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1、第二章第二章烃化反应烃化反应AlkylationReactionAlkylationReaction药物合成反应烃化反应2药物合成反应烃化反应3药物合成反应烃化反应烃化反应烃化反应定义：定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应烃化反应。即：即：有机物分子中有机物分子中C C、N N、O O上的上的H H被被烃基烃基取代的取代的反应反应. .烃基：烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取饱和、不饱和
2、，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基代基的烃基4药物合成反应烃化反应分类：分类：分类：分类：被烃化物被烃化物被烃化物被烃化物+烃化剂烃化剂烃化剂烃化剂产物产物产物产物R-R-O OH(ROH,ArOH),-OHH(ROH,ArOH),-OH中中O O上烃化上烃化，形成形成-OR-OR醚；醚；R-R-N NH H2 2（NHNH3 3)-NH)-NH2 2中中N N上烃化，上烃化，形成伯、仲、叔形成伯、仲、叔胺；胺；R-R-C C 活泼亚甲基活泼亚甲基(-CH(-CH2 2-),-),芳烃芳烃(Ar-H),C(Ar-H),C上烃化。上烃化。1 1 1 1）按）按）按）按形成键形成键形成键形成键的形
3、式分类的形式分类的形式分类的形式分类药物合成反应烃化反应分类分类 2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类卤代烷卤代烷卤代烷卤代烷 ： RX RX 最常用最常用最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯磺酸酯磺酸酯 醇醇醇醇 烯烃烯烃烯烃烯烃 环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化 CHCH2 2N N2 2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂 药物合成反应烃化反应分类分类 3）按反应历程分类）按反应历程分类 v SN1 v SN2 v 亲电取代亲电取代7药物合成反应烃化反应形成形成 O-CO-C, ,
4、N-CN-C和和C-CC-C键键, ,合成中间体及药物。合成中间体及药物。 1 1 1 1、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物 在药物合成中的应用在药物合成中的应用在药物合成中的应用在药物合成中的应用丁卡因药效为普丁卡因药效为普丁卡因药效为普丁卡因药效为普鲁卡因的鲁卡因的鲁卡因的鲁卡因的10101010倍倍倍倍药物合成反应烃化反应2 2 2 2、制备、制备、制备、制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体官能团转化的中间体官能团转化的中间体 3 3 3 3、作为、作为、作为、作为保护基、阻断基保护基、阻断基保护基、阻断基保护基、阻断基等等等等9药物合成
5、反应烃化反应烃烃烃烃化化化化反反反反应应应应分分分分类类类类按按按按 反反反反 应应应应 机机机机 制制制制 分分分分亲亲亲亲 核核核核 取取取取 代代代代 反反反反 应应应应亲亲亲亲 电电电电 取取取取 代代代代 反反反反 应应应应按按按按 被被被被 烃烃烃烃 化化化化 物物物物 分分分分氧氧氧氧 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃 化化化化氮氮氮氮 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃 化化化化碳碳碳碳 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃 化化化化10药物合成反应烃化反应11药物合成反应烃化反应反应类型反应类型: :u 亲核取代反应亲核取代反应u亲电
6、取代反应亲电取代反应 第一节第一节 烃化反应机理烃化反应机理杂原子的亲核取代反应杂原子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应芳烃亲电取代反应芳烃亲电取代反应12药物合成反应烃化反应一、亲核取代反应一、亲核取代反应1. 杂原子的亲核取代反应杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应 醇的醇的O-烃化反应烃化反应 SN2：u 烃化剂烷基为伯烷基时，反应按烃化剂烷基为伯烷基时，反应按S SN N2 2历程历程uL L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等13药物合成反应烃化反应SN1：u 烃化剂烷基为叔烷基、烯丙
7、基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按S S S SN N N N1 1 1 1历程历程历程历程14药物合成反应烃化反应u环氧化物按环氧化物按环氧化物按环氧化物按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程u烯烃按烯烃按烯烃按烯烃按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程u只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应15药物合成反应烃化反应 酚
8、的酚的酚的酚的O-O-O-O-烃化反应烃化反应烃化反应烃化反应u 酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行u 反应按反应按反应按反应按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程uRLRLRLRL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等药物合成反应烃化反应（2 2）N N原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应u 胺基比羟基更容易进行烃化反应胺基比羟基更容易进行烃化反应胺基比羟基更容易进行烃
9、化反应胺基比羟基更容易进行烃化反应u 反应按反应按反应按反应按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程u 脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应17药物合成反应烃化反应2. 2. 碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应u 被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基甲基甲基甲基u 烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、
10、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等u 反应按反应按反应按反应按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程18药物合成反应烃化反应二、亲电取代反应二、亲电取代反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应u 催化剂催化剂催化剂催化剂u烃烃烃烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等19药物合成反应烃化反应u 醇的醇的O-O-烃化烃化u 酚的酚的O-O-烃化烃化卤代烃卤代烃卤代烃卤
11、代烃硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷DCC/DCC/醇醇醇醇烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷烯烃烯烃烯烃烯烃其他其他其他其他第二节第二节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应20药物合成反应烃化反应一、醇的一、醇的O-O-烃化烃化(1)(1)(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式WilliamsonWilliamsonWilliamsonWilliamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生醚合成法：醇在碱的条件下与卤代
12、烷生醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。成醚。成醚。成醚。1.1.1.1.卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂21药物合成反应烃化反应(2)(2)(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应SSN N1 1：22药物合成反应烃化反应S SN N2 2：u 伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCHRCHRCH2 2 2 2X X X X按按按按S S S SN N N N2 2 2 2历程历程历程历程u 随着与随着与随着与随着与X X X X相连的相连的相连的相连的C C C C的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增
13、加越趋向的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向S S S SN N N N1 1 1 123药物合成反应烃化反应(3)(3)(3)(3)影响因素影响因素影响因素影响因素 a.a.a.a.醇结构的影响醇结构的影响醇结构的影响醇结构的影响 醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。 醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂氧化钾以生成亲核试剂氧化钾以生成亲核
14、试剂氧化钾以生成亲核试剂RORORORO- - - -才能够进行。才能够进行。才能够进行。才能够进行。24药物合成反应烃化反应b.b.b.b.卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响u 从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径I IBrBrClCl。I I的价电子离的价电子离的价电子离的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是反应瞬间，可极化性的次
15、序是反应瞬间，可极化性的次序是反应瞬间，可极化性的次序是I IBrBrClCl。25药物合成反应烃化反应26药物合成反应烃化反应c.c.c.c.反应溶剂的影响反应溶剂的影响反应溶剂的影响反应溶剂的影响溶剂溶剂溶剂溶剂: : :过量醇过量醇过量醇过量醇 （既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)(Tol)(Tol)(Tol)、 二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯(xylene)(xylene)(xylene)(xylene)、DMFDMFDMFDMF、DMSODMSOD
16、MSODMSO无水条件下无水条件下无水条件下无水条件下质子性溶剂：质子性溶剂：质子性溶剂：质子性溶剂： 有助于有助于有助于有助于R-CHR-CHR-CHR-CH2 2 2 2XXXX解离，但是与解离，但是与解离，但是与解离，但是与RORORORO- - - -易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂27药物合成反应烃化反应(4)(4)应用特点应用特点a.a.二苯甲基醚的制备二苯甲基醚的制备28药物合成反应烃化反应b. b.b. b.改进的改进的改进的改进的WilliamsonWilliams
17、onWilliamsonWilliamson反应反应反应反应29药物合成反应烃化反应c. c. c. c. 二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备 叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应； 若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用
18、酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。解。解。解。 氯代叔丁烷在氯代叔丁烷在氯代叔丁烷在氯代叔丁烷在SbFSbFSbFSbF5 5 5 5/SO/SO/SO/SO2 2 2 2ClF/ClF/ClF/ClF/低温条件下可生成稳定的低温条件下可生成稳定的低温条件下可生成稳定的低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱碳正离子，再在大位阻的有机碱碳正离子，再在大位阻的有机碱碳正离子，再在大位阻的有机碱( ( ( (i i i i-Pr-Pr-Pr-Pr2 2 2 2NEt)NEt)NEt)NEt)存在下，进存在下，进存在下，进存在下，进攻叔丁醇，按攻叔丁醇，按攻叔丁醇，按攻叔丁醇，按
19、S S S SN N N N1 1 1 1机理进行反应，可得到几乎定量的二机理进行反应，可得到几乎定量的二机理进行反应，可得到几乎定量的二机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。叔丁醚。叔丁醚。叔丁醚。30药物合成反应烃化反应d. d.d. d. 原酸酯及四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。烷。烷。烷。CHClCHClCHClCHCl3 3 3 3
20、+3RONaCH(OR)+3RONaCH(OR)+3RONaCH(OR)+3RONaCH(OR)3 3 3 3CClCClCClCCl4 4 4 4+4RONaC(OR)+4RONaC(OR)+4RONaC(OR)+4RONaC(OR)4 4 4 431药物合成反应烃化反应e. e. e. e. 环醚的制备环醚的制备环醚的制备环醚的制备 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WilliamsonWilliamsonWilliamsonWilliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级
21、醚类化合物反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。的方法。的方法。的方法。 32药物合成反应烃化反应2. 2. 2. 2.芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂33药物合成反应烃化反应磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。 芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应
22、用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，广，广，广， OTsOTsOTsOTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。烃基。烃基。烃基。如如如如: : : :鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成化学名为：化学名为：化学名为：化学名为：3-(3-(3-(3-(十八烷氧基十八烷氧基十八烷氧基十八烷氧基)-1,2-)-1,2-)-1,2-)-1,2-丙二醇。丙二醇。丙二醇。丙二醇。作用作用作用作用：用于治疗
23、各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。的白细胞减少症。的白细胞减少症。的白细胞减少症。 34药物合成反应烃化反应3.3.3.3.环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式u环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙
24、烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；u环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应；u反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。35药物合成反应烃化反应(2)(2)(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理a.a.a.a.碱催化碱催化碱催化碱催化uS SN N2 2双分子亲核取代，开环单一，双分子亲核取代，开环单一，立
25、体位立体位阻原因阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子为主，反应发生在取代较少的碳原子上上. .36药物合成反应烃化反应b.b.b.b.酸催化酸催化酸催化酸催化u 若若若若R R R R为供电子基，在为供电子基，在为供电子基，在为供电子基，在a a a a处断裂处断裂处断裂处断裂u 若若若若R R R R为吸电子基，在为吸电子基，在为吸电子基，在为吸电子基，在b b b b处断裂处断裂处断裂处断裂37药物合成反应烃化反应(3)(3)(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点a.a.a.a.烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备 u酸性条件下反应得伯醇酸性条件下反应得伯醇酸性
26、条件下反应得伯醇酸性条件下反应得伯醇u碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇38药物合成反应烃化反应b.b.b.b.聚醚的制备聚醚的制备聚醚的制备聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。则可形成聚醚。则可形成聚醚。则可形成聚醚。因此，在合成烷氧基
27、乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。过量，以免发生聚合反应。过量，以免发生聚合反应。过量，以免发生聚合反应。39药物合成反应烃化反应4. 4. 4. 4.烯烃烯烃烯烃烯烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烯烯烯烃烃烃烃结结结结构构构构中中中中若若若若无无无无吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基团团团团存存存存在在在在，反反反反应应应应不不不不易
28、易易易进进进进行行行行；只只只只有有有有当当当当双双双双键键键键两两两两端端端端连连连连有有有有吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基，如如如如：羰羰羰羰基基基基、氰氰氰氰基基基基、酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。40药物合成反应烃化反应5.5.其他烃化剂其他烃化剂41药物合成反应烃化反应二、酚的二、酚的O-O-烃化烃化酚的酸性比醇酚的酸性比醇酚的酸性比醇酚的酸性比醇强强，更易，更易，更易，更易烃烃化。化。化。化。在碱性条件下与在碱性条件下与RXRX反反应应, ,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近
29、中性时很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时, ,即基本即基本完成。常用的碱是：完成。常用的碱是：NaOHNaOH或或NaNa2 2COCO3 3(K(K2 2COCO3 3) )。反应溶剂：。反应溶剂：H H2 2O,O,醇类醇类, ,丙酮丙酮,DMF,DMSO,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。苯或甲苯等等。(1)(1)(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。1.1.1.1.卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂42药物合成反应烃化反
30、应(2)(2)(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应SSN N2 2：43药物合成反应烃化反应(3)(3)(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点a.a.a.a.芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：b.b.b.b.有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基
31、锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。44药物合成反应烃化反应(1)(1)(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式甲基化反应甲基化反应甲基化反应甲基化反应2.2.2.2.硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂45药物合成反应烃化反应(2)(2)(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应46药物合成反应烃化反应(3)(
32、3)(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：基化：基化：基化：47药物合成反应
33、烃化反应3. 3. 3. 3.重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷(CH(CH(CH(CH2 2 2 2N N N N2 2 2 2，- - - -N=NN=NN=NN=N+ + + +=CH=CH=CH=CH2 2 2 2) ) ) )：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂 u用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生N N N N2 2 2 2气，无其气，无其气，无其气，无其它副反应它副反应它副反应它副反应u后处理简单后处理简单后处理简单后处理
34、简单 u室温或低室温或低室温或低室温或低于室温反应，加热易爆炸于室温反应，加热易爆炸于室温反应，加热易爆炸于室温反应，加热易爆炸48药物合成反应烃化反应4.DCC4.DCC4.DCC4.DCC缩合法缩合法缩合法缩合法DCCDCCDCCDCC：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺DCC用于用于酚醇偶联酚醇偶联,形成酚形成酚醚醚49药物合成反应烃化反应5. 5.烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐为烃化剂为烃化剂 用于用于酚醇偶联酚醇偶联,形成酚醚，特别是伯醇形成酚醚，特别是伯醇和仲醇和酚的偶联。和仲醇和酚的偶联。Mitsunobu reaction.50药物合成反应
35、烃化反应u 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化u 芳香胺的芳香胺的N-N-烃化烃化u 杂环胺的杂环胺的N-N-烃化烃化第三节第三节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应德尔宾反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法还原烃化法还原烃化法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法兴斯堡反应兴斯堡反应鏻鎓盐法鏻鎓盐法51药物合成反应烃化反应一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化52药物合成反应烃化反应应用特点：应用特点：(1)(1)(1)(1) 仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备a.a.a.a.仲卤代烃与仲卤代烃与
36、仲卤代烃与仲卤代烃与NHNHNHNH3 3 3 3、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺53药物合成反应烃化反应b.b.b.b.杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成54药物合成反应烃化反应c.c.c.c.仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺例：降压药优降宁中间体的合成例：降压药优降宁中间体的合
37、成例：降压药优降宁中间体的合成例：降压药优降宁中间体的合成也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺55药物合成反应烃化反应(2)(2)(2)(2) 伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应注：注：NHNH3 3 大大过量！大大过量！56药物合成反应烃化反应盖布瑞尔反应：盖布瑞尔反应：57药物合成反应烃化反应例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)Primaquine)Primaquine)Primaquin
38、e)的合成的合成的合成的合成58药物合成反应烃化反应(3)(3)(3)(3)伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备德尔宾反应德尔宾反应德尔宾反应德尔宾反应59药物合成反应烃化反应例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成60药物合成反应烃化反应(4)(4)(4)(4)伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法61药物合成反应烃化反应醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NHNHNHNH3 3 3 3、伯胺、仲胺反应，使氮、伯胺、仲胺反应，使氮、
39、伯胺、仲胺反应，使氮、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。a.a.a.a.催化氢化法催化氢化法催化氢化法催化氢化法 (5)(5)(5)(5)胺的制备胺的制备胺的制备胺的制备还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法62药物合成反应烃化反应63药物合成反应烃化反应应用特点应用特点应用特点应用特点: : : :还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺低级脂肪醛低级脂肪醛低级脂肪醛低级脂肪醛(4 (4(4 (4个碳以下个碳以下个碳以下个碳以下) ) ) )与氨
40、在雷尼镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺64药物合成反应烃化反应脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关
41、收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低65药物合成反应烃化反应还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比2:12:12:12:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主仲胺为主仲胺
42、为主仲胺为主66药物合成反应烃化反应还原烃化制备叔胺还原烃化制备叔胺还原烃化制备叔胺还原烃化制备叔胺反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻阻阻阻67药物合成反应烃化反应甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类( ( ( (伯胺、仲伯胺、仲伯胺、仲伯胺、仲胺胺胺胺) ) ) )进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。
43、68药物合成反应烃化反应b.b.b.b.甲酸还原法甲酸还原法甲酸还原法甲酸还原法 鲁卡特鲁卡特鲁卡特鲁卡特- - - -瓦拉赫反应瓦拉赫反应瓦拉赫反应瓦拉赫反应 甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺 甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺 甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺埃斯维勒埃斯维勒埃斯维勒埃斯维勒- - - -克拉克反应克拉克反应克拉克反应克拉克反应 伯
44、胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺69药物合成反应烃化反应还原烃化特点：还原烃化特点：u 还原剂常用还原剂常用还原剂常用还原剂常用Na/EtOHNa/EtOHNa/EtOHNa/EtOH、Na-Hg/EtOHNa-Hg/EtOHNa-Hg/EtOHNa-Hg/EtOH、Zn-Hg/HClZn-Hg/HClZn-Hg/HClZn-Hg/HCl、HCOOHHCOOHHCOOHHCOOH、H H H H2 2 2 2/Ni/Ni/Ni/Ni、金属复氢化合物、金属复氢化合物、金属
45、复氢化合物、金属复氢化合物 LiAlHLiAlHLiAlHLiAlH4 4 4 4NaBHNaBHNaBHNaBH4 4 4 4；uNNNN上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致u 反应活性：醛反应活性：醛反应活性：醛反应活性：醛 酮酮酮酮 脂肪族脂肪族脂肪族脂肪族 芳香族芳香族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻无立体位阻无立体位阻 有立体位阻有立体位阻有立体位阻有立体位阻 70药物合成反应烃化反应利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封
46、锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺. . . .(6)(6)(6)(6)亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法(7)(7)(7)(7)兴斯堡反应法兴斯堡反应法兴斯堡反应法兴斯堡反应法71药物合成反应烃化反应(8)(8)(8)(8)鏻鎓盐法鏻鎓盐法鏻鎓盐法鏻鎓盐法由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺
47、鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺72药物合成反应烃化反应二、芳香胺的二、芳香胺的N-N-烃化烃化应用特点：应用特点：u 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂u 原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂u 碱金属催化烃化碱金属催化烃化碱金属催化烃化碱金属催化烃化u 脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂u 羧酸酰胺及苯磺酰胺法羧酸酰胺及苯磺酰胺法羧酸酰胺及苯磺酰胺法羧酸酰胺及苯磺酰胺法u 还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法u 乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应73药物合成反
48、应烃化反应乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。 例：氯灭酸例：氯灭酸
49、例：氯灭酸例：氯灭酸 、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成74药物合成反应烃化反应三、杂环胺的三、杂环胺的N-N-烃化烃化u 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂u 还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法u 多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化75药物合成反应烃化反应节约溶剂节约溶剂节约溶剂节约溶剂用用用用碱碱碱碱金金金金属属属属氢氢氢氢氧氧氧氧化化化化物物物物水水水水溶溶溶溶液液液液代代代代替替替替醇醇醇醇盐盐盐盐、氨氨氨氨基基基基钠钠钠钠、氢氢氢氢化钠及金属钠等化钠及金属钠等化钠及金属钠等化钠及金
50、属钠等反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等相转移烃化反应相转移烃化反应相转移烃化反应相转移烃化反应76药物合成反应烃化反应原理：原理：原理：原理： 相相相相转转转转移移移移催催催催化化化化剂剂剂剂作作作作用用用用：使使使使一一一一种种种种反反反反应应应应物物物物由由由由一一一一相相相相转转转转移移移移到到到到另另另另一一一一相相相相中中中中，促促促促使使
51、使使一一一一个个个个可可可可溶溶溶溶于于于于有有有有机机机机溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的底底底底物物物物和和和和一一一一个个个个不不不不溶溶溶溶于于于于此此此此溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的离离离离子子子子型型型型试试试试剂剂剂剂两两两两者者者者之之之之间间间间发生反应。发生反应。发生反应。发生反应。77药物合成反应烃化反应相转移催化反应相转移催化反应相转移催化反应相转移催化反应 78药物合成反应烃化反应相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求具具具具备备备备形形形形成成成成离离离离子子子子对对对对的的的的条条条条件件件件，即即即即结结结结构构构构中中中中含含含含有有有有
52、的的的的阳阳阳阳离离离离子子子子部部部部分分分分便便便便于于于于与与与与阴阴阴阴离离离离子子子子形形形形成成成成有有有有机机机机离离离离子子子子对对对对，或或或或者者者者能能能能与与与与反反反反应物形成复合离子。应物形成复合离子。应物形成复合离子。应物形成复合离子。有有有有足足足足够够够够的的的的碳碳碳碳原原原原子子子子，以以以以便便便便形形形形成成成成的的的的离离离离子子子子对对对对具具具具有有有有亲亲亲亲有有有有机机机机溶剂的能力。溶剂的能力。溶剂的能力。溶剂的能力。 R R的结构位阻应尽可能小，的结构位阻应尽可能小，的结构位阻应尽可能小，的结构位阻应尽可能小，R R基为直链居多基为直链居
53、多基为直链居多基为直链居多 稳定并便于回收稳定并便于回收稳定并便于回收稳定并便于回收 79药物合成反应烃化反应常用的相转移催化剂季铵盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H
54、5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC80药物合成反应烃化反应冠冠醚醚类类 也也称称非非离离子子型型相相转转移移催催化化剂剂，它它具具有特殊的复合性能有特殊的复合性能81药物合成反应烃化反应聚醚类聚醚类聚醚类聚醚类 聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚折折折折叠叠叠叠成成成成不不不不同同同同大大大大小小小小的的的的螺螺螺螺旋旋旋旋型型型型结结结结构构构构，与与与与不不不不同同同同直直直直径径径径的的的的
55、金属离子复合金属离子复合金属离子复合金属离子复合 “ “三三三三相相相相催催催催化化化化” ”是是是是新新新新的的的的合合合合成成成成技技技技术术术术，优优优优点点点点：固固固固相相相相催催催催化化化化剂剂剂剂可可可可在在在在反反反反应应应应结结结结束束束束后后后后过过过过滤滤滤滤除除除除去去去去，操操操操作作作作简简简简单单单单，可可可可回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。82药物合成反应烃化反应影响响因素1 1溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择 2 2催化剂的选择催化剂的选择催化剂的选择催化剂的选择季铵盐上季铵盐上季
56、铵盐上季铵盐上烷基的大小烷基的大小烷基的大小烷基的大小与催化效果影响很大与催化效果影响很大与催化效果影响很大与催化效果影响很大 3 3 催化剂用量催化剂用量催化剂用量催化剂用量 一般在一般在一般在一般在0 0510%510%之间之间之间之间4 4其他因素其他因素其他因素其他因素 ：搅拌：搅拌：搅拌：搅拌 加水量等加水量等加水量等加水量等83药物合成反应烃化反应O-烃化反应烃化反应可用可用可用可用NaOHNaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行下进行下进行下进行也被用来制备多种酚醚也被用来制备多种酚醚也被用来制
57、备多种酚醚也被用来制备多种酚醚84药物合成反应烃化反应N-N-烃化反应烃化反应烃化反应烃化反应N-N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物烃化嘌呤，制备抗病毒类药物烃化嘌呤，制备抗病毒类药物烃化嘌呤，制备抗病毒类药物85药物合成反应烃化反应u 芳烃的烃化：傅克反应芳烃的烃化：傅克反应u 炔烃的炔烃的C-C-烃化烃化u 格氏试剂的格氏试剂的C-C-烃化烃化u 羰基化合物羰基化合物 - -位的位的C-C-烃化化第四节第四节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应86药物合成反应烃化反应一、芳烃的烃化：傅克反应一、芳烃的烃化：傅克反应1. 1. 反应通式反应通式反应通式反应通式uu 烃化剂烃化剂烃化剂烃化剂:
58、: : :卤代烃、烯、醇、醚、酯卤代烃、烯、醇、醚、酯卤代烃、烯、醇、醚、酯卤代烃、烯、醇、醚、酯u 芳烃芳烃芳烃芳烃: : : :芳环、芳杂环芳环、芳杂环芳环、芳杂环芳环、芳杂环u 催化剂催化剂催化剂催化剂: : : :路易斯酸路易斯酸路易斯酸路易斯酸-AlX-AlX-AlX-AlX3 3 3 3,ZnCl,ZnCl,ZnCl,ZnCl2 2 2 2,FeCl,FeCl,FeCl,FeCl3 3 3 3,SnCl,SnCl,SnCl,SnCl4 4 4 4; ; ; ;质质质质子酸子酸子酸子酸-HF,H-HF,H-HF,H-HF,H2 2 2 2SOSOSOSO4 4 4 4,H,H,H,H
59、3 3 3 3POPOPOPO4 4 4 487药物合成反应烃化反应2. 反应机理反应机理u 碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子对芳环亲电进攻u 碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物88药物合成反应烃化反应3. 影响因素影响因素(1)烃化剂结构的影响烃化剂结构的影响(RX)u 当当X X相同时相同时RCH=CHRCH=CH2 2CHCH2 2XPhCHXPhCH2 2X(CHX(CH3 3) )3 3XXRR2 2CHXRCHCHXRCH2 2XC
60、HXCH3 3X X一般来说一般来说, ,卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应u 当当R R相同时相同时RFRClRBrRIRFRClRBrRIu 对催化剂量的影响对催化剂量的影响卤代烃和烯卤代烃和烯只需要催化量的只需要催化量的AlClAlCl3 3醇醇需要大量的催化剂需要大量的催化剂 89药物合成反应烃化反应u 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立引入一个烃基后更易发生
61、烃化反应，但要考虑立体位阻体位阻体位阻体位阻(2)芳环结构的影响芳环结构的影响(ArH)90药物合成反应烃化反应u 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应，腈基的吸电子基团，不发生傅克反应， 可作为反可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应应溶剂，但连有供电子基后可发生反应u 羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。傅克反应无应用价值。91药物合成反应烃化反应u 催化剂及其催化
62、活性催化剂及其催化活性催化剂及其催化活性催化剂及其催化活性路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸路易斯酸路易斯酸路易斯酸：AlBrAlBrAlBrAlBr3 3 3 3AlClAlClAlClAlCl3 3 3 3SbClSbClSbClSbCl5 5 5 5FeClFeClFeClFeCl3 3 3 3TeClTeClTeClTeCl2 2 2 2SnClSnClSnClSnCl4 44 4TiClTiClTiClTiCl4 4 4 4TeClTeClTeClTeCl4 4 4 4BiClBiClBiClBiCl3 3 3 3ZnCl
63、ZnClZnClZnCl2 2 2 2质子酸：质子酸：质子酸：质子酸：HFHHFHHFHHFH2 2 2 2SOSOSOSO4 4 4 4PPPP2 2 2 2O O O O5 5 5 5HHHH3 3 3 3POPOPOPO4 4 4 4甲苯与乙酰氯反应的活性甲苯与乙酰氯反应的活性甲苯与乙酰氯反应的活性甲苯与乙酰氯反应的活性u 烃化剂结构对催化剂活性的影响烃化剂结构对催化剂活性的影响烃化剂结构对催化剂活性的影响烃化剂结构对催化剂活性的影响3. 影响因素影响因素(3)催化剂的影响催化剂的影响92药物合成反应烃化反应u 其他酸性物质的影响其他酸性物质的影响烯为烃化剂，无水烯为烃化剂，无水HClH
64、Cl有利于反应有利于反应伯醇与苯用伯醇与苯用BFBF3 3催化反应，催化反应，H H2 2SOSO4 4、P P2 2O O5 5或对或对甲苯磺酸存在反应才能发生甲苯磺酸存在反应才能发生 SnClSnCl4 4、TiClTiCl4 4等可增强等可增强AlClAlCl3 3的催化活性的催化活性FeClFeCl3 3可降低其活性可降低其活性u常用的催化剂常用的催化剂AlClAlCl3 3最常用最常用 不宜用于催化多不宜用于催化多电子的芳香杂环、苄醚等电子的芳香杂环、苄醚等93药物合成反应烃化反应u 芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂芳烃为液体时，可用过量芳烃为溶剂芳烃
65、为液体时，可用过量芳烃为溶剂u芳烃为固体时，可用非极性溶剂芳烃为固体时，可用非极性溶剂芳烃为固体时，可用非极性溶剂芳烃为固体时，可用非极性溶剂( ( ( (二硫化碳、二硫化碳、二硫化碳、二硫化碳、石油醚、四氯化碳等石油醚、四氯化碳等石油醚、四氯化碳等石油醚、四氯化碳等) ) ) )u 硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂硝基苯、硝基甲烷、苯可做反应溶剂3. 3. 影响因素影响因素影响因素影响因素(4)(4)溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响94药物合成反应烃化反应u 当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数当烃基的碳原子
66、数 3 3 3 3时时时时, , , ,发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应发生异构化反应, , , ,温度升高温度升高温度升高温度升高, , , ,异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加4. 应用特点应用特点(1)烃基的异构化烃基的异构化95药物合成反应烃化反应u 间位产物生成间位产物生成: :当苯环上引入的烃基不当苯环上引入的烃基不止一个时止一个时, ,除了正常的邻、除了正常的邻、对位产物，还常有相当比对位产物，还常有相当比例的间位产物。例的间位产物。较强烈的条件，即强催较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间应温度，生
67、成不正常的间位产物。所以位产物。所以F-CF-C反应时反应时间不宜过长，间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不用量不宜过大。宜过大。4. 应用特点应用特点(2)烃基的定位烃基的定位96药物合成反应烃化反应u 苯还可苯还可以用多卤化以用多卤化物、甲醛、物、甲醛、环氧乙烷在环氧乙烷在AlClAlCl3 3催化下催化下进行烃化进行烃化4. 应用特点应用特点(3)其他烃化剂的应用其他烃化剂的应用97药物合成反应烃化反应二、炔烃的C-烃化98药物合成反应烃化反应影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：u 伯卤化物伯卤化物伯卤化物伯卤化物 - - - -位没有侧链位没有侧链位没有侧链位没有侧链(RCH(
68、RCH(RCH(RCH2 2 2 2CHCHCHCH2 2 2 2X)X)X)X)才能得才能得才能得才能得到较好的收率到较好的收率到较好的收率到较好的收率u 卤代烃活性：卤代烃活性：卤代烃活性：卤代烃活性：RIRBrRClRFRIRBrRClRFRIRBrRClRFRIRBrRClRFu 溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想溴卤代烃用来烃化炔离子，结果最为理想应用特点：应用特点：应用特点：应用特点：u 双炔的制备双炔的制备双炔的制备双炔的制备u 相同及不同取代炔的制备相同及不同取代炔的制备相同及不同取代炔的制备相同及不同取
69、代炔的制备99药物合成反应烃化反应三三、格氏试剂的格氏试剂的C-C-烃化烃化100药物合成反应烃化反应影响因素：影响因素：u 卤代烃活性：卤代烃活性：RIRBrRClRFRIRBrRClRFu 制备格氏试剂时，常加入碘、碘甲烷或溴制备格氏试剂时，常加入碘、碘甲烷或溴乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾还原镁盐，乙烷作催化剂，或通过金属钠或钾还原镁盐，将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化将镁制备成活泼的黑色粉末，易与有机卤化物反应物反应u常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃常用溶剂：乙醚、四氢呋喃、烃应用特点：应用特点：u 烃基碳上多取代衍生物的制备烃基碳上多取代衍生物的制备u 伯、仲、叔醇的制备伯、仲、叔
70、醇的制备101药物合成反应烃化反应四四、羰基化合物羰基化合物 位的位的C-C-烃化烃化1. 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-烃化烃化(1) 反应通式反应通式u R R、R R为吸电子基，为吸电子基，吸电子能力：吸电子能力：-NO-NO2 2 -C-CO OR R-SO-SO2 2R R-CN-CN-COOR-COORPhPh102药物合成反应烃化反应(2) (2) 反应机理反应机理反应机理反应机理103药物合成反应烃化反应(3)影响因素影响因素u 烃化剂和碱的影响烃化剂和碱的影响烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸酯收率较好烃化剂：伯卤代烃及伯醇磺酸酯收率较好仲卤代烃及仲醇磺酸酯收率较低仲卤代烃
71、及仲醇磺酸酯收率较低叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反应叔卤代烃及叔醇磺酸酯发生消除反应碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用碱：常用醇与碱金属所生成的盐，醇钠最为常用u 溶剂的影响溶剂的影响 如如醇醇钠钠为为催催化化剂剂，则则选选醇醇为为溶溶剂剂；对对于于在在醇醇中中难难于于烃烃化化的的活活性性亚亚甲甲基基化化合合物物，可可在在苯苯、甲甲苯苯、二二甲甲苯苯等等溶剂中加入溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。或金属钠，生成烯醇盐再烃化。104药物合成反应烃化反应副反应的影响副反应的影响 : :脱脱卤化化氢的副反的副反应 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 生成醚的副反应生成醚的副
72、反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RXRX105药物合成反应烃化反应u 单烃化及双烃化衍生物的制备单烃化及双烃化衍生物的制备u 环状衍生物的制备环状衍生物的制备u 引入烃基的次序引入烃基的次序当当R=RR=R时，分步进行时，分步进行 当当RRRR时，时，当当R R、RR为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小当当R R为伯卤代烷为伯卤代烷、RR为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲当当R R、RR均为仲卤代烷（均为仲卤代烷（C-XC-X），），收率低，宜选活收率低，宜选活性高的亚甲基化合物性高的亚甲基化合物(4)应用特点应用特点106药物合成反应烃化反应2. 醛、酮、羧酸衍生
73、物的醛、酮、羧酸衍生物的-位位C-烃化烃化(1) 反应通式反应通式(2) 反应机理反应机理活性低于活性低于 活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物107药物合成反应烃化反应(3) 影响因素：影响因素：不对称酮的不对称酮的-烃化烃化B B为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H H速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢速度，碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A A为热力学控制产物为热力学控制产物 生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取
74、代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换）平衡产物转换） 或酮过量或采用较弱的碱或酮过量或采用较弱的碱108药物合成反应烃化反应u 动力学控制条件通常生成较少取代的烯醇动力学控制条件通常生成较少取代的烯醇u 热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇热力学控制条件通常生成较多取代的烯醇109药物合成反应烃化反应(4) 应用特点应用特点u 酯烃化衍生物的制备酯烃化衍生物的制备u 腈烃化衍生物的制备腈烃化衍生物的制备110药物合成反应烃化反应3. 烯胺的烯胺的C-烃化烃化(1) 结构结构(2) 制备：醛、酮制备：醛、酮+仲胺
75、缩合仲胺缩合 (3) 性质：性质：111药物合成反应烃化反应（4 4）常用试剂）常用试剂优点：优点：操作简单，原料易得，收率较高操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的尤其适用于醛的-C-C烃化，用酸做催化剂，避免烃化，用酸做催化剂，避免AldolAldol缩合缩合无多烃化产物，只有单烃化产物无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C C上上112药物合成反应烃化反应113药物合成反应烃化反应醇的O-烃化反应，烃化剂为氟硼酸三烷基钅羊盐氟硼酸三烷基钅羊盐活性高，可引入有位阻的烷基，并可避免消旋化反应发生，得到构型保持
76、的产物。习题114药物合成反应烃化反应环丙烷衍生物与甲基锂反应，然后进一步重排。烯丙位碳原子上的氢较活泼，可参与重排反应。(2) 115药物合成反应烃化反应1）胺的N-烃化2）酯的氨解116药物合成反应烃化反应Gabriel 反应，将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，氨上的两个氢原子被酰基取代，只能进行单烃化反应，与烃化剂（甲基磺酸酯）作用， 得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后肼解得纯伯胺。117药物合成反应烃化反应胺对酮羰基进行亲核进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺之后再进行烯胺的C-烃化反应118药物合成反应烃化反应119药物合成反应烃化反应胺对醛基基进行亲核
77、进攻发生亲核加成反应，生成的加成产物不稳定，易脱水得烯胺120药物合成反应烃化反应仲胺和卤代烃反应生成叔胺121药物合成反应烃化反应122药物合成反应烃化反应卤代醇在碱性条件下环化反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法，123药物合成反应烃化反应傅克反应124药物合成反应烃化反应烯丙位碳原子上的氢较活泼，能与强碱作用生成相应的碳负离子，与亲电性烃化剂进行C-烃化反应。125药物合成反应烃化反应酯的位发生C-烃化反应需要很强的碱作催化剂，较弱的催化剂如醇钠将促进酯缩合反应。二异丙胺负离子（LDA）在低温下能成功夺取酯及内酯的-氢，而不发生羰基加成，生成的烯醇再用卤代烷（溴代烷或碘代
78、烷）烃化126药物合成反应烃化反应活性亚甲基发生C-烃化反应，二卤化物作烃化剂，生成环状衍生物丙二酸二乙酯和1,2-二溴乙烷反应，得环丙烷1,1-二甲酸乙酯，之后水解，得环丙烷1,1-二甲酸BrCH2CH2Br/t-BuONa/t-BuOH-127药物合成反应烃化反应卤代烷和醇发生O-烃化反应，反应在碱性条件下进行。采用极性非质子溶剂（四氢呋喃THF），醇盐的亲核性得到加强，可对反应产生有利影响。128药物合成反应烃化反应卤代烷和酚发生O-烃化反应。由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流，即得到相应的苄醚。PhCH2Cl/Me
79、CO/K2CO3/KI129药物合成反应烃化反应制备二苯胺，类似乌尔曼反应，苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应ZnCl2/130药物合成反应烃化反应炔烃的C-烃化反应较大的烃基难以引入，加入格氏试剂促使反应进行131药物合成反应烃化反应醇的O-烃化反应，卤代烃为烃化剂，碱性条件下进行132药物合成反应烃化反应羰基位发生甲基化反应133药物合成反应烃化反应仲胺的制备HexNH2/ PhOH134药物合成反应烃化反应（1）环丙烷）环丙烷1,1-二甲酸的制备二甲酸的制备将将1L 50% NaOH水溶液加入水溶液加入2L的三颈烧瓶中，在的三颈烧瓶中，在25机械机械搅拌的条件条件下加入搅拌的条件条件
80、下加入114.0 g (0.5 mol)三乙基苄基氯化铵三乙基苄基氯化铵。充分搅拌至混悬状，一次性加入丙二酸二乙酯。充分搅拌至混悬状，一次性加入丙二酸二乙酯80.0 g(0.5 mol)和和1,2-二溴烷二溴烷141.0 g (0.75 mol)的混合物。反应物混的混合物。反应物混合物剧烈搅拌合物剧烈搅拌2小时。反应完成后，将烧瓶中的反应产物转小时。反应完成后，将烧瓶中的反应产物转移到移到4L的锥形瓶中，用的锥形瓶中，用75mL水洗涤三次，合并洗涤液。水洗涤三次，合并洗涤液。上述混合物在电磁搅拌的条件下逐滴滴加上述混合物在电磁搅拌的条件下逐滴滴加1L浓盐酸，滴加浓盐酸，滴加的过程中控制反应液温
81、度保持在的过程中控制反应液温度保持在15-25。反应完成后，将。反应完成后，将反应液倒入反应液倒入4L 的分液漏斗中，用的分液漏斗中，用900 mL乙醚分三次萃取，乙醚分三次萃取，弃去有机层。水层用氯化钠饱和，之后用弃去有机层。水层用氯化钠饱和，之后用500 mL乙醚分三乙醚分三次萃取。合并乙醚萃取液，用次萃取。合并乙醚萃取液，用1L浓盐水洗涤，浓盐水洗涤，MgSO4干燥，干燥，活性炭脱色。旋转蒸发除去溶剂，得到活性炭脱色。旋转蒸发除去溶剂，得到55.2 g半固体产物。半固体产物。加入加入100 mL苯使残留物分散，过滤除去苯，得到苯使残留物分散，过滤除去苯，得到43.1-47.9g环丙烷环丙
82、烷1,1-二甲酸白色晶体（收率二甲酸白色晶体（收率66-73%），熔点），熔点137-140。135药物合成反应烃化反应136药物合成反应烃化反应（2）2,4,6-三甲基苯甲醛的制备三甲基苯甲醛的制备将将1,3,5-三甲基苯三甲基苯72 g(0.60 mol)溶于溶于375 mL无水二氯甲无水二氯甲烷，加入烷，加入1L的三颈烧瓶中。三颈烧瓶连接上冷凝回流装置、的三颈烧瓶中。三颈烧瓶连接上冷凝回流装置、机械搅拌装置及滴液装置。在冰浴冷却的条件下滴加四氯机械搅拌装置及滴液装置。在冰浴冷却的条件下滴加四氯化钛化钛190 g(110 mL, 1.0 mol)，3分钟内滴加完毕。在冰浴分钟内滴加完毕。在
83、冰浴冷却、搅拌的条件下缓慢滴加二氯甲基甲醚冷却、搅拌的条件下缓慢滴加二氯甲基甲醚57.5 g(0.5 mol)，控制滴加速度，在，控制滴加速度，在25分钟内滴加完毕。滴加二氯甲分钟内滴加完毕。滴加二氯甲基甲醚时，反应开始进行，表现为有氯化氢放出。滴加完基甲醚时，反应开始进行，表现为有氯化氢放出。滴加完成后，反应混合物在冰浴搅拌的条件下反应成后，反应混合物在冰浴搅拌的条件下反应5分钟，之后分钟，之后移去冰浴，搅拌反应移去冰浴，搅拌反应30分钟，再在分钟，再在35分钟的条件下搅拌反分钟的条件下搅拌反应应15分钟。分钟。在分液漏斗中加入在分液漏斗中加入0.5 kg碎冰，之后倒入上述反应混合物，碎冰，
84、之后倒入上述反应混合物，充分振摇。弃去有机层，水层用充分振摇。弃去有机层，水层用50 mL二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷萃取两次。合并萃取液，用合并萃取液，用75 mL水分三次洗涤。随后在该二氯甲烷水分三次洗涤。随后在该二氯甲烷溶液中加入对二苯酚晶体，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，溶液中加入对二苯酚晶体，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，蒸馏得到蒸馏得到蒸馏得到蒸馏得到2,4,6-三甲基苯甲醛的制备粗品，沸点三甲基苯甲醛的制备粗品，沸点113-115（11 mm Hg），折光率），折光率1.5538。137药物合成反应烃化反应138药物合成反应烃化反应Thank You!药物合成反应烃化反应药物合成反应烃化反应
