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1、生理学及病理生理学生理学及病理生理学 25金中初金中初212 浙江大学浙江大学 金中初金中初生理学及生理学及病理生理学课程病理生理学课程病理生理学病理生理学3应激应激 - -2 4 HSP诱导生成机制（参考）诱导生成机制（参考） HS基因转录表达调控分子机制：基因转录表达调控分子机制： 顺式调控顺式调控启动序列启动序列： HS反应元件反应元件(HSE) - 启动子启动子 - HS基因基因 HSE: -107bp -18bp,由由3个个bp重复序列重复序列 “nGAAn”组成组成,高保守性。高保守性。 HSF (HS转录因子转录因子): 通常通常HSF以单体与以单体与HSP结合结合(无转录活性无
2、转录活性),应应 激时变为三聚体激时变为三聚体(有转录活性有转录活性)与与HSE结合结合- 激活激活HSPmRNA水平水平HSP。5图图 HSP诱导生成的机制（参考）诱导生成的机制（参考） 启动启动HS基因转录基因转录 (HSmRNA) 和选择翻译表达和选择翻译表达应激原应激原 HSF（单体）单体） HSF（三体三体）（细胞核）（细胞核） 生成生成HSP 结合激活结合激活HSE6HSP基本功能基本功能分子伴侣分子伴侣概念概念: :一类介导蛋白质分子内一类介导蛋白质分子内/ /分子间相互分子间相互 作用的起作用的起 “蛋白质自稳调节物蛋白质自稳调节物”蛋白质。蛋白质。功能功能：邦助：邦助蛋白质折
3、迭、装配、移位蛋白质折迭、装配、移位、 维持和降解维持和降解, ,对新生蛋白的三维结构对新生蛋白的三维结构 和正确定位进行时空控制和正确定位进行时空控制, ,从而达到从而达到 稳定细胞结构稳定细胞结构, ,维持蛋白质活性和细维持蛋白质活性和细 胞正常生理功能，起胞正常生理功能，起 “蛋白质自稳蛋白质自稳 调节物调节物”作用。作用。7 概念概念:应激时应激时,受损蛋白受损蛋白 质暴露疏水区质暴露疏水区 ，易被，易被 HSP底物识别区识别底物识别区识别, 利于清除受损蛋白。利于清除受损蛋白。 机制机制；应激时，单体应激时，单体 HSF从与从与HSP结合中解结合中解 离，形成离，形成HSF聚体并与聚
4、体并与 HSE结合，调控结合，调控HS基因基因 转录表达转录表达, HSP， 通过识别区识别受损通过识别区识别受损 蛋白质并经酶解清除蛋白质并经酶解清除。 (右图右图)清除清除/ /修复受损的蛋白质修复受损的蛋白质 应激原应激原 (细胞细胞) 蛋白质受损蛋白质受损/肽链错误折迭肽链错误折迭 (疏水区暴露疏水区暴露) HSP与受损蛋白结合与受损蛋白结合 HSF游离游离,磷酸化磷酸化,三聚体形成三聚体形成 结合激活结合激活HSE,启动启动HS基因基因 转录转录(HSmRNA)和翻译和翻译(选择性选择性) HSP () 清除受损蛋白清除受损蛋白(与蛋白质与蛋白质N 端端 结合结合, ,由肽链内切酶水
5、解由肽链内切酶水解 ) )8应应激激原原篮斑篮斑/ /交感交感- -肾上腺髓质激活肾上腺髓质激活 NE、 CA下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质激肾上腺皮质激 CRH、GC催乳素、胰高糖素、催乳素、胰高糖素、ADH、内啡肽等内啡肽等 胰岛素等胰岛素等神神经经内内分分泌泌改改变变HSP AP 机机能能代代谢谢改改变变细细胞胞反反应应小结：神经内分泌和细胞反应（自习）小结：神经内分泌和细胞反应（自习）9应激时机体的代谢变化应激时机体的代谢变化 特点：特点：三高一低三高一低( (高代谢率、高血糖、高血脂、高代谢率、高血糖、高血脂、 低蛋白合成低蛋白合成) )。 高代谢率：高代谢率： 能量代谢
6、能量代谢；物质代谢；物质代谢- -分解分解,合成合成。 糖利用糖利用(胰岛素胰岛素)/ )/ 糖分解糖分解： 应激性高血糖应激性高血糖/ /糖尿。糖尿。 脂肪动员脂肪动员( (脂解激素脂解激素) )： 血游离脂酸和酮体血游离脂酸和酮体。 蛋白质合成蛋白质合成，分解与破坏，分解与破坏： 负氮平衡、尿氮负氮平衡、尿氮。10应激时机体的功能变化应激时机体的功能变化( (自习自习) ) CNS系统系统 良性应激：调动良性应激：调动CNS功能功能 劣性应激：劣性应激：CNS功能功能紊乱和紊乱和 心理或精神障碍心理或精神障碍( (认知障认知障 碍或精神创伤性应激障碍碍或精神创伤性应激障碍) ) 免疫系统免
7、疫系统 良性应激：免疫功能增强良性应激：免疫功能增强 劣性应激：免疫功能的抑劣性应激：免疫功能的抑 制和紊乱制和紊乱“自免病自免病” 神经神经- -内分泌与免疫系统内分泌与免疫系统 相互调节作用相互调节作用心血管系统心血管系统 良性应激：心血管防御良性应激：心血管防御 心血管系统心血管系统 劣性应激劣性应激( (交感交感- -肾上腺系肾上腺系 统过度兴奋统过度兴奋) )：原发性高原发性高 血压、心肌缺血、心律失常血压、心肌缺血、心律失常 消化系统：消化系统： 慢性应激：厌食或进入增加慢性应激：厌食或进入增加 劣性应激：胃肠粘膜受损劣性应激：胃肠粘膜受损, ,胃胃 肠运动异常肠运动异常, ,“应
8、激性溃疡应激性溃疡” 或或“溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎”血液系统：急性应激促凝、慢血液系统：急性应激促凝、慢 性应激贫血性应激贫血泌尿生殖系统：泌尿生殖系统： 尿少尿少, ,比重高比重高, ,水钠排泄减少水钠排泄减少 生殖和性功能负效应生殖和性功能负效应11应激与疾病应激与疾病n概念概念：应激性疾病应激性疾病： 应激起应激起主要致病作用主要致病作用的疾病的疾病, ,如如应激性溃疡应激性溃疡。应激相关性疾病应激相关性疾病： 应激在疾病发生发展中是应激在疾病发生发展中是一个重要的原因或一个重要的原因或 诱因诱因, ,如应激相关心血管疾病如应激相关心血管疾病( (原发性高血压、原发性高血压、 冠心病和
9、心律失常冠心病和心律失常) )。心身疾病心身疾病( (躯体病躯体病) )与心理精神障与心理精神障碍：概念。碍：概念。12应激性溃疡应激性溃疡概念概念： 由应激引起的消化道由应激引起的消化道 ( (胃、十二指肠胃、十二指肠) )粘膜粘膜 急性溃疡。急性溃疡。病变特点病变特点： 急性、多发、浅表、急性、多发、浅表、 愈合快。愈合快。临床实验依据临床实验依据: :图图 豚鼠应激性胃溃疡豚鼠应激性胃溃疡捆梆浸水捆梆浸水(24oC)应激模型应激模型. A.对照对照, B.24h. C.48hABC13应激性溃疡发病机制应激性溃疡发病机制-1-1胃黏膜缺血胃黏膜缺血(基本条件基本条件)： 缺血致膜缺血致膜
10、 HCO3-粘液屏障破坏粘液屏障破坏,胃腔胃腔H+顺梯度入膜顺梯度入膜(图示图示) 缺血不能运走缺血不能运走H+或不能被血或不能被血HCO3-中和而积蓄中和而积蓄H+ 致致损膜损膜 粘膜再生差受损后难修复粘膜再生差受损后难修复图图 胃粘液胃粘液- -HCOHCO3 3- -屏障屏障pH 2.310.04 HCO3- H+ pHpH 7.26 0.15上皮上皮 粘液粘液 胃腔胃腔14胃腔胃腔H+向黏膜内逆向弥散向黏膜内逆向弥散(必要条件必要条件)： 胃腔胃腔pH越低越低( pH 1.5 ) ,H+反弥散使粘膜固有反弥散使粘膜固有 层层pH越低越低,直至直至 pH梯度消失。梯度消失。 反弥散量与粘膜血流量相关，粘膜血流减少反弥散量与粘膜血流量相关，粘膜血流减少, H+ 运走和运走和HCO3-缓冲减少缓冲减少,致膜内致膜内 pH。其它因素：其它因素： 糖皮质激素糖皮质激素分泌增多：抑分泌增多：抑/减胃黏液分泌和细胞减胃黏液分泌和细胞 蛋白合成。蛋白合成。 胃黏膜合成胃黏膜合成PGs减少：减少：减弱对胃黏膜保护减弱对胃黏膜保护。 酸中毒、胆汁逆流酸中毒、胆汁逆流等等：促进损膜作用。促进损膜作用。 应激性溃疡发病机制应激性溃疡发病机制- -2
