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1、国内外洁净区标准探讨国内外洁净区标准探讨国外标准回顾国外标准回顾现有标准的误区现有标准的误区标准执行中的问题标准执行中的问题1英制标准中把英制标准中把1立方英尺中直径立方英尺中直径0.5m 的的微粒数作为洁净级别的级别，微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每级，指每立方英尺中的粒子数有立方英尺中的粒子数有100个。个。1米米 = 3.28英尺英尺1米米3 = 35.29英尺英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的相当于英制中的100级级级别、定义及概念级别、定义及概念2洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表a
2、WHO（GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8D3USP28 引用了引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准对洁净级别划分标准范围范围级级 别别 名名 称称 0.5m电电子子工工业业国际制国际制(公公)美国惯用美国惯用(英英)粒子数粒子数 /m3粒子数粒子数/ ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制制药药工工业业M3.51003
3、530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 000353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 30004USP28 对制药业洁净级别标准表对制药业洁净级别标准表区域区域级别级别浮游菌浮游菌CFU/m3表面菌表面菌*手套手套*衣服衣服*关键区关键区M3.5 100 3 3 3 5100 3 3 3 5控制区控制区M5.5 10 000 20 5 10 地地 10 20控制区控制区100 000 100表中均为动态；关键区指标包括
4、地面；表中均为动态；关键区指标包括地面；* *接触碟或擦拭法接触碟或擦拭法 24-3024-30cmcm2 25关键区关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流以层流方式送风方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在况下，风速在 27 m/min (1 20 ) ，即即0.45 m/S (1 20 )就已足够就已足够 。如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速
5、还需加大。需加大。FDA 87 无菌生产指南，无菌生产指南，04-09新版（摘录）新版（摘录）6从以上资料可以看出以下几点从以上资料可以看出以下几点:洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E 及及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入美国制药行业的洁净区标准收载入USP 在在2004年年9月无菌工艺指南中有层流的要求月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有有气流组织风速气流组织风速的要求的要求悬浮粒子动态连续监控的要求悬浮粒
6、子动态连续监控的要求也要求对沉降菌进行监控也要求对沉降菌进行监控美国的洁净度标准美国的洁净度标准7欧盟欧盟 GMP 2002 微粒指标微粒指标 *A级风速为：级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）指导值）级别分动态及静态；级别分动态及静态；5m ：5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作不作规定定不作不作规定定10WHO GMP-2002 说明说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟
7、（指导值）自净后，洁净区的粒子应分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表应当保持表2中的中的A级动态标准级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。以接受的。 11WHO GMP-2002 说明说明-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送
8、风，无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为风速为0.45 20m/s（指导值）。指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。气流方式。 指指标中用中用0.5-5.0m，因接近因接近5m的大微粒占的比例小，的大微粒占的比例小，虽然然对数量数量级上影响不大，上影响不大，总体上体上说还是低于欧洲是低于欧洲标准。准。12级别b空气空气样CFU/
9、m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度13a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关强调动态监控，标准与产品质量直接相关b) 关键区关键区(高风险区高风险区)有风速及气流组织要求有风速及气流组织要求c) 对关键作业采用双重安全措施对关键作业采用双重安全措施 BA 级级d) 欧盟和欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执指南中无菌药品生产企业实际执行标准行标准-关键区微生物不超关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不其
10、实是不得检出。得检出。国际国际GMP规范对洁净度要求的特点规范对洁净度要求的特点14中国中国 GMP（1998 修订）修订）洁洁 净净 级级 别别尘粒数尘粒数 / 立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 时时 )100 级级3 50005110 000 级级350 0002 0001003100 000 级级3 500 00020 00050010300 000 级级10 500 00060 0001000100015我国百级标准采用了国际标准中我国百级标准采用了国际标准中B B级（乱流百级）的限度级（乱流百级
11、）的限度但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）15规范规范98不足处不足处标准不如标准不如1992年的明确，年的明确，98年修订时，年修订时， 层流、风速层流、风速及及洁净区的换气次数被取消了，洁净区的换气次数被取消了， 使高风险作业的要求变使高风险作业的要求变得不很明确。得不很明确。层流标准采用了国际上层流标准采用了国际上B级的限度。我国级的限度。我国98版将国际上版将国际上B级指标（动态），级指标（动态）， 作为百级的标准（静态），与作为百级的标准（静态），与WHO GMP相差比较大。相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再
12、降低不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 规范规范对对SVP，不要求层流保护不要求层流保护孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。为不利。16对平面布局影响大的条款对平面布局影响大的条款-A无菌操作区中的水池及地漏无菌操作区中的水池及地漏WHO GMP 1992 无菌药品附录无菌药品附录17.17 Sinks and drains should be avoided wherever possible and should be excluded from areas where aseptic operations are ca
13、rried out.意：意：无菌操作区应避免设置水池及地漏无菌操作区应避免设置水池及地漏欧盟欧盟GMP 1997无菌产品附录第无菌产品附录第26款中规定：无菌操款中规定：无菌操作区禁止设置水池及地漏作区禁止设置水池及地漏现行版欧、美标准，现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏禁止设置水池及地漏此条款不适用于可最终灭菌产品此条款不适用于可最终灭菌产品17对平面布局影响大的条款对平面布局影响大的条款-2在过大、过复杂更衣室的同时在过大、过复杂更衣室的同时许多设计不分无菌控制万级及非无菌控许多设计不分无菌控制万级及非无菌控制万级制万级混淆了无菌及非无菌控制区的界限混淆了无菌及非无菌控制区的界限降低了标
14、准降低了标准增大了污染的风险增大了污染的风险浪费了投资浪费了投资18送风速度和换气次数送风速度和换气次数q 达到动态洁净度标准，须一定的条件达到动态洁净度标准，须一定的条件q 换气次数换气次数，单位：，单位： 次次/小时小时 总送风量总送风量房间体积房间体积 q 风速，风速，层流要求层流要求 0.45 （120%）米）米/秒秒q 折算折算-比较比较 二者有级别差异（次页）二者有级别差异（次页）19层流与高效送风的效果比较层流与高效送风的效果比较v设设高高效效过过滤滤器器的的面面积积为为1平平方方米米，从从送送风风口口到到被被保保护面的距离为护面的距离为2.5米，按送风速度米，按送风速度0.45
15、米米/秒计秒计v每小时的送风量所相当的换气次数每小时的送风量所相当的换气次数 0.45米米/秒秒3600秒秒1平方米平方米=1620立方米立方米 1620m3（1m22.5m）= 648 次次/小时小时v乱流乱流100级，一般级，一般30-50次次/小时小时即可即可v不少企业以高效送风替代层流是没有理由的不少企业以高效送风替代层流是没有理由的v SVP灌装取消层流也是不安全的灌装取消层流也是不安全的20DOP （邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,3500个个/升升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：操作方法：过滤器额定风速下
16、，在过滤器入口处导入每升空过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含气中含80100微克的微克的DOP气溶胶，然后使用一气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。高效空气过滤器（高效空气过滤器（HEAP）性能试验性能试验21q下游侧下游侧0.3m和和0.5m粒径分别粒径分别 310-4与与110-4，作合格论，作合格论q如某点读数的窜透率如某点读数的窜透率0.01，说明该点，说明该点 有泄漏，应修补有泄漏，应修补q累计修理面积总面积的累计修理面积总面积的5%时，过滤器应时，过滤器应 报废。报废。 检漏评价检漏评价22仪器：仪器：仪器：仪器：热球风速仪热球风速仪精度精度0.01m/s3%,量程量程030m/s，集风罩。集风罩。方法方法方法方法用集风罩住送风口，用集风罩住送风口，测出风口平均风速测出风口平均风速风速测试风速测试风罩风罩风罩风罩顶棚顶棚顶棚顶棚测口测口测口测口23
