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1、复发难治的DLBCL治疗策略第三军医大学大坪医院王 劲1NHL-B亚型分类数量比例图22未分类的:6%毛细胞白血病: 0%脾边缘区淋巴瘤: 1%淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴结边缘区淋巴瘤: 1%原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%常见的常见的 B-B-非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授3DLBCL的异质性和复杂性 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤 EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内大B细胞淋巴瘤1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿
2、型1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤 1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤60 岁岁60 岁岁R-CHOP或姑息或姑息8080岁岁 伴并发疾病伴并发疾病DLBCL 一线治疗路径55复发复发/难治性难治性DLBCLl 30%的的DBLCL患者最终复发患者最终复发l大部分在治疗后早期复发大部分在治疗后早期复发l一部分患者在治疗后一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发年甚至更长时间复发l晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复发后仍然预后较差发后仍然预后较差6目录复发难治DLBCL定义复发难治DLBCL治疗7一线治疗失败的患者分类一线治疗失败的患
3、者分类完全缓解完全缓解（CR）初治难治初治难治（refractory）治愈（治愈（Cure）挽救治疗挽救治疗一线治疗 (R)-CHOP部分缓解部分缓解（PR）持续）持续复发复发（relapse）Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-5058一线治疗后复发或疾病进展的标准疗效效标准（非准（非PET-CT）治治疗反反应体体检淋巴淋巴结淋巴淋巴结肿块骨髓骨髓复复发/进展展肝肝脏/脾脾脏增大，增大，新病灶新病灶新新发或增大或增大新新发或增大或增大复复发疗效标准（含PET-CT）治疗反应定义结内肿块脾脏、
4、肝脏骨髓复发或疾病进展出现任何新增加的病灶或原病灶增大50%出现任何径线1.5 cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1 cm的单病灶的最大径增大50%，治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2014.9DLBCL早期复发和晚期复发的定义目前没有对早期复发和晚期复发的明确定义。有研究倾向以从明确诊断开始的12个月为界限：早期复发患者为12个月复发的患者。10难治性DLBCL1、诱导治疗
5、后病灶大小减小50%2、诱导治疗后出现新病灶。1,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-50511复发难治性DLBCL患者ESMO指南指出：总体来说30%的患者将会最终复发。1复发难治性DLBCL患者约占三分之一。21、Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
6、 treatment and follow-up，Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 20122、Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-50512小结一线治疗失败的患者分为三类：CR以后复发PR持续难治难治DLBCL的定义：诱导治疗后病灶大小减小50%，或者出现新病灶大约有三分之一的DLBCL患者为复发难治性患者。13目录何为复发难治的DLBCL复发DLBCL的定义和比例难治DLBCL的定义和比例复发难治DLBCL的治疗适合HDT+
7、ASCT的患者的治疗移植的背景、条件、地位二线治疗方案不适合HDT+ASCT的患者的治疗二线治疗方案14复发/ /难治性DLBCL的治疗推荐二线化疗方案美罗华完全或部分缓解完全或部分缓解SCT支持下的大剂量化疗局部放疗(30-40Gy)病情稳定或进展病情稳定或进展临床试验临床试验最佳支持治疗最佳支持治疗与与CHOP无交叉耐药无交叉耐药具备移具备移植条件植条件不具备不具备移植条件移植条件或或15秋游秋游圆圆明园明园遗遗址周沙址周沙尘尘在北京市西郊清在北京市西郊清华华园西北的后园西北的后华华家屯，曾家屯，曾经经有有过过在清代被誉在清代被誉为为“万园之园万园之园”的园林区。它是由的园林区。它是由圆圆
8、明园、明园、长长春园、万春园春园、万春园组组成，成，故又称故又称圆圆明三园。深秋，有位搞明三园。深秋，有位搞历历史地理的朋友史地理的朋友对对我我说说：“当部分当部分树树叶依依叶依依别别去去故技，簌簌故技，簌簌飘飘然落地之然落地之际际，去游，去游览圆览圆明园明园遗遗址，听秋址，听秋风萧风萧瑟，看断垣残壁，你将瑟，看断垣残壁，你将从从这这片片荡荡然无存的离然无存的离宫别馆宫别馆的的兴兴衰，看出中国近代史上的一衰，看出中国近代史上的一处处重大重大伤伤痕！痕！”趁一天假日，我去趁一天假日，我去圆圆明园明园遗遗址秋游，眼下已有址秋游，眼下已有“一叶落而知天下秋一叶落而知天下秋”的感的感觉觉，极目，极目远
9、远眺，却在如洗的秋空下，又眺，却在如洗的秋空下，又见见西山西山岚岚光光莹莹莹莹，颐颐和殿和殿阁历历阁历历。遗遗址址则杂树丛则杂树丛生，生，田畴交田畴交错错，沼，沼泽满泽满是枯槁的芦是枯槁的芦苇苇，也，也还还有凋敝的藕荷。有位园林工人告有凋敝的藕荷。有位园林工人告诉诉我：我：“粉碎粉碎四人帮四人帮以后，游以后，游览遗览遗址的人，一天天多啦！址的人，一天天多啦！”他他这这么一么一说说，把我的注意力引，把我的注意力引向了三三两两的游人。有的手里拿着向了三三两两的游人。有的手里拿着图纸图纸，在按，在按图图索索骥骥，指点，指点议论议论：看！当年的：看！当年的“文源文源阁阁”，几堆乱石，依稀可辨；繁，几堆
10、乱石，依稀可辨；繁华华的的“买卖买卖街街”，已是荒草凄迷。，已是荒草凄迷。远处远处，有人，有人在叫嚷：那在叫嚷：那“方方壶胜壶胜境境”呢呢1那那“鱼跃鸢飞鱼跃鸢飞”呢！如今，如今只是荒丘瓦呢！如今，如今只是荒丘瓦砾砾，无，无处寻处寻觅觅。然而，不。然而，不绝绝的游人涉足断垣残壁的游人涉足断垣残壁间间，决不是吊古，决不是吊古伤怀伤怀，而是在追踪，而是在追踪历历史史遗遗迹，激励迹，激励战战斗情斗情怀怀。踏石堤残迹，。踏石堤残迹，观仅观仅存的古松，一股曲折存的古松，一股曲折历历史的浪潮涌上我史的浪潮涌上我自体造血干细胞移植的背景造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的肿瘤或
11、异常细胞，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。移植物来自自体的称为自体造血干细胞移植(ASCT)ASCT的适应症多发性骨髓瘤非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤急性髓系白血病神经母细胞瘤卵巢癌生殖细胞肿瘤自身免疫性疾病淀粉样变Copelan EA. N Engl J Med 2006;354:1813-2616移植时机的条件适合做移植的患者年龄：欧洲EBMT老年患者（中位年龄达到63岁）移植会增加死亡风险或疾病进展。目前ASCT通常排除7075岁以上患者。无合并症（包括严重肺损伤、左心室功能障碍受损）体能状况良好重要器官（心、肺、肝、肾等）功能正常有个人意愿有经济能力复发难
12、治患者经解救治疗，获得CR/PR的患者Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-50517DHAP2BEACRT+ASCTDHAP4+RT美罗华前时代的ASCTPARMA: 研究设计随机分组DHAP：地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂BEAC：卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺、美司钠复发/难治NHL1860岁N=215CR/PRPhilip T, et al. N Engl J Med. 19
13、95;333:1540-1545. 18PARMA研究：ASCT改善复发患者的EFS和OSPhilip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545. ASCT传统化疗P = .001020406080100EFS (%)0153045609075时间（月）P = .038020406080100OS (%)0153045609075时间（月）在美在美罗华前前时代，代，ASCT较传统化化疗显著改善复著改善复发患者的患者的EFS和和OS19ASCT对复发/难治DLBCL的作用自体干细胞移植（ASCT）是复发/难治DLBCL患者获得治愈的希望。获得CR/PR
14、就成为了复发/难治DLBCL患者二线治疗的目标。20如何让更多的患者获得CR呢？21二线解救方案 (NCCN 2013 v.1)n适合HDT + ASCTDHAP 利妥昔单抗ESHAP 利妥昔单抗GDP 利妥昔单抗GemOx 利妥昔单抗ICE 利妥昔单抗MINE 利妥昔单抗n不适合HDT + ASCT苯达莫司汀 利妥昔单抗CEPP 利妥昔单抗EPOCH 利妥昔单抗CEOP 利妥昔单抗GDP 利妥昔单抗GemOx 利妥昔单抗来那度胺 利妥昔单抗NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.20
15、13.22美罗华在移植前的应用：R-ICE v ICE疗程数R-ICE方案(14日一疗程，共3疗程)利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药；依托泊甙：每疗程第3-5天， 100 mg/m2 静脉给药；卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2 ，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。G-CSF：每疗程第7-14天， 5 g/kg皮下给药。4xR-3xICE 14+ASCT(n=36)6xICE 历史对照(n=147)123复发/难治DLBCL18-72岁Kewal
16、ramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-368823R-ICE显著提升完全缓解率缓解率接受移植患者比例78%71%53%27%100%80%60%40%20%0%CR+PRCRR-ICEICEP=0.0154%43%100%80%60%40%20%0%R-ICEICER-ICE方案方案较ICE使更多患者使更多患者获得移植机会得移植机会Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-368824有没有更好的二线治疗方案呢？25R-ICE vs. R-DHAP (CORAL)疾病稳定或进展的患者退出研究复发/难治性 DL
17、BCL (n = 396)随机分组R-ICEx 3R-DHAPx 3ASCTBEAM完全缓解部分缓解利妥昔单抗维持治疗 375 mg/m2 Q2M 6观察随机分组Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.备注：中文RICERDHAPASCTBEAM26OS According to Treatment Arm (Induction ITT)EFS According to Treatment Arm (Induction ITT)P = .4899OS (Mos)0123660Survival Probability1.00.80
18、.60.40.20R-ICER-DHAPP = .2672EFS (Mos)0122436Survival Probability0.80.60.40.201.0R-ICER-DHAP607248244872生存曲线Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:41844190.CORAL研究结果显示， R-ICE 和R-DHAP方案的疗效无显著性差异。 27早期复发患者二线治疗的预后显著低于晚期复发患者31%64%晚期复发早期复发0%20%40%60%80%100%反应率（CR/Cru/PR)晚期复发对于早期复发的患者，一旦达到PR以上的缓解，应该采
19、取更加积极的巩固治疗28治疗过程中美罗华有无其它应用？29美罗华在移植动员中的净化作用：大剂量美罗华+BEAM移植动员方案利妥昔单抗：动员化疗前1天，375mg/m2 静脉给药，化疗后7天，1000mg/m2 静脉给药，移植后d1和d8， 1000mg/m2 静脉给药。BEAM：预处理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰G-CSF：10g/kg皮下给药。GM-CSF：250g/m2皮下给药HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT历史对照(n=30)复发性CD20+侵袭性B细胞淋巴瘤18-65岁Khouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23
20、: 2240-224730移植动员中加用大剂量美罗华改善生存DFSOSKhouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247与与历史史对照相比在照相比在动员方案中加用大方案中加用大剂量美量美罗华显著改善著改善DFS和和OS31二线解救方案 (NCCN 2013 v.1)n适合HDT + ASCTDHAP 利妥昔单抗ESHAP 利妥昔单抗GDP 利妥昔单抗GemOx 利妥昔单抗ICE 利妥昔单抗MINE 利妥昔单抗n不适合HDT + ASCT苯达莫司汀 利妥昔单抗CEPP 利妥昔单抗EPOCH 利妥昔单抗CEOP 利妥昔单抗GDP 利妥昔单抗GemO
21、x 利妥昔单抗来那度胺 利妥昔单抗NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkins lymphomas. v.1.2013.32R-GemOx方案的临床研究Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Anna
22、ls of Oncology 18: 13631368, 2007不适合干细胞移植患者的二线方案33研究背景入组标准：复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%）不备选大剂量治疗（HDT）治疗方案：利妥昔单抗： 375 mg/m2，每疗程第1天；吉西他滨： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天；奥沙利铂：100 mg/m2 ，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后；14天一疗程，最高8疗程34R-GemOx的生存和控制进展获益百分比%1.00.80.60.40.20.0时间(年)0123466%OS43%EPS35研究小结R-GemOx方案是不
23、适合大剂量治疗（HDT）+自体干细胞移植（ASCT）的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。36总结大约有三分之一的DLBCL初治患者为复发难治性患者。DLBCL预后评分体系。IPI评分体系是经典。目前对于复发难治的预后的热点研究，均具有局限性。一线标准治疗方案仍为RCHOP方案。指南没有推荐以新的预后的热点作为一线药物选择的依据。对于适合ASCT的复发难治性患者获得CR是二线治疗目标，美罗华联合化疗让更多患者获得ASCT的机会。ASCT使复发难治患者获得了治愈的希望，约10%的复发难治患者能够治愈。与历史对照相比在动员方案中加用大剂量美罗华显著改善DFS和OS对于不适合ASCT的复发难治性患者含有美罗华的二线治疗方案，使得这部分患者获得生存获益。37谢谢谢！谢！38
