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1、临 床 医 学 专 业 课 程(第八版)儿儿 科科 学学临床病例临床病例患儿，男，6岁3个月，因“咳嗽4天，加重伴喘息2天”就诊。4天前出现阵发性单声咳嗽，晨起及入睡前明显，活动后加剧，咳出少许白色黏稠痰液，于当地医院就诊，检查发现“咽喉红肿”，诊断不详，给予口服头孢类抗生素及止咳糖浆，无明显好转。2天前咳嗽加重，并出现喘息、气促，来院就诊。已接种卡介苗；1个月时曾患“外耳道湿疹”，6个月及18个月时均因喘息、气促以“肺炎”住院；此后感冒时即有喘息，口服抗生素和丙卡特罗（美喘清）可缓解。体检：T37，P104次/分，R35次/分，神清，反应可，面色红润，无鼻翼煽动，唇周微绀，咽充血，扁桃体肿大
2、，双肺呼吸音粗，呼气延长，可闻及较多哮鸣音，未闻及湿啰音，心音有力，律齐，腹软，肝脾未扪及，肢端循环好。辅助检查：血常规提示，WBC10.15109/L，N19%，L79%，E2%；胸片示双肺纹理增多；血清总IgE500IU/L；呼吸道病毒抗原检测（）。临床问题临床问题那些疾病可引起儿童喘息？该患儿的诊断和诊断依据是什么？如何确诊？如何进行规范治疗？儿科学PEDIATRICS支支 气气 管管 哮哮 喘喘BronchialAsthma教学大纲教学大纲（一）掌握儿童支气管哮喘的定义、实质。（二）掌握儿童支气管哮喘的临床特点。（三）掌握儿童支气管哮喘的诊断和治疗。（四）熟悉儿童支气管哮喘的病因、发病
3、机理。（五）熟悉哮喘持续状态的定义和处理（六）了解支气管哮喘的病因及发病机制。（七）了解医学课题设计思想，培养临床科研兴趣。内容内容哮喘的本质与特征哮喘加重的诱因哮喘的临床表现哮喘的诊断与鉴别诊断哮喘的治疗SCI文献鉴赏医学全在线( )定义定义多种细胞和细胞组分共同参与嗜酸性粒细胞肥大细胞T淋巴细胞等慢性气道炎症（哮喘本质）导致气道高反应性和可逆性气道受阻（病理生理核心）反复发作喘息、咳嗽胸闷、气促Th1Th2Th1Th2正常哮喘IFN-IL-4IL-5哮喘免疫学改变TH2促进B细胞产生大量IgE和粘附分子，刺激嗜酸性细胞等产生一系列炎性介质，导致气道慢性炎症与高反应性粘液分泌过多嗜酸性细胞T
4、h2 细胞血管扩张新血管形成气道重塑血浆渗出水肿形成主要碱基蛋白嗜酸细胞阳离子蛋白嗜酸细胞趋化因子嗜酸细胞过氧化物酶血小板活化因子白三烯粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/ 增生上皮脱落神经激活 抗原肥大细胞B细胞IgEIL-4组胺白三烯前列腺素缓激肽，血小板激活因子慢性炎症气道高反应VCAM-1Th2增多的后果肥大细胞IgE各种炎症因子组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素D2致敏原哮喘发作平滑肌收缩,黏膜水肿,粘液腺分泌亢进IgE介导I型变态反应遗传倾向环境因素气道炎症气道高反应性气道狭窄临床症状水肿支气管痉挛粘液分泌免疫因素神经、精神和内分泌因素呼吸道感染过敏原运动发病机理病理生理气道
5、炎症气道高反应性气流受阻临床症状支气管痉挛管壁炎症性肿胀粘液栓形成气道重塑气道高反应性：指因气道炎症而处于的过度敏感状态内容内容哮喘的本质与特征哮喘加重的诱因哮喘的临床表现哮喘的诊断与鉴别诊断哮喘的治疗SCI文献检索吸入变应原：尘螨、皮毛化学剂、花粉食入变应原：牛奶、鱼虾、蛋、花生呼吸道感染（病毒及支原体）运动和过度通气药物（如阿斯匹林）强烈的情绪变化冷空气职业粉尘及气体内容内容哮喘的本质与特征哮喘加重的诱因哮喘的临床表现哮喘的诊断与鉴别诊断哮喘的治疗SCI文献鉴赏症状症状咳嗽、喘息呼吸困难严重者表现为进行性呼吸困难、大汗淋漓、发绀或苍白、言语不连贯、意识障碍（哮喘持续状态）体征体征烦躁气促、
6、三凹征胸廓饱满，呼气相哮鸣音反复发作可有胸廓畸形、发育落后医学全在线( )哮喘持续状态哮喘持续状态哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后，仍有严重或进行性呼吸困难者。表现：咳嗽、喘息、呼吸困难，大汗淋漓，端坐呼吸、语言不连贯，严重发绀，意识障碍等。内容内容哮喘的本质与特征哮喘加重的诱因哮喘的临床表现哮喘的诊断与鉴别诊断哮喘的治疗SCI文献鉴赏肺功能检查诊断哮喘气流受阻导致的症状体征病史除外其他喘息性疾病哮喘诊断的相关检查哮喘诊断的相关检查肺功能检测有助于哮喘确诊对于FEV1正常预计值70的疑似哮喘患儿，可选择支气管激发试验测定气道反应性对于FEV11月；n无感染征象或长期抗生素无效；n支气管舒张
7、剂诊断性治疗咳嗽缓解（基本诊断条件）；n辅诊：个人或家庭过敏史、家族哮喘病史、变应原检测（+）；n除外其他原因引起的慢性咳嗽。CVA诊断标准突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，或原有症状急剧加重急性发作期近3个月内不同频度和(或)不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状慢性持续期经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复（FEV1或PEF）80预计值，并维持3个月以上临床缓解期临床分期哮喘急性发作严重度分级哮喘急性发作严重度分级临床特点轻度中度重度危重度气短走路时走路时说话时说话时休息时休息时体位可平卧可平卧喜坐位喜坐位前弓位前弓位讲话方式能成句能成句成短句成短句说单字说单字难以说话难
8、以说话精神意识可有焦虑、烦躁可有焦虑、烦躁常焦虑、烦躁常焦虑、烦躁常焦虑、烦躁常焦虑、烦躁嗜睡、意识模糊嗜睡、意识模糊呼吸频率轻度增加轻度增加增加增加明显增加明显增加减慢或不规则减慢或不规则辅助呼吸肌活动及三凹征常无常无可有可有通常有通常有胸腹反常运动胸腹反常运动哮鸣音散在，呼气末期散在，呼气末期响亮、弥漫响亮、弥漫响亮、弥漫双相响亮、弥漫双相减弱及至消失减弱及至消失脉率略增加略增加增加增加明显增加明显增加减慢或不规则减慢或不规则奇脉（kPa）不存在不存在80608060或治疗效应维持或治疗效应维持2h88,可能有紫绀可能有紫绀呼吸衰竭呼吸衰竭PaCO2（kPa）60.950.920.950.
9、900.920.905 5 5 5岁以下儿童急性哮喘初始评估岁以下儿童急性哮喘初始评估岁以下儿童急性哮喘初始评估岁以下儿童急性哮喘初始评估症状症状轻度轻度重度重度意识改变意识改变无无激惹、嗜睡或意识模糊激惹、嗜睡或意识模糊氧饱和度（氧饱和度（SaO2）94%90%谈话谈话成句成句单字单字脉搏脉搏200bpm(0-3岁岁)180bpm(4-5岁岁)中心性紫绀中心性紫绀无无可有可有喘鸣强度喘鸣强度变异大变异大可能沉默肺可能沉默肺2009GINA-5岁以下控制水平的分级控制水平的分级控制程度日间症状夜间症状/憋醒应急缓解药的使用活动受限肺功能(5岁者适用)定级标准急性发作（需使用全身激素治疗）控制无
10、(或2d/周)无无（或2次/周)无正常预计值或本人最佳值的80%满足前述所有条件0-1次/年部分控制2d/周或2d/周但多次出现有2次/周有正常预计值或本人最佳值的80%在任何1周内出现前述1项特征2-3次/年未控制在任何1周内出现3项 “部分控制”中的特征3次/年5岁及以下儿童哮喘控制水平特 征 控制的(包括下面所有) 部分控制(任何一周内出现 以下一项) 未控制的(任何一周内出现部分控制指标3项) 日间日间:哮鸣、哮鸣、咳嗽、呼吸困难咳嗽、呼吸困难无无(每周不到两次每周不到两次,典型的症状只持续几分典型的症状只持续几分钟钟,并且使用短效支气管扩张剂能够并且使用短效支气管扩张剂能够快速的缓解
11、快速的缓解)每周多于两次每周多于两次(典型的症状只持续几分钟并且使用短效典型的症状只持续几分钟并且使用短效支气管扩张剂能够快速的缓解支气管扩张剂能够快速的缓解)每周多于两次每周多于两次(典型的症状持续数分钟或者数小时或者典型的症状持续数分钟或者数小时或者复发，但是使用短效支气管扩张药能复发，但是使用短效支气管扩张药能部分或全部缓解部分或全部缓解)活动受限活动受限无无(儿童可以自由的活动，可以无限制的儿童可以自由的活动，可以无限制的玩耍、跑跳）玩耍、跑跳）任何一种任何一种(在运动、剧烈的玩耍或者大笑的过程中在运动、剧烈的玩耍或者大笑的过程中可能会咳嗽、哮鸣或者呼吸困难）可能会咳嗽、哮鸣或者呼吸困
12、难）任何一种任何一种(在运动、剧烈的玩耍或者大笑的过程中在运动、剧烈的玩耍或者大笑的过程中可能会咳嗽、哮鸣或者呼吸困难可能会咳嗽、哮鸣或者呼吸困难夜间症状夜间症状/憋醒憋醒无无(睡觉时无夜间咳嗽睡觉时无夜间咳嗽)任何一种任何一种(睡觉时咳嗽，或者被咳嗽、哮鸣和呼吸睡觉时咳嗽，或者被咳嗽、哮鸣和呼吸困难弄醒）困难弄醒）任何一种任何一种(在睡觉中会咳嗽，或者被哮鸣和呼吸困在睡觉中会咳嗽，或者被哮鸣和呼吸困难弄醒）难弄醒）需接受缓解药物治疗和需接受缓解药物治疗和(或或)急救治疗急救治疗 2天天/周周2天天/周周2天天/周周*任何急性加重都应引起注意，审视维持治疗是否适宜。尽管现在使用临床监测，急性加
13、重的几率较小，但是病人在发生呼吸道病毒感染时就有一定的风险并且每年仍可能发生一次或更多。2009GINA-5岁以下r毛细支气管炎r肺结核r气道异物r支气管狭窄或软化r心源性哮喘r纵隔疾病r咽喉部疾病鉴别诊断内容内容哮喘的本质与特征哮喘加重的诱因哮喘的临床表现哮喘的诊断与鉴别诊断哮喘的治疗SCI文献鉴赏哮喘治疗目标哮喘治疗目标没有症状最少发作肺功能接近正常体力不受限避免药物不良反应防止死亡治疗原则治疗原则原则：坚持长期、规范、个体化发作期：快速缓解症状-抗炎、平喘持续期：长期控制症状-抗炎、降低气体高反应性、避免触发因素、防止气道重塑治疗儿童哮喘的常用药物治疗儿童哮喘的常用药物吸入糖皮质激素白三
14、烯调节剂长效2受体激动剂（LABA）缓释茶碱抗IgE抗体有效治疗哮喘控制药物：通过抗炎控制哮喘缓解药物：解除支气管痉挛，缓解症状速效吸入或口服2受体激动剂全身使用糖皮质激素吸入性抗胆碱能药物短效茶碱+哮喘急性发作的医院治疗流程（1） 初始评估病史、体格与辅助检查（听诊、三凹征、心率、呼吸频率、PEF或PEV1、血氧饱和度、危重患儿测动脉血气以及其他必要的检查） 初始治疗吸氧使血氧饱和度0.95通常用雾化器吸入速效2受体激动剂，1h内每20分钟1次无即刻反应/患儿近期口服糖皮质激素/严重发作，全身性糖皮质激素禁用镇静剂重新评估体检、PEF或PEV1、血氧饱和度中度发作 PEP达预计值或个人最佳值
15、的60%80%治疗 氧疗 每14小时联合雾化吸入速效2受体激动剂和抗胆碱能药物 考虑使用全身性糖皮质激素 在有改善的情况下，继续治疗13h重度发作体格检查：在休息时出现重度症状，三凹征明显 PEP（预计值或个人最佳值的60%） 在初始治疗后无改善治疗在中度发作治疗的基础上静脉给茶碱类药物静脉给硫酸镁考虑静脉使用2受体激动剂哮喘急性发作的医院治疗流程哮喘急性发作的医院治疗流程（2 2）效果良好末次治疗后症状缓解持续60min体格检查：正常PEF70%无呼吸窘迫血氧饱和度0.9512h内疗效不完全 病史：高危患儿 体格检查：轻至中度症状 PEF70% 血氧饱和度无改善1h内疗效差 病史：高危患儿
16、体格检查：重度症状、嗜睡、烦 躁、意识模糊 PEF6 kPa PaO28 kPa(吸空气时) 回家处理 继续吸入2受体激动剂 大多数病例可短期给予口服 糖皮质激素，同时吸入糖皮质 激素 教育患儿 正确用药 执行活动计划 密切进行随访治疗 收住院 氧疗 吸入2受体激动剂或+抗胆 碱能药物 全身性糖皮质激素 静脉给茶碱类药物 监测PEF、血氧饱和度、脉 搏及茶碱 血药浓度收重症监护病房 吸氧 每14小时吸入2受体激动 剂或持续地吸入2受体激动 剂+抗胆碱能药物 静脉给予糖皮质激素 静脉给予茶碱类药物 考虑静脉使用2受体激动剂 考虑气管插管和机械通气缓解出院如PEF预计值或个人最佳值的70%,维持用
17、口服/吸入型药物缓解无改善（612h）55岁儿童哮喘的长期治疗方案岁儿童哮喘的长期治疗方案3 3联联51天并影响睡眠；导入期，7天内3天需使用受体激动剂，并且7天内3天的哮喘症状（包括日间+夜间）评分2分。研究设计一项为期52周多中心、随机、对照的开放性研究7. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141-219急性轻度发作时，增加一次BIS急性重度发作时：口服OCS研究终点主要研究终点：在52周治疗期间，第一次轻或重度哮喘急性发作添加药物（BIS或口服激素）的时间次要研究终点：12和26周期间，第一次使用额外哮喘药物的时间12、26和52周第一次轻和重度哮喘急性
18、发作的次数52周期间哮喘急性发作率52周内，哮喘日间/夜间症状评分；肺功能中PEF和FEV1的变化急性发作标准急性发作标准急性轻度发作：急性轻度发作：7天内至少4天需使用SABA，且3次/日；或7天内2天有夜间憋醒症状，且持续2周。急性重度发作：24小时内需使用SABA6次，或48小时内需使用10次；或因症状加剧需住院治疗。统计学方法统计学方法两组首次添加药物时间比较采用对数秩检验方法（log-ranktest)；率的比较采用列联表卡方检验；哮喘日志用T检验。奥巴马奥巴马希拉里希拉里普京普京谢尔盖谢尔盖布林布林杰夫杰夫贝佐斯贝佐斯时间时间0 0 4 4121216162020242428283
19、23236364040444448485252患儿哮喘急性加重添加药物时间.不添药时间不添药时间添药人数添药人数期初病例数期初病例数不添药不添药概率概率（条件无事（条件无事件率）件率）无事件率无事件率无事件率的无事件率的标准误标准误X（W W）dnpP(xt)Sp00191-0141191-1/190.94740.051281181-1/180.89470.0704121171-1/170.84210.0837162161-2/160.73680.101计算过各时点的无事件率p(xt)p(x4)=p1=(19-1)/19=0.9474p(x8)=p1*p2=(19-1)/19)*(18-1)/
20、18)=17/19=0.8947p(x12)=(19-1)/19)*(18-1)/18)*(17-1)/17)=16/19=0.8421Sp(xt)=p(xt)(d/(n-d)n)1/2 kaplan-Meier计算法 .人口流程图人口流程图=145）基线人口特征年龄性别人种既往ICS使用率既往LABA使用率症状评分肺功能主要研究终点对比随机分组后时间 (周 ) 布地奈德孟鲁司特加用次数123布地奈德(n=196)26.5%10.7%6.6%孟鲁司特(n=197)18.8%15.7%9.6%无事件发生的估计概率卡普兰生存曲线， 52周内因哮喘急性发作而首次添加哮喘药物的时间（患者可升阶梯为每日
21、 2次布地奈德雾化吸入或口服激素治疗）。未校正p=0.05，校正P=0.285次要研究终点次要终点时间值（BIS vs. Mon)显著性哮喘急性发作率（次/人/年）52周1.23 vs. 1.630.034重度急性发作率（次/人/年）52周0.52 vs. 0.670.149病人日志PEF晨间12周21.07 vs. 14.030.00752周28.39 vs 20.63未做检验日夜间症状评分12周0.40 vs. 0.350.36无哮喘急救天数%12周38.74 vs. 37.240.59BIS组的哮喘急性发作率低于Mon组，52周时有显著性差异PEF值改变，在12周时，BIS优于Mon组日
22、夜间症状和无急救天数，两组间没有差异FEV1两组间无差异超过1次加药时间时间BISBISMONMON1212周周29.1%29.1%38.6%38.6%2626周周41.3%41.3%48.2%48.2%5252周周52.0%52.0%56.9%56.9%重度发作重度发作时间时间BISBISMONMON1212周周10.7%10.7%14.7%14.7%2626周周17.3%17.3%22.3%22.3%5252周周25.5%25.5%32.0%32.0%不良反应小结在52周治疗期内，第一次因哮喘急性发作使用额外药物的时间，两组间没有显著差异；日夜间症状和无急救天数，两组间没有差异；BIS组的哮喘急性发作率低于LTRA组，52周时有差异；FEV1两组间无差异；PEF12周时BIS优于LTRA组；不良反应事件，两组间没有差异。结论长期治疗2-8岁儿童轻度哮喘或反复喘息BIS与LTRA均具有良好的有效性和安全性
