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1、蛋白质与膜脂的相互作用热力学 自由能变化(G) ：由脂分子烃链结合到膜蛋白引起的自由能改变(Gtc)和脂分子头部基团结合到膜蛋白引起的自由能改变(GtH)的j结合所决定的。 G= GtC + GtH GtC=HtCTStCHtC可以忽略（脂分子与脂分子疏水基团之间的相互作用，同脂分子与蛋白质疏水基团之间的相互作用相近），StC是脂肪烃链与粗糙的蛋白表面相互作用引起的熵的变化，是较小的负值（有序度增加）。因此，GtC=HtCTStC 略大于0 GtH=HtHTStHHtH表示磷脂头部与蛋白相互作用引起的热焓变化。由于这种相互作用是在带相反电荷的基团间进行的，HtH是负值。StH则是代表脂分子头部
2、基团与蛋白相互作用引起的熵变化。StH不仅取决于脂分子的头部基团(SH)，而且取决于结合于脂双层表面的水(Sw)StH磷脂头部对蛋白的结合将减少该头部的运动自由度，因而SH是负值。但是Sw值是一个更大的正值，因为，磷脂头部与蛋白的结合，排开了部分水分子，使得与它们的有序性减少。 StHSw0 GtH=HtHTStHGtH=HtHTStH 小于0 取决于是否有利于脂分子极性头结合于蛋白合适部位。 66蛋白质肽链折叠的热力学661蛋白质折叠的自发性蛋白质的天然构象取决于它的一级结构在生理条件下蛋白质折叠具有自发性而且该自发过程受热力学规律支配 1963年Anfinsen等提出：蛋白质折叠过程中获得
3、的热力学稳定性是蛋白质在体外正确折叠的驱动力 662驱动蛋白质折叠的力蛋白质变性复性实验表明：由伸展态到折叠态自由能的变化G一定呈负值。我们可以把控制蛋白质折叠的力归结为焓力（静电力、范德华力、氢键力主要与焓因素相关）和熵力（疏水力与熵因素相关）（疏水力在一定程度上也增加体系的内能，从而使焓增加，而静电力，氢键，范德华力也增加有序度从而降低熵）。影响大分子水溶液系统自由能的因素1、吸引力：放能，降低系统的焓；增加有序度，降低系统的熵。2、排斥力：吸能，增加系统的焓；降低有序度，增加系统的熵。3、大分子的大体积：本身增加有序性；溶剂分子在大分子周围取向排列，溶剂的有序性增加。熵降低。6621极性
4、溶剂与非极性溶质相互作用，以水与油相互作用为例：水与油相互作用作用力：水水间氢键；油油间范德华力；油水间的诱导力。熵：水分子在油分子周围取向排列，减熵；单一成分，减熵；油分子运动自由度下降，减熵；水运动自由度下降，减熵；混合均匀，增熵。6622肽链自身的结合能与链熵蛋白质分子自身的能与熵。肽链R态比N态混乱度高 ，因此折叠S链负值，即：S链SNSR0，显然TS链为正值，对R态有利相互吸引的基团相结合，放能，结合能项H为负值，即：H链HNHR0相互排斥的基团相结合，吸能，结合能项H为正值，即：H链HNHR0 因此，在一定温度下，G链的正负与H链和TS链的相对大小相关 熵降，排斥增能使G增；结合能
5、使G降。6623水与蛋白质的相互作用1、水分子在蛋白质周围的排列、取向，熵减；（有序增加，自由度下降）2、水与极性及带电荷基团作用，放能，焓减；3、水与非极性基团相互作用，吸能，焓增；（首先破坏水水间氢键）。4、非极性基团与非极性基团相互作用，放能，焓减；（把非极性基团从水这一极性环境中移走，形成水水之间的氢键放能大于打破水非极性基团之间作用的吸能）。6623蛋白质水溶液中的相互作用力及焓分子内：极性极性基团，异性电荷相互作用，放能H 1。有利于形成空间结构。极性基团或带电基团与非极性基团，放能H 2，有利于形成空间结构。非极性非极性基团之间相互作用，放能H 3，有利于形成空间结构。同性电荷或
6、极性基团，相互作用，吸能（放负能H 4 ），不利于形成空间结构。使系统焓变：H 4 H 3 H 2 H 1。系统总焓变： H 4 H 3 H 2 H 16623蛋白质水溶液中的相互作用力及焓水蛋白质：水极性或带电荷基团相互作用，放能H 5。有利于极性或带电基团向水中分散，（不利于空间结构的形成）。水非极性基团，放能H 6，有利于非极性基团向水中分散，（不利于形成空间结构）。水水之间形成氢键，放能H 7，有利于水水相聚。使系统焓变：H 6 H 7 H 5 。8623蛋白质水溶液中的相互作用力及焓体系的焓：H 4 H 3 H 2 H 6 H 7 H 1 H 5 H 3 +H 7 2 H 1 2 极
7、性极性基团，异性电荷：H 1。4 极性基团或带电基团与非极性基团：H 2。5 非极性非极性基团：H 3。6 同性电荷或极性基团：H 4。1 水极性或带电荷基团：H 5。4 水非极性基团：H 6。3 水水之间形成氢键：H 7。8624水与蛋白质溶液中的熵分子内：极性极性基团，异性电荷相互作用，结合，自由度下降，相对运动消失，结构增加，纯净度下降；总S 1下降。不利于形成空间结构。极性基团或带电基团与非极性基团，结合，自由度下降，相对运动消失，结构增加，纯净度下降；总S 2下降，不利于形成空间结构。非极性非极性基团之间相互作用，结合，自由度下降，相对运动消失，结构增加，纯净度下降；总S3下降，不利
8、于形成空间结构。同性电荷或极性基团，相作用，相斥，自由度增加，相对运动增加，结构稳定性下降，纯净度下降；总S 4上升，有利于形成空间结构。使系统焓变：S 4 S 3 S 2 S 1。6624水与蛋白质溶液中的熵水蛋白质水在大分子周围取向，排列，有序性增加，熵S 5降。水的自由度，以及水与大分子的相对运动下降。熵S 6降。大分子与水结合后，大分子的自由度下降，熵S 7降。蛋白质分子与水的混合纯净度下降， S 8熵增。6624水与蛋白质溶液中的熵使系统熵变： S 8 S 4 S 3 S 2 S 1 ， S 7， S 6 ， S 5极性极性基团，异性电荷：S 1下降。极性或带电基团与非极性基团：S
9、2下降。非极性非极性基团：S3下降。同性电荷或极性基团：S 4上升。水取向，排列，有序性增加：S 5降。水自由度，水的相对运动下降。熵S 6降。大分子的自由度下降，熵S 7降。混合纯净度下降， S 8熵增。6624水与蛋白质溶液中的自由能G= H -T S =H4+H3+H2+H6+H7 +H1 +H5-T(S8+S4+S3+S2+S1+S7+S6 +S5)=|H4|-|H3|-|H2|-|H6|-|H7| -|H1| -|H5|-T(|S8|+|S4|-|S3|-|S2|-|S1|-|S7|-|S6| -|S5|)6625 蛋白质在水溶液中的变化当直链蛋白质进入水中后将发生的作用：首先是水分
10、子在蛋白质分子周围取向排列，这就会破坏水与水之间的氢键，而形成水分子与蛋白质各种集团之间的相互作用 。水与极性基团或带电荷基团之间的相互作用放出的能大于水与水之间的氢键的相互作用，使极性基团和带电荷的基团倾向于稳定在水中。而水与非极性基团之间的相互作用放出的能小于水与水之间的氢键，因而倾向于形成水水之间的氢键。水分子之间的聚集倾向，水与极性或带电基团之间的相互聚集倾向使极性基团和带电基团倾向于留在水中，而推动非极性基团远离水环境而集聚。分子内部的极性基团之间形成氢键或取向排列，而异性电荷之间形成盐键。6626氨基酸侧链的转移自由能 氨基酸侧链从一种环境转移到另一种环境，自由能将发生变化，我们称
11、之为转移自由能 Tanford等测定了标准氨基酸侧链由水中向乙醇和二氧六环转移的G转移。所有疏水侧链的G转移值为负的，表明它们倾向于避开水的环境相反甘氨基酸残基的G转移约为零可以推论，肽骨架既不喜欢呆在蛋白质内部，也不喜欢呆在蛋白质表面 图35氨基酸侧链水性和转移自由能的关系 663球蛋白质中能量的平衡一个含150个氨基酸残基的球蛋白质TS链约为近千kJmol根据从溶剂中移去的氨基酸残基种类和数目，以及这个过程所引起的自由能的变化，可以估计出G溶剂至少为400kJmol。H链的贡献来自蛋白质内部的氢键和范德华作用总起来考虑，自由能的获得数量并不大，约为40kJmol左右663肽链在两种热力学状
12、态间的转变8631、蛋白质变性的平衡常数与自由能变化 K天然态 变性态lnKG 663、肽链在两种热力学状态间的转变 如果我们用不同的方法监测可逆性去折叠的程度，它们通常给出同样的曲线。这表明小分子蛋白质去折叠是一个两态变化的现象，即只存在完全折叠态(N)及完全去折叠态(u)。对于分子较大的多结构域的蛋白质分子，其去折叠就不再呈现简单的两态转变过程，而是存在着许多去折叠中间态的复杂的去折叠过程。对于一个两态转变(u与N)，N与U状态之间的平衡常数可以通过计算转变区的平均去折叠分数(o)来直接得到。K=NU=(1o)o 663肽链在两种热力学状态间的转变lnKG 因为变性的蛋白质具有的构象数要比
13、天然蛋白质多得多，由此得出ln(变性天然)。维系着天然构象的有利的相互作用破坏时，一定要输入能量，故也有。则由GHTS可以看出，在温度稍低时，G，1，n变性n天然，即变性态是稳定的。 664蛋白质结构的柔性热力学晶体 ,溶液 。柔性是分子热动力学上的需要，使得蛋白质的尺寸可以有大量短暂的波动。 构象变化的速率 键长和键角小范围的振动 61012s和61014s 。更大幅度的运动发生在较长的时间尺度上 。 自发地出现暂时但完全的去折叠状态的频率 ：104s到1012s。构象的能量学 等能量状态，扰动。 665蛋白质结构的热波动 在一定的温度下，蛋白质体系的能量波动(H)的均方根为 666蛋白质的
14、稳态和亚稳态蛋白质天然结构相应于绝对的(总的)自由能极小值(蛋白质折叠的热力学假说)或者仅相应于一个局部极小值(蛋白质折叠的动力学假说)即一个亚稳态 可以认为，蛋白质天然结构可以很好地相应于具有很长寿命的亚稳态亚稳态在结构上一定不同于最稳态，这样，蛋白质分子才能经受住较大的能量波动 667蛋白质的折叠蛋白质分子受到某些物理因素如热、紫外照射、高压和表面张力等或化学因素如有机溶剂、脲、盐酸胍、酸、碱等的影响，会发生一些性质上的变化，如生物活性的丧失，一些内埋的侧链基团的暴露，溶解度、粘度、扩散系数以及其他的一些物理化学性质的改变，分子结构松散，易于被蛋白酶水解，这一现象称为蛋白质的变性作用。 研究蛋白质变性的意义蛋白质的折叠和稳定性：蛋白质的跨膜运输：蛋白质的水解和更新： 411 小分子蛋白质去折叠转变的可逆性 作业归纳蛋白质水溶液的作用力，并根据作用能的大小排序。分析各种力对蛋白质空间结构的影响。
