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1、 脓脓 毒毒 症（症（Sepsis）脓毒症相关性脑病脓毒症相关性脑病sepsis associated encephalopathy (SAE)田田 茂茂 强强2014-06-12菌血症菌血症菌血症菌血症败血症败血症败血症败血症全身炎症反全身炎症反全身炎症反全身炎症反应综合征应综合征应综合征应综合征（SIRSSIRS）脓毒症脓毒症脓毒症脓毒症（SepsisSepsis）脓毒性脑病脓毒性脑病脓毒性脑病脓毒性脑病（SESE）主要内容主要内容全身炎症反应综合症（全身炎症反应综合症（SIRSSIRS）脓毒症（脓毒症（SepsisSepsis）基于基于20122012版版败血症（败血症（septicem
2、iasepticemia）：）：病原菌进入血循环，病原菌进入血循环，在其中生长并产生毒素在其中生长并产生毒素菌血症（菌血症（bacteremiabacteremia）：）：细菌仅在血循环中生细菌仅在血循环中生存而不产毒素，菌血症可以有或没有临床表现存而不产毒素，菌血症可以有或没有临床表现毒血症（毒血症（toxemiatoxemia）：）：血液只含有毒素而无细菌血液只含有毒素而无细菌脓毒血症（脓毒血症（pyemiapyemia）：）：败血症过程中，病原菌败血症过程中，病原菌集中在某些组织或器官，形成多处脓肿集中在某些组织或器官，形成多处脓肿传统概念传统概念-淘汰淘汰全身炎症反应综合症全身炎症反应
3、综合症 （Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）概概 念念vSIRSSIRS是是机机体体对对各各种种严严重重损损伤伤，包包括括感感染染、创创伤伤、烧烧伤伤、缺缺氧氧和和再再灌灌注注等等引引起起的的全全身身反反应应( (失失控控的非特异的非特异/ /特异性免疫炎症反应特异性免疫炎症反应) )v不不是是一一种种疾疾病病，是是对对感感染染、炎炎症症和和危危重重症症发发生生、发展机制提出的新概念发展机制提出的新概念病病 因因其他其他创伤创伤烧伤烧伤胰腺炎胰腺炎细菌细菌其他其他病毒病毒寄生虫寄生虫真菌真菌感染感染脓毒症脓毒症SIRSSIRSSIRS的病
4、因及与的病因及与SepsisSepsis关系关系感感染染所所致致的的为为脓脓毒毒症症(sepsis)(sepsis)；非非感感染染如如创创伤伤、烧烧伤伤、窒窒息息等等所所致致临临床床表表现现近近似似脓脓毒毒症症但但不不应应称称为为脓脓毒症，而称毒症，而称SIRSSIRSSepsis= SIRS+infection. Sepsis= SIRS+infection. 至少出现下列四项标准的两项至少出现下列四项标准的两项, ,其中一项为体温或白细胞计数异其中一项为体温或白细胞计数异常常1. 1. 中心温度中心温度 38.5 38.5 或或 36.0 同年龄组正常值同年龄组正常值2 2 个标准差以上个
5、标准差以上( (无外无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激界刺激、慢性药物或疼痛刺激) ,) ,或不可解释的持续性增快或不可解释的持续性增快超过超过0.50.54 h ;4 h ;或或 1 1 岁出现岁出现心动过缓心动过缓, ,平均心率平均心率 各年龄组正常值各年龄组正常值2 2 个标准差以上个标准差以上, ,或因急性病或因急性病程需机械通气程需机械通气( (无神经肌肉疾病也与全身麻醉无关无神经肌肉疾病也与全身麻醉无关) ) 。4. 4. 白细胞计数白细胞计数升高或下降升高或下降( (非继发于化疗的白细胞减少症非继发于化疗的白细胞减少症) ,) ,或或未成熟嗜中性粒细胞未成熟嗜中性粒细胞 10 % 1
6、0 %。Criteria up-to-date脓毒症脓毒症存在的（可疑或证实的）感染，并伴有感染存在的（可疑或证实的）感染，并伴有感染的全身系统表现的全身系统表现感染性休克或脓毒性休克感染性休克或脓毒性休克(Septic shock)(Septic shock)脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效脓毒症诱导的持续低血压，对液体复苏无效定定 义义 感染感染 SIRS病病 因因 及及 机机 制制感染感染存在任何病原体引起的可疑或已证实存在任何病原体引起的可疑或已证实( (阳性培养、组织染色或阳性培养、组织染色或PCR)PCR)的感的感染染; ;或与感染高度相关的临床综合征或与感染高度相关的临床综
7、合征感染的证据包括临床体检、感染的证据包括临床体检、X X摄片或实验室的阳性结果摄片或实验室的阳性结果( (如正常无菌体液如正常无菌体液中出现白细胞、内脏穿孔、胸片示持续性肺炎、瘀斑或紫癜样皮疹、中出现白细胞、内脏穿孔、胸片示持续性肺炎、瘀斑或紫癜样皮疹、暴发性紫癜暴发性紫癜) )脓毒症脓毒症SIRSSIRS出现在可疑或已证实的感染中或为感染的结果出现在可疑或已证实的感染中或为感染的结果严重脓毒症严重脓毒症脓毒症脓毒症+ +下列之一下列之一: :心血管功能障碍心血管功能障碍; ;急性呼吸窘迫综合征急性呼吸窘迫综合征; 2; 2个或更多其个或更多其他器官功能障碍他器官功能障碍脓毒性休克脓毒性休克
8、脓毒症并心血管功能障碍脓毒症并心血管功能障碍全身炎症反应综合征、感染、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克定义全身炎症反应综合征、感染、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克定义2004-2008年国际拯救脓毒症会议年国际拯救脓毒症会议严重脓毒症诊断严重脓毒症诊断严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍 脓毒症诱导的低血压脓毒症诱导的低血压乳酸高于正常值上限乳酸高于正常值上限尿量尿量0.5mL/(kg.h)0.5mL/(kg.h)，持续至少，持续至少2 2小时，尽管已进行液体复苏小时，尽管已进行液体复苏 急性肺损伤急性肺损伤PaO2/FiO2250
9、 PaO2/FiO2250 ，肺部炎症不是感染源，肺部炎症不是感染源 急性肺损伤急性肺损伤PaO2/FiO2200 PaO2/FiO22mg/dL2mg/dL或或176.8umol/dL176.8umol/dL 胆红素胆红素2 mg/dL2 mg/dL或或34.2umol/dL34.2umol/dL 血小板血小板100*109/L1.5INR1.5）脓毒症的发病率及死亡率高脓毒症的发病率及死亡率高 Sepsis and its complications are the most Sepsis and its complications are the most frequent cause
10、of high mortality in the frequent cause of high mortality in the intensivecare unit (ICU), estimated at about intensivecare unit (ICU), estimated at about 750,000 cases annually in the USA , and 750,000 cases annually in the USA , and detected sepsis cases make up 75 % of all detected sepsis cases m
11、ake up 75 % of all illnesses treated in the ICUillnesses treated in the ICU。脓毒症的发病率及死亡率高脓毒症的发病率及死亡率高 A high degree of mortality is still noted, and A high degree of mortality is still noted, and the morbidity rate has been increasing the morbidity rate has been increasing annually from about 1.5 % t
12、o as much as 8 % . annually from about 1.5 % to as much as 8 % . The high mortality rate persists among The high mortality rate persists among patients treated for sepsis,even 1 month to 1 patients treated for sepsis,even 1 month to 1 year after they leave the ICUyear after they leave the ICU脓毒性脑病脓毒
13、性脑病（Septic Encephalopathy ）脓毒症相关性脑病脓毒症相关性脑病sepsis associated encephalopathy (SAE)脓毒性脑病脓毒性脑病(septic encephalopathy(septic encephalopathy，SE)SE)是严重脓毒症最常见的并发症之一。是严重脓毒症最常见的并发症之一。在危重病监护病房内十分常见。在危重病监护病房内十分常见。由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特异性；异性；以及急危重症患者存在药物镇静、机械通气等以及急危重症患者存在药物镇静、机械通气等多种干预措施；多种干预措
14、施；这些在主观和客观上均一定程度地造成了对脓这些在主观和客观上均一定程度地造成了对脓毒症脑病认识上的不足和发病率的低估，进一毒症脑病认识上的不足和发病率的低估，进一步影响了对脓毒症脑病的诊治步影响了对脓毒症脑病的诊治。脓毒性脑病脓毒性脑病 Sepsis is typically regarded as being caused by Sepsis is typically regarded as being caused by infectious factors, such as bacteria, infectious factors, such as bacteria, viruses,
15、 or fungi; however, encephalopathy viruses, or fungi; however, encephalopathy may also occur with metabolic disorders may also occur with metabolic disorders exposure to toxins or radiation , injury exposure to toxins or radiation , injury ,disturbances in blood flow , and other ,disturbances in blo
16、od flow , and other factors. Among the many complications of factors. Among the many complications of sepsis, septic encephalopathy (SE) is sepsis, septic encephalopathy (SE) is considered the most frequent , and it is considered the most frequent , and it is estimated that 9estimated that 971 % of
17、patients with 71 % of patients with diagnosed sepsis exhibit symptoms of diagnosed sepsis exhibit symptoms of encephalopathy.encephalopathy.流行病学目前，因诊断标准和临床工作者认识的不一，有关脓毒症脑病发病率的报道存在很大的差别，介于8一70，它是内科ICU患者最常见的神经功能障碍的原因之一。Young等通过随访ICU内69例脓毒症患者，发现有20例未并发脑病，而49例合并不同程度的脓毒症脑病，且其病死率与脑病严重程度呈正相关，未并发脑病者无一例死亡。另有
18、报道称脓毒症患者并发脑功能异常的比例更是高达84。可见，脓毒症脑病的发生率和病死率均很高。流行病学In the classic report by Sprung et al.,the mortality rate of septic patients with altered mental status was 49% compared with a rate of 26% in septic patients with no neurological symptoms.发病机制机制不清楚，主要机制不清楚，主要 有以下几方面：有以下几方面：1 1、炎性反应、炎性反应脓毒症时，炎性反应累及全身，
19、造成广泛的内皮细胞损伤，使微循环阻塞、组织器官灌注减少；同时活化的中性粒细胞聚积，大量产生溶酶体酶和氧自由基等介质，导致细胞损伤，这是脓毒症诱发多器官损害和衰竭的共同机制。虽然脓毒症时脑内不出现中性粒细胞聚积，但并不妨碍炎性递质穿透血一脑脊液屏障。对培养的脑内皮细胞观察发现，虽然TNF、干扰素不能对细胞间紧密连接产生明显影响，但可通过加强胞饮作用增加内皮细胞通透性，使炎性递质进入脑内。发病机制2 2、脑内信号系统的激活、脑内信号系统的激活脑内信号系统主要由两条通路所介导：即迷走神经和脑室周围器官。一旦发生系统性炎性反应，激活信号就会向脑内更深的层次扩散，包括控制行为、神经内分泌和自主反应部位，
20、诱发炎性递质的合成与释放。信号通路将直接或问接影响小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元，并最终对神经内分泌和神经传导起调节作用。发病机制2 2、脑内信号系统的激活、脑内信号系统的激活内皮细胞如同星形胶质细胞一样，也是血一脑脊液屏障的主要组成部分，并参与了上述调节过程。脓毒症时，内皮细胞激活可引起脑内多种递质的产生。这些激活信号对于脑功能有显著影响，其效应如果足够强就会转变为病理性反应，继而诱发脑病。发病机制3 3、神经递质失衡、神经递质失衡这是危重患者出现精神异常的机制之一。由于神经递质释放及其受体表达改变，脓毒症时胆碱能系统、脑肾上腺素能系统及氨基丁酸系统均受损，这在与行为和情感相关的结构皮质和
21、海马中表现尤为突出。同时，内毒素攻击可损害海马中突触传导和锥体神经元细胞的兴奋性。有证据表明，NO、细胞因子和前列腺素可调节肾上腺素能、氨基丁酸、胆碱能等系统的神经传导。炎性递质的表达和皮质活性的降低与脓毒症大鼠模型的表现相关。发病机制3 3、神经递质失衡、神经递质失衡许多资料提示，支链氨基酸与芳香族氨基酸比值的降低可能与脓毒症相关性脑病的发生有关。血浆芳香族氨基酸浓度可预测脑病的严重程度。Freund et al.demonstrated that survivors of sepsis had higher levels of BCAAs than those who eventually
22、 died, suggesting a more adequate energy supply in the surviving patients.Berg et al. further explored the relationship between BCAA and AAA in sepsis. After the infusion of E. coli lipopolysaccharide (LPS) in 12 healthy individuals, the plasma BCAA/AAA ratio declined, mainly because of increases in
23、 serum concentrations of Phe and decreases in concentrations of valine and isoleucine.发病机制4 4、氧化应激和细胞凋亡、氧化应激和细胞凋亡脓毒症动物脑内多个区域早期呈现短暂的氧化应激反应，特别是海马和皮质；NO可诱发氧化应激，并产生过氧化亚硝酸盐。例如，脓毒症大鼠在出现低血压之前其延髓自律中枢内诱生型一氧化氮合酶(iNOS)表达增强，线粒体内I、复合体功能障碍以及超氧阴离子大量产生。业已明确，氧化应激反应的直接后果可诱发凋亡。同样，脓毒性休克死亡患者中，其脑内自主神经、神经内分泌和行为反应区域均发现神经元细
24、胞和小胶质细胞凋亡。其凋亡程度除与细胞iNOS表达相关外，还与NO、谷氨酸盐、TNF和葡萄糖含量密切相关，并对血-脑脊液屏障的通透性起重要作用。发病机制5 5、内皮细胞激活和血一脑脊液屏障破坏、内皮细胞激活和血一脑脊液屏障破坏 内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱发黏附分子表达，并可促进IL-1、TNF、IL-6产生和内皮细胞表达iNOS。这些促炎细胞因子、NO与周围脑细胞相互作用，引起脑内炎性反应的发生和发展。内皮细胞激活则造成一系列不良后果：(1)血管紧张度改变，微循环障碍，以及凝血紊乱致缺血或出血性损害；(2)对氧气、养分及代谢产物转运功能的损害；(3)血-脑脊液屏障的破坏，
25、将促使神经毒性物质通透性增加。据报道，脓毒症患者精神异常与脑血流和氧供改变无明显相关性，而与脑血流的自身调节紊乱有关。在脓毒症动物模型中，有人观察到血一脑脊液屏障破坏；通过脑磁共振扫描检查，在脓毒症患者中也得到了证实。发病机制发病机制相当于脑和脊髓相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，中的巨噬细胞，消除作用，过度消除作用，过度激活或失控会产激活或失控会产生神经毒性，是生神经毒性，是促炎因子和氧化促炎因子和氧化应激的重要来源应激的重要来源临床表现早期阶段：注意力不集中，书写错误，意识错乱和定向力障碍；随着疾病的进展可出现意识障碍；终末阶段甚至出现昏迷。部分患者可并发多发性神经病和肌病。查体：伸展过度性强直
26、等肌张力增高，一般为对称性损害，未见颅神经异常表现；少见扑翼性震颤、肌阵挛、震颤等临床体征。但这些均无特异性，需与低氧、高碳酸血症、低血压、多器官衰竭、药物中毒等疾病相鉴别。辅助检查1、脑脊液检查脑脊液检查发现蛋白含量可轻度升高，细胞数量正常，细菌培养阴性。有文献报道脑脊液压力正常，但也有病例可出现脑脊液压力显著升高。辅助检查2 2、脑电生理学检查脑电生理学检查 对SE的诊断非常有价值。Young等研究认为对临床神经系统检查的正常的SE患者，脑电图已可灵敏的检出其有异常变化，其表现为轻度可逆性弥漫性慢波。他们依EEG的变化，将其分为5级：1级为正常脑电图； 2级表现为过多波；3级表现为显著的波
27、； 4级表现为三相波；5级表现为抑制或暴发性抑制波。Young GB, Bolton CF, Archibald YM, Austin TW, Wells GA:The electroencephalogram in sepsis-associated encephalopathy. J Clin Neurophysiol1992,9:145152.辅助检查5级级4级级3级级2级级67%50%36%19%脑电图异常直接与死亡率相关脑电图异常直接与死亡率相关 1级级 0EEGEEG Another method used to obtain significant Another method
28、used to obtain significant informationinformation about a patient about a patients mental status is s mental status is electroencephalography ;It is among the most electroencephalography ;It is among the most sensitive diagnostic tools, and disturbances sensitive diagnostic tools, and disturbances d
29、etected by electroencephalography correlate detected by electroencephalography correlate well with SE severity .well with SE severity .Young et al. ascertained that the Young et al. ascertained that the electroencephalogram is more sensitive than electroencephalogram is more sensitive than classic c
30、linical criteria that define the classic clinical criteria that define the state of consciousnessstate of consciousness辅助检查3 3、头颅影像学、头颅影像学虽然MRI或CT大量运用于诊断脓毒血症脑病，但较少患者出现异常的头颅MRI或者CT表现，有些患者可表现为弥漫性脑沟回变浅、脑肿胀等。影像学检查对于排除原发颅内疾病具有重要意义。辅助检查3 3、头颅影像学、头颅影像学虽然MRI或CT大量运用于诊断脓毒血症脑病，但较少患者出现异常的头颅MRI或者CT表现，有些患者可表现为弥漫性
31、脑沟回变浅、脑肿胀等。影像学检查对于排除原发颅内疾病具有重要意义。辅助检查辅助检查4 4、神经递质的测定、神经递质的测定脑脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸浓度升高，支链氨基酸浓度下降。检测脑损伤的血清生物标志物如神经元特异性烯醇酶和S-100蛋白评估病情。值得注意的是血清S-100蛋白水平越高，提示SE患者存活时间越短辅助检查5、菌培养 通过分析脓毒症相关性脑病的严重程度、菌血症和生存率之间的关系，发现脑病伴随脓毒症时，Glasgow昏迷评分(GCS)下降而病死率上升，脓毒症患者中无脑病者血培养阳性率仅13，而发生脑病者59血培养阳性。诊断要点诊断要点030201脓毒症基础脓毒症基础病，特
32、别是病，特别是严重脓毒症严重脓毒症先于其他脏器先于其他脏器功能衰竭前的功能衰竭前的弥散性脑功能弥散性脑功能障碍伴神经功障碍伴神经功能缺失能缺失EEGEEG敏感性较高，敏感性较高，头颅头颅MRIMRI可协助可协助诊断诊断鉴别诊断尽管脓毒症脑病具有诸多特点，但其诊断仍然是排它性的，必须建立在排除颅内原发器质性病变、肝肾功能障碍、电解质紊乱和酸碱平衡失调、呼吸和体温干扰、低血压及机体其他功能紊乱等的基础上。临床实践中还应注意与下列颅内急性弥漫性疾病鉴别：急性传染性脑炎、急性播散性脑脊髓炎和急性中毒性脑病，治疗脓毒症早期以病因治疗为主，包括抗生素的合理应用、局部脓肿的外科引流等，有效防止脓毒症脑病的发
33、生。中期重视脓毒症脑病的预测，及时阻断进程。研究显示，阻断脓毒症脑病发病机制的各个关键细胞、分子靶点，如运用一氧化氮合成酶(iNoS)抑制剂，动物模型显示iNoS可以减少神经细胞的凋亡，但不能改善意识状态，且可能加重缺血性脑损伤。下调星形胶质细胞AQP4等可能是早期治疗脓毒症脑病新的有效武器。治疗Experimental studies show a protective effect on the BBB with the use of magnesium, riluzole , hyperbaric oxygen therapy , calcium channel blockers, st
34、eroids, or anticytokine antibodies。晚期多器官功能障碍阶段，脓毒症脑病作为多器官功能障碍在中枢神经系统的具体表现，此时的治疗重点则是器官功能的维护。如果有证据显示患者存在脑肿胀或颅内压升高，则可适当使用甘露醇或高渗盐水等脱水剂。利鲁唑：能抑制谷氨酸释放，从而对抗细胞内兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的作用，用于肌萎缩侧索硬化症患者的治疗，可延长存活期和或推迟气管切开的时间。治疗纠正常见的代谢紊乱，如电解质紊乱、低/高血糖需特别注意的是，目前ICU使用的药物中很多会导致急性脑功能障碍，尤其是镇痛镇静药、抗生素、激素及抗心律失常药。Benzodiazepines and
35、 opioid withdrawal syndromes，可能是很多危重病人停止镇静剂后仍出现谵妄的主要原因。脓毒症病人多存在肾上腺皮质功能不全（相对或绝对），故激素可以使用，同时已证明激素可能明显降低外伤后紧张综合征，治疗持续性低血糖。治疗纠正常见的代谢紊乱，如电解质紊乱、低/高血糖需特别注意的是，目前ICU使用的药物中很多会导致急性脑功能障碍，尤其是镇痛镇静药、抗生素、激素及抗心律失常药。治疗In a non-matched interventional group of five patients, the infusion of a parenteral nutritional sup
36、plement that was rich in BCAAs reversed SAE. However, randomized clinical trials that include the treatment of SAE with BCAAs are lacking.预后In a non-matched interventional group of five patients, the infusion of a parenteral nutritional supplement that was rich in BCAAs reversed SAE. However, randomized clinical trials that include the treatment of SAE with BCAAs are lacking.49 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
