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1、Chapter6Chapter6 胆碱受体激动药胆碱受体激动药分为分为直接拟胆碱药直接拟胆碱药作用于受体作用于受体间接拟胆碱药间接拟胆碱药抑制抑制AchE1M样作用样作用（M样症状）样症状）1/ 1/ 瞳孔瞳孔 缩小、睫状肌收缩缩小、睫状肌收缩（缩瞳、眼痛、（缩瞳、眼痛、 视力模糊）视力模糊）2./ 2./ 腺体腺体 泪腺、汗腺、唾液腺泪腺、汗腺、唾液腺 （流泪、流涎、（流泪、流涎、盗汗）盗汗）3/ 3/ 平滑肌平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌 括约肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺（恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿）水肿）4/ 4/ 心血
2、管心血管 心脏心脏 血管扩张血管扩张（心率（心率 、血压、血压 、心、心音音 ）5/ 5/ 中枢神经系统先兴奋，后抑制中枢神经系统先兴奋，后抑制2N样作用样作用（N样症状）样症状）1./ N1./ N1 1受体兴奋（全部神经节兴奋）受体兴奋（全部神经节兴奋）心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）心血管轻度兴奋（交感及肾上腺髓质占优势）M M样样作用的作用的1/31/3（心率（心率 、血压、血压 M M样症状的样症状的1/31/3）2./ N2./ N2 2受体兴奋受体兴奋骨骼肌收缩骨骼肌收缩 （肌震颤、麻痹）（肌震颤、麻痹）Ach Ach 仅作为工具药使用，临床无应用价值。仅作为工具药使用，
3、临床无应用价值。3第一节第一节M胆碱受体激动药胆碱受体激动药完全拟胆碱药完全拟胆碱药乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极易水解，作季铵，难吸收，不能透过血脑屏障，极易水解，作用极短，只作工具药，作用于全部胆碱受体。用极短，只作工具药，作用于全部胆碱受体。假若全身假若全身M和和N受体兴奋会出现受体兴奋会出现M样作用和样作用和N样作样作用，严重化则成为相应用，严重化则成为相应“症状：症状：4毛毛果果云云香香碱碱,Pilocarpine,匹匹鲁鲁卡卡品品为为叔叔胺胺化化合合物物，易易吸吸收收，作作用用于于全全部部M受受体
4、体，产产生生M样样作作用用，中毒时产生中毒时产生M样症状。样症状。仅用于眼科，只介绍对眼睛的作用：仅用于眼科，只介绍对眼睛的作用：1.眼睛作用眼睛作用1./缩瞳（缩瞳（miosis）虹膜虹膜M受体（动眼神经支配）受体（动眼神经支配）环状肌收缩环状肌收缩缩瞳。缩瞳。52./降低眼压降低眼压房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出房水回流：睫状体上皮及毛细血管渗出后房后房瞳孔瞳孔前房前房角间隙角间隙滤帘滤帘巩膜静脉窦巩膜静脉窦静脉静脉青光眼青光眼glaucoma房水回流障碍房水回流障碍眼压眼压 Pilocarpine缩瞳缩瞳虹膜根部变薄虹膜根部变薄角间隙扩大角间隙扩大滤帘、静脉窦扩张滤帘、静脉窦扩张房水
5、回流房水回流 眼压眼压 3./调节痉挛调节痉挛Pilocarpine睫状肌睫状肌M受体受体肌收缩肌收缩悬韧带放松悬韧带放松晶状体变凸晶状体变凸屈光度增大屈光度增大只能看近物。只能看近物。即：睫状肌痉挛调节于近视状态。即：睫状肌痉挛调节于近视状态。62.临床应用临床应用1./青光眼青光眼12溶液溶液或或油膏（油膏（20分起效分起效75分高峰维持分高峰维持48小时）。小时）。2./虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎与与散瞳药交替使用散瞳药交替使用，以散瞳，以散瞳为主（松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连。为主（松弛休息），防止虹膜与晶状体粘连。3./抵销阿托品散瞳不良后果。抵销阿托品散瞳不良后果。4./口干燥症
6、口干燥症3.注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收注意：压迫内眦，防止从鼻泪管吸收M样症样症状。状。7第七章第七章抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药和胆碱酯酶复活药8抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（Anticholinesterasedrugs）（一）一）AchE和和Ach的水解过程的水解过程1.AchE（四迭体构成），每一亚单位四迭体构成），每一亚单位MW8万，有两个万，有两个结合位点：结合位点：阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引；阴离子部位（谷氨酸残基）与阳离子静电吸引；酯解部位碱基酯解部位碱基N（组氨酸残基）与酸性组氨酸残基）与酸性OH（丝氨酸残基）丝氨酸残基）共价共价H，增加了丝氨酸增
7、加了丝氨酸OH的亲核性，易与的亲核性，易与AchE的羰的羰基基C结合。结合。2.Ach的水解过程的水解过程Ach+AchE复合物复合物酯解出胆碱乙酰化酯解出胆碱乙酰化AchEH2O水解出胆碱乙酸水解出胆碱乙酸AchE（23微秒）微秒）91.新斯的明（新斯的明（Neostigmine）季铵类，口服不易吸收（为注射的季铵类，口服不易吸收（为注射的10倍量），倍量），不易透过不易透过BBB和角膜。和角膜。1/ 作作用用原原理理 与与Ach竞竞争争AchE结结合合，但但neostigmine水水 解解 慢慢 （ 2 4小小 时时 ） 使使AchM样和样和N样作用。样作用。2/药药理理作作用用对对骨骨骼
8、骼肌肌最最强强（抑抑制制AchE、促促进进Ach释释放放、直直接接兴兴奋奋N2受受体体）；其其次次是是胃胃肠肠道、膀胱平滑肌；心肌。道、膀胱平滑肌；心肌。103/ 临床应用临床应用 （1） 重重 症症 肌肌 无无 力力 （Myasthenia gravis,自自 身身 免免 役役性性 疾疾 病病 ， 发发 病病 率率 0.05%,N2受受 体体 抗抗 体体 ， 终终 板板 N2受受 体体数数 减减 少少 7090 ） ， 15min起起 效效 ， 维维 持持 24h，过过量引起量引起“胆碱能危象胆碱能危象” 持久去极化，加重肌无力持久去极化，加重肌无力,主张主张加加用抗体抑制剂用抗体抑制剂(p
9、rednisolone) 或免疫抑制剂或免疫抑制剂(硫唑嘌呤，硫唑嘌呤，Azathioprine)。（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。（3） 阿托品中毒解救外周症状。阿托品中毒解救外周症状。（4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救（5）阿托品中毒解救（仅外周症状）阿托品中毒解救（仅外周症状） 112.毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine（eserin依依色林）色林）为叔铵化合物，易吸收，易进入中枢。为叔铵化合物，易吸收，易进入中枢。特点：特点：1.主主要要用用于于青青光光眼眼（0.25%）,作作用用快快速
10、速，强强于于pilocarpine，持持久久（12天天）,但但有有刺刺激激性性。吸吸收后有收后有M样和样和N样作用，注意点眼后压迫内眦样作用，注意点眼后压迫内眦2.中中药药麻麻醉醉（scopolamine）的的催催醒醒（毒毒扁扁豆豆碱碱小小剂剂量量兴兴奋奋，大大剂剂量量抑抑制制）和和阿阿托托品品中中毒毒解解救救某某些些胆碱酯酶抑制剂可治疗阿尔茨海默氏病胆碱酯酶抑制剂可治疗阿尔茨海默氏病12有机磷中毒及解救有机磷中毒及解救一一有机磷酸酯类有机磷酸酯类Organophosphates（一）一）基本结构基本结构农用杀虫剂：农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果（还有敌百虫、敌敌畏、乐果（还有肽
11、类和非有机磷类杀虫剂）肽类和非有机磷类杀虫剂）化学毒气：沙林、塔朋、索曼化学毒气：沙林、塔朋、索曼有机溶剂：有机溶剂：增塑剂增塑剂（二）中毒原理：（二）中毒原理：过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，过程与可逆性胆碱酯酶抑制剂类似，但最后生成的磷酰化但最后生成的磷酰化-AchE难水解，难水解，一定时间后（一定时间后（4h左右）左右）酶老化酶老化（一个烷氧基断裂）永（一个烷氧基断裂）永远失去活性，新酶生成要远失去活性，新酶生成要1530天。天。13（三）（三）中毒症状中毒症状1.轻度：轻度：M样症状样症状2.中度：中度：M+N样症状样症状3.重度：重度：MNCNS症状症状先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐
12、）先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）抑制（昏迷、抑制（昏迷、呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）呼吸中枢和血管运动中枢衰竭）死亡。死亡。14（四）（四）有机磷中毒的解救有机磷中毒的解救1解救原则：解救原则：清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，清除毒物（脱离现场，肥皂水清洗皮肤，1盐盐水洗胃）水洗胃）支持疗法（吸氧，输液，维持血压）支持疗法（吸氧，输液，维持血压）Atropine（早用，足量，反复，维持轻度阿托品早用，足量，反复，维持轻度阿托品化化：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部：颜面潮红、瞳孔稍大、心率稍快）消除全部M样症状样症状，N1症状和症状和CNS症状症状解磷定恢复解磷定恢复AchE活性，
13、立刻消除活性，立刻消除N样症状。样症状。152解救药物：碘解磷定（解救药物：碘解磷定（pralidoximeiodide,派姆派姆PAM）1）药理作用药理作用胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂(cholinesterasereactivitor)肟基肟基：NOH的羟基比的羟基比AchE丝氨酸的丝氨酸的OH亲核性亲核性更强，与磷酰基的磷形成共价键更强，与磷酰基的磷形成共价键磷酰化解磷定磷酰化解磷定从从尿排除尿排除AchE活性恢复。早期应用可以直接与有机活性恢复。早期应用可以直接与有机磷结合保护磷结合保护AchE。2）临床应用临床应用静脉注射与静脉注射与Atropine合用，也要早、足、反复用。合用，也
14、要早、足、反复用。碘解磷定（碘解磷定（PAM）静脉给药；氯解磷定（静脉给药；氯解磷定（PAMCl）水溶性高，稳定，不良反应少，可肌注，可静注，逐水溶性高，稳定，不良反应少，可肌注，可静注，逐渐取代渐取代PAM。16第八章第八章胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药Anticholinergicdrugs可逆性阻断可逆性阻断M受体（受体（M1、M2、M3）药品有药品有：阿托品（消旋莨菪碱），阿托品（消旋莨菪碱），山莨菪碱（羟山莨菪碱（羟化阿托品，中国学者化阿托品，中国学者1965年），东莨菪碱（左年），东莨菪碱（左旋），后马托品，樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者旋），后马托品，
15、樟柳碱（羟化东莨菪碱，中国学者1970年）年）以阿托品为代表以阿托品为代表17阿托品阿托品Atropine（一）作用原理（一）作用原理1.选择性竞争性阻断选择性竞争性阻断M受体受体2.大剂量阻断大剂量阻断N1受体受体3.大剂量直接扩张血管大剂量直接扩张血管4.中毒量明显中枢兴奋中毒量明显中枢兴奋18（二）（二）药理作用及相应临床应用药理作用及相应临床应用1.眼睛作用眼睛作用1/散瞳括约肌散瞳括约肌M受体阻断，受体阻断， 1支配的开大肌占优势应支配的开大肌占优势应用：散瞳查眼底（维持用：散瞳查眼底（维持12周，现多用周，现多用Homatropine）；）；虹膜睫状体炎（与缩瞳药交替）虹膜睫状体炎
16、（与缩瞳药交替）2/升高眼压原理与升高眼压原理与Pilocarpine相反相反为不良反应为不良反应3/调节麻痹睫状肌松弛，悬韧带紧张，晶状体扁平，调节麻痹睫状肌松弛，悬韧带紧张，晶状体扁平，固定于远视固定于远视验光、配镜（多用于儿童）验光、配镜（多用于儿童）192.腺体作用腺体作用唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感，分泌减少唾液腺、汗腺、泪腺、呼吸道腺体较敏感，分泌减少麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）；麻醉前给药（减少堵塞和吸入性肺炎）；盗汗、流涎。盗汗、流涎。3.平滑肌作用平滑肌作用胃肠道、膀胱、支气管胃肠道、膀胱、支气管平滑肌平滑肌 ，括约肌，括约肌胃肠道绞痛，对肾和胆绞痛较差，需加用
17、镇痛药；尿频、尿急、胃肠道绞痛，对肾和胆绞痛较差，需加用镇痛药；尿频、尿急、遗尿症；遗尿症；用于止喘但痰粘难咳出，多用异丙基阿托品（异丙托溴铵，为用于止喘但痰粘难咳出，多用异丙基阿托品（异丙托溴铵，为季铵），也用于气管插管时减少反射性喉痉挛。季铵），也用于气管插管时减少反射性喉痉挛。204.心血管作用心血管作用1/心率心率小量心率小量心率 （阻断突触前（阻断突触前M2，使，使Ach释放释放 ，以前认为兴奋迷走中枢），较大剂量使心率，以前认为兴奋迷走中枢），较大剂量使心率 应应用：窦性心动过缓。用：窦性心动过缓。2/房室传导房室传导 用于：房室传导阻滞。用于：房室传导阻滞。3/解救：有机磷中毒的
18、解救。解救：有机磷中毒的解救。4/大剂量解除小血管痉挛大剂量解除小血管痉挛用于：感染中毒性休克用于：感染中毒性休克（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）。（肺炎、痢疾、流脑，改善微循环）。21（三）（三）不良反应及注意事项不良反应及注意事项1.常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘常见副作用：口干、皮肤干、视力模糊、便秘、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。、排尿困难、体温升高、大剂量中枢兴奋。2.中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）中毒解救：（洋金花和蔓陀罗果或根中毒）可用可用Pilocarpine,Neostigmine，physostigmine。（。（了解原理，灵活应用）了解原理，灵活应
19、用）3.禁忌：禁忌：青光眼（失明），前列腺肥大（排尿青光眼（失明），前列腺肥大（排尿困难），幽门梗阻。困难），幽门梗阻。22其它其它M受体阻断药简介（与受体阻断药简介（与Atropine比比较特点）较特点）东莨菪碱东莨菪碱山莨菪碱山莨菪碱后马托品后马托品哌仑西平哌仑西平普鲁本辛普鲁本辛23（一一）山山莨莨菪菪碱碱（Anisodamine,6541和和2）1965年年在在中中国国唐唐古古特特莨莨菪菪中中提提取取生生物碱。物碱。结构：结构：羟化阿托品。羟化阿托品。作作用用比比阿阿托托品品弱弱，对对心心血血管管和和平平滑滑肌肌有有选选择择作作用用；腺腺体体、瞳瞳孔孔作作用用极极弱弱（为为阿阿托托品品
20、的的1/15），几几乎乎无中枢作用。无中枢作用。应应用用：感感染染中中毒毒性性休休克克、内内脏脏绞绞疼疼、血血管管及及凝凝血血性性疾疾病病：脑脑血血栓栓、脑脑栓栓塞塞、血血栓栓性性静静脉脉炎炎、突突发发性耳聋、脑血管痉挛、血管神经性头痛。性耳聋、脑血管痉挛、血管神经性头痛。24（二）（二）东莨菪碱（东莨菪碱（Scopolamine）左旋生物碱，左旋生物碱，作用类似阿托品作用类似阿托品区区别别在在于于：眼眼睛睛作作用用快快而而短短、腺腺体体作作用用强强于于阿阿托托品品；心心血血管管和和平平滑滑肌肌作作用用弱弱于于阿阿托托品品；中中枢枢作作用用强强，为为镇静作用，大剂量催眠，麻醉。镇静作用，大剂量
21、催眠，麻醉。临床应用：临床应用：1.麻醉前给药（腺体作用强，中枢抑制）；麻醉前给药（腺体作用强，中枢抑制）；2.晕动病（皮层抑制，前庭功能抑制，胃肠道抑制）；晕动病（皮层抑制，前庭功能抑制，胃肠道抑制）；3.震震颤颤麻麻痹痹（中中枢枢抗抗胆胆碱碱），减减轻轻流流涎涎，震震颤颤和和肌肌肉肉强强直。直。25（三）人工合成品（三）人工合成品1.后马托品（后马托品（Homatropine）散瞳查眼底，作用快、散瞳查眼底，作用快、短（短（13天）。天）。2.托吡卡胺托吡卡胺(tropicamide)1/4天。天。2普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）对胃肠道作用强有选对胃肠道作用强有选择性，治疗
22、腹痛和胃、十二指肠溃疡（与择性，治疗腹痛和胃、十二指肠溃疡（与H2阻断剂阻断剂合用如西米替丁合用如西米替丁cimetidine合用效佳合用效佳）3.哌仑西平（哌仑西平（pirenzepine）为）为M1阻断剂，抑制胃酸分阻断剂，抑制胃酸分泌，常与泌，常与H2阻断剂合用治疗胃和十二指肠溃疡、阻断剂合用治疗胃和十二指肠溃疡、急急性胃粘膜出血、性胃粘膜出血、胃泌素瘤、胃泌素瘤、。26第九章第九章胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药N受体阻断药受体阻断药骨骼肌松弛剂（骨骼肌松弛剂（Skeletalmuscularrelaxants）作用部位在运动终板处，阻碍运动神经冲动的传递作用部位在运动终板处，阻碍运动神经
23、冲动的传递骨骼肌松弛（辅助麻醉进行外科手术骨骼肌松弛（辅助麻醉进行外科手术）一一.去极化型肌松药去极化型肌松药琥琥 珀珀 酰酰 胆胆 碱碱 （ Suxamethonium,司司 可可 林林 Scoline）结构：结构：AchAch（缩合的双胆碱缩合的双胆碱,或二胆碱酯）或二胆碱酯）271.作用原理：不易被作用原理：不易被AchE水解，类似高浓度水解，类似高浓度Ach持持续在终板处起作用，开始时短暂的肌束颤动（肌群续在终板处起作用，开始时短暂的肌束颤动（肌群去极化先后不同）随之肌肉松弛（由两相构成，第去极化先后不同）随之肌肉松弛（由两相构成，第1相相持续去极化，持续去极化，Na+通道失活态，不应
24、期态；第通道失活态，不应期态；第2相脱敏感相，复极化但对相脱敏感相，复极化但对Ach无反应）。无反应）。2.药药理理作作用用iv1030mg，短短暂暂肌肌颤颤，1min内内肌肌肉肉松松弛弛（以以颈颈部部肌肌群群最最强强，其其次次为为四四肢肢肌肌肉肉，呼呼吸吸肌肌最弱），持续最弱），持续5min。3.临临床床应应用用气气管管插插管管，气气管管镜镜，食食道道镜镜，较较长长时时间间手术需静脉点滴。手术需静脉点滴。281.不良反应及注意不良反应及注意青光眼病人，白内障晶体手术摘除禁用（短暂眼青光眼病人，白内障晶体手术摘除禁用（短暂眼外肌收缩，眼压升高）。外肌收缩，眼压升高）。高血钾病人（脑外伤，烧伤，
25、大损伤高血钾病人（脑外伤，烧伤，大损伤K到细胞外，到细胞外，肾功能不全高血肾功能不全高血K）因为肌肉持久去极化，胞因为肌肉持久去极化，胞内内K外流，高血钾使心脏骤停或心律失常外流，高血钾使心脏骤停或心律失常。遗传性血浆遗传性血浆AchE活性过低（活性过低（Scoline主要由血浆主要由血浆中胆碱酯酶假性胆碱酯酶水解），易中毒。中胆碱酯酶假性胆碱酯酶水解），易中毒。不能用不能用Neostigmine解救（加重！）。解救（加重！）。29二二.非去极化型（受体竞争型）肌松剂非去极化型（受体竞争型）肌松剂泮库溴胺（泮库溴胺（pancuroniumbromide）,比右旋筒箭比右旋筒箭毒碱（毒碱（d-T
26、ubocurarine，已不用）强已不用）强5倍。倍。1.作作用用原原理理可可逆逆性性N2受受体体拮拮抗抗剂剂，阻阻断断Ach与与受受体体结结合。合。2.药药理理作作用用23分分起起作作用用，维维持持30分分左左右右，肌肌松松顺顺序：头颈躯干四肢，最后是呼吸肌。序：头颈躯干四肢，最后是呼吸肌。3.应用应用与全麻药配合手术。与全麻药配合手术。4.注注意意禁禁用用于于重重症症肌肌无无力力、肾肾功功能能障障碍碍、和和对对溴溴化化物过敏者；过量中毒可用物过敏者；过量中毒可用Neostigmine解救。解救。30加拉碘铵（三碘季铵，加拉碘铵（三碘季铵，gallaminetriethiodide）强强度度为为筒筒箭箭毒毒碱碱的的1/5，持持续续时时间间为为1/2,但但有有一一定定的的Atropine样作用（心率样作用（心率 、血压、血压 、支气管扩张）、支气管扩张）临床上使用较多的肌松药：临床上使用较多的肌松药：泮库溴铵泮库溴铵（pancuroniumbromide），），肌松肌松作用比作用比d-tubocurarine强强5倍。倍。31323334353637383940
