甲烷肥胖的人有较高的身体质量指数v58人，BMI显着较高的甲烷阳性者（45.22.3公斤/米2）比甲烷阴性（38.50.8公斤/米2，P=0.001）。甲烷阳性者也有更大程度的便秘与
12、甲烷相比，阴性者（21.36.4比9.52.4，P?=.043）。多元回归分析说明了BMI甲烷之间有显着的关系。v结论：这是人类第一次有研究表明，较高浓度的甲烷检测结论：这是人类第一次有研究表明，较高浓度的甲烷检测呼气测试是预测显着更大的肥胖超重者。呼气测试是预测显着更大的肥胖超重者。B.Basseri等，肝脏病杂志胃肠病学杂志，2012年1月8（1）：22-28美国Cedars-Sinai医学中心肠道菌群导致能量聚集PatriceDCaniandNathalieMDelzenne,Interplaybetweenobesityandassociatedmetabolicdisorders:n
13、ewinsightsintothegutmicrobiota.CurrentOpinioninPharmacology2009,9:737743.短链脂肪酸受体短链脂肪酸饥饿诱导表达的脂肪因子基因(fastinginducedadiposefactor)脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)肠道菌群致肥胖原理肠道菌群道菌群受受饮食脂肪食脂肪调节脂多糖（脂多糖（LPS）增加）增加抑制禁食抑制禁食诱导脂肪因子（脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性）活性多糖分解作用多糖分解作用影响食物影响食物摄取和能量消耗取和能量消耗增加短增加短链脂肪酸（脂肪酸（SCF
14、As）吸收）吸收CD14依依赖机制机制引引发慢性代慢性代谢炎症反炎症反应增加能量存增加能量存储体重增加体重增加HarrisK,etal.JObes.2012:879151.肠道菌群:从发病机制到治疗前景药物靶点菌群移植饮食运动代谢手术BurcelinR,etal.ActaDiabetol.Dec2011;48(4):257273.饮食与肠道菌群p饮食（Diet）：影响肠道菌群结构以及相关代谢综合征表型的主要因素p回复力（Resilience）：高脂饮食造成的小鼠肠道菌群结构改变可以通过改为普通膳食得到恢复改变饮食对高脂饮食大鼠的肠道菌群结构以及代谢表型具有改善作用饮食与运动代谢手术药物靶点菌群
15、移植ZhangC,etal.ISMEJ.2010Feb;4(2):232-41.苦瓜和山药促进肠道有益菌生长p黄连有助于减少有害菌p有研究显示，葛根芩连汤作用于肠道菌群治疗糖尿病XuJ,etal.ISMEJ.2015Mar;9(3):552-62.“Let foods be the medicine and medicine be the foods.”益生元(prebiotics) p益生元（Prebiotics）：一种膳食补充剂，通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康p最重要的是它只刺激有益菌群的生长益生元可改善肥胖小鼠糖脂代谢益生元可改
16、善肥胖小鼠糖脂代谢p遗传或饮食导致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠长期喂食益生元或对照食物,研究结果示，益生元喂食组小鼠糖脂代谢显著改善改善肠改善肠菌群，菌群，控制机体能量平衡控制机体能量平衡运动与肠道菌群p运动员肠道菌群多样性更明显p运动员：22门pLow-BMI对照：11门pHigh-BMI对照：9门NatureReviewsGastroenterology&Hepatologyadvanceonlinepublication24June2014胃旁路手术对肠道菌群的改变厚壁菌门拟杆菌门变形菌门放线菌门Graessler,etal.ThePharmacogenomicsJournal(2013)13
17、,514522p胃旁路术后3月：p厚壁菌减少p拟杆/厚壁菌比例增加代谢手术饮食与运动药物靶点菌群移植新型治疗：肠道菌群移植“Let feces be the medicine and medicine be the feces.”菌群移植代谢手术药物靶点饮食与运动肠道菌群移植高效治疗艰难梭状芽胞杆菌结肠炎安全廉价接受有益肠菌移植的小鼠不易肥胖p遗传因素对于肠道群种类的影响大于环境因素p这个相对含量极大程度上受宿主遗传影响的肠道益生菌家族被命名为“Christensenellaceae”瘦人肠道丰度高于肥胖人群接受这类细菌移植的小鼠不容易长胖GoodrichJK,etal.Cell.2014No
18、v6;159(4):789-99.伦敦大学国王大学和康奈尔大学：416对双胞胎的超过1000份粪便测序发现，与仅有一半基因相同的异卵双胞胎比较，具有完全相同基因的同卵双胞胎肠道某种特定微生物的相对含量更相似。肠道菌群移植：拟杆菌具有入侵性p（1肥+1瘦）双胞胎的肠道菌群移植给无菌小鼠p移植了肥者肠菌的成了肥鼠，而移植了瘦者肠菌的还是瘦鼠p把这两种肠菌不同的小鼠关在一个笼子里饲养，肥菌不能取代瘦菌，而瘦菌却能入侵肥菌p菌群分析显示，具有入侵性的瘦菌是拟杆菌RidauraVK,etal.Science.2013Sep6;341(6150):1241214.粪菌移植（Fecal microbiota
19、 transplantation，FMT）deVriezeJ.Science.2013Aug30;341(6149):954-7.p粪菌移植成功治疗艰难梭状芽胞杆菌结肠炎p尝试应用于更多疾病领域：炎症性肠病，糖尿病，慢性疲劳综合征等p有待于进一步的研究与证实人类对肠道菌群的了解才刚刚开始肠道菌群通过其基因、中间产物、代谢活力影响人体的代谢、免疫等方面，如肥胖与糖尿病1 12 23 3肠道菌群的调控必将成为未来预防和治疗代谢性疾病（包括肥胖与糖尿病）的新靶点总 结肠-肝轴EamonnM.M.Quigley,GutBacteriainHealthandDisease.Gastro&HepatVol
20、9,9,2013,P560-569.1998年马歇尔提出了“肠-肝轴”的概念对肠道和肝脏功能关系的认识提示新的治疗理念,为肠道和肝脏疾病的治疗探寻新的治疗靶点。门静脉系统肠肠- -肝轴之间的互动肝轴之间的互动肠道菌群失调，大量G-杆菌繁殖,LPS产生显著增多肠粘膜屏障功能受损 致病菌和LPS大量移位，经门静脉入肝，损害肝功能。肝功能异常KCs代谢和清除LPS降低，导致肠道功能异常GakuheiSon,etal.,ContributionofGutBacteriatoLiverPathobiology.GastroeResandPrac,Vol2010,ArticleID453563,13pag
21、es.肠肝对话肠道菌群致非酒精性脂肪肝ValentinaTremaroli&FredrikBckhed,Functionalinteractionsbetweenthegutmicrobiotaandhostmetabolism.NATURE|VOL489|13SEPTEMBER2012肠道菌群导致脂肪肝CarmineFinelliandGiovanniTarantino,NONALCOHOLICFATTYLIVERDISEASE,DIETANDGUTMICROBIOTA. EXCLIJournal2014;13:461-490胆碱代谢胆碱代谢糖尿病糖尿病肝脏极低密肝脏极低密度脂蛋白度脂蛋白肝
22、硬化现状我国肝病患者众多，仅慢性乙肝患者就有2千万，每年因肝病死亡近50万人。肝硬化在我国发病率较高，我国有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、药物性、免疫性肝病等患者逾一亿。肝硬化是由急慢性肝损伤所致的进行性肝病，包括酗酒、过度肥胖及肝炎病毒感染。肠道微生态失衡尤其是菌群移位及肠道微生态失衡尤其是菌群移位及代谢产物通过肠粘膜屏障与肝硬化进展有关联。代谢产物通过肠粘膜屏障与肝硬化进展有关联。相对于健康被试的肠道菌群，肝硬化病相对于健康被试的肠道菌群，肝硬化病人的肠道菌群人的肠道菌群发生变化发生变化在属的水平上，相对于健康对照组的肠道菌群，肝硬化病人组肠道菌群主导菌属p拟杆菌属在肝硬化组含量明显减少。p
23、韦荣球菌属、链球菌属、梭状芽孢杆菌属及普氏菌属在肝硬化组中含量增多。在种的水平上，肝硬化组含量增加的最多的20种，4个属于链球菌属，6个属于韦荣球菌属。有研究表明，肠道微生物的改变在终末期肝硬化并发症中起重要作用，会诱导早期肝脏疾病及促进肝损伤。肝硬化患者肝脏合成、代谢功能下降，门脉高压等导致上消化道出血、自发性腹膜炎及肝性脑病等并发症，从而诱发肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群同时又促进了自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症的发生。肠道菌群与肝脏疾病相互影响，促进疾病的发展。肝硬化病人肠道菌群肝硬化病人肠道菌群变化的原因变化的原因NanQin,etal.Alterationsofthehumangutm
24、icrobiomeinlivercirrhosis.Nature,doi:10.1038/nature13568 滥用抗生素导致的肠道微生物失调会提高肠道疾病发生的几率。一个较为经典的例子就是因手术入院治疗的病人在服用广谱抗生素后易患感染性腹泻，其主要原因为肠道微生物失调而引起的伪膜性结肠炎。随着对肠道微生物功能的不断挖掘，肠道菌群失调与肠道疾病发生之间的机制逐渐得到阐释。与肠道疾病的关系与肠道疾病的关系肠-脑轴/脑-肠轴vGermFree(GF)MiceDisplayIncreasedMotorActivityandReducedAnxiety-LikeBehavior.vresultssu
25、ggestthatthemicrobialcolonizationprocessinitiatessignalingmechanismsthataffectneuronalcircuitsinvolvedinmotorcontrolandanxietybehavior.肠-脑轴的概念AugustoJ.Montiel-Castro,etal.,Themicrobiotagutrainaxis:neurobehavioralcorrelates,healthandsociality.FrontinIntegNeuro.Oct2013|Vol7|Article70|1-16.肠脑轴/脑肠轴Q.AZI
26、Z,etal.,Gutmicrobiotaandgastrointestinalhealth:currentconceptsandfuturedirections.NeurogastroenterolMotil(2013)25,415.菌群影响神经功能EamonnM.M.Quigley.Dopatientswithfunctionalgastrointestinaldisordershaveanalteredgutflora?TherAdvGastroenterol(2009)2(Suppl1)S23S30.菌群紊乱致焦虑和抑郁JaneA.FosterandKaren-AnneMcVeyNeu
27、feld,Gutbrainaxis:howthemicrobiomeinfluencesanxietyanddepression.TrendsinNeurosciences,May2013,Vol.36,No.5,P305-312精神活动影响肠道菌群JasonA.Hawrelak&StephenP.Myers,TheCausesofIntestinalDysbiosis:AReview.AlternMedRev2004;9(2):180-197.exposuretopsychologicalstressresultsinasignificantreductionintheproductiono
28、fmucinandadecreasedpresenceofacidicmucopolysaccharidesonthemucosalsurface.应激/压力引起胃肠疾病P.C.KONTUREK,etal.,STRESSANDTHEGUT:PATHOPHYSIOLOGY,CLINICALCONSEQUENCES,DIAGNOSTICAPPROACHANDTREATMENTOPTIONS.JPHYSIO&PHARM2011,62,6,591-599.脑肠轴紊乱导致溃疡P.C.KONTUREK,etal.,STRESSANDTHEGUT:PATHOPHYSIOLOGY,CLINICALCONSEQ
29、UENCES,DIAGNOSTICAPPROACHANDTREATMENTOPTIONS.JPHYSIO&PHARM2011,62,6,591-599.慢性疲劳与肠-脑轴肠道菌群和自闭症vGIbarrierdefectsandmicrobiotaalterationsinthematernalimmuneactivation(MIA)mousemodelthatisknowntodisplayfeaturesofASD.vOraltreatmentofMIAoffspringwiththehumancommensalBacteroidesfragiliscorrectsgutpermeabil
30、ity,altersmicrobialcomposition,andamelioratesdefectsincommunicative,stereotypic,anxiety-likeandsensorimotorbehaviors.vautism,andlikelyotherbehavioralconditions,arepotentiallydiseasesinvolvingthegutthatultimatelyimpacttheimmune,metabolic,andnervoussystems,andthatmicrobiome-mediatedtherapiesmaybeasafe
31、andeffectivetreatmentfortheseneurodevelopmentaldisorders.vthesefindingssupportagut-microbiome-brainconnectioninamousemodelofASDandidentifyapotentialprobiotictherapyforGIandparticularbehavioralsymptomsinhumanneurodevelopmentaldisorders.ElaineY.Hsiao,etal.,MicrobiotaModulateBehavioralandPhysiologicalA
32、bnormalitiesAssociatedwithNeurodevelopmentalDisorders.Cell155,14511463,肠-脑轴和自闭症CarolineG.M.deTheije,etal.,Pathwaysunderlyingthegut-to-brainconnectioninautismspectrumdisordersasfuturetargetsfordiseasemanagement.EuropeanJournalofPharmacology668(2011)S70S80菌群紊乱导致炎症JuneL.RoundandSarkisK.Mazmanian.Thegut
33、microbiotashapesintestinalimmuneresponsesduringhealthanddisease.NATUREREVIEWS|IMMUNOLOGY,VOLUME9|MAY2009|313-324. 炎症：就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应，但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等等。 在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通
34、过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。炎症是损伤和抗损伤的统一过程。炎症是损伤和抗损伤的统一过程。炎症（炎症（inflammationinflammation）肠道菌群紊乱引发的免疫疾病肠道菌群紊乱导致过敏和炎症肠道菌群对血管疾病的影响KristinaHarris,etal.,IstheGutMicrobiotaaNewFactorContributingtoObesityandItsMetabolicDisorders?JournalofObesity,Volume2012,p1-14.肠道菌群致动脉粥样硬化R.Caesar
35、,etal.,Effectsofgutmicrobiotaonobesityandatherosclerosisviamodulationofinflammationandlipidmetabolism.JInternMed2010;268:320328.肠道菌群致癌INNASEKIROV,etal.,GutMicrobiotainHealthandDisease.PhysiolRev90:859904,2010;细菌对免疫和干细胞活动Won-JaeLee.Bacterial-modulatedhostimmunityandstemcellactivationforguthomeostasis.GENES&DEVELOPMENT23:22602265脂肪变性是指除脂肪细胞外的实质细胞内出现脂滴或脂滴明显增多的现象，脂滴主要是中性脂肪，也可有磷脂或胆固醇等。多发生于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞、骨骼肌细胞等，与感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖有关。脂肪变性（脂肪变性（SteatosisSteatosis）
