胰岛素治疗的回顾与现状

《胰岛素治疗的回顾与现状》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰岛素治疗的回顾与现状（74页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素治疗的回顾与现状胰岛素胰岛素的发现的发现l19211921年夏天年夏天， 多伦多大学多伦多大学lFrederick Grant Frederick Grant BantingBanting 外科医生外科医生lCharles H. Best Charles H. Best 医学院学生医学院学生lJ.J.R Macleod J.J.R Macleod 生理学教授生理学教授lJames James B.CollipB.Collip 生物化学家生物化学家 19231923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：上左：FrederickFrederick

2、 G.BantingG.Banting (1891-1941) (1891-1941)上右：上右：JamesJames B.CollipB.Collip (1892-1965) (1892-1965)下左：下左：CharlesCharles H Best H Best (1899-1978) (1899-1978)下右：下右：J.J.R. MacleodJ.J.R. Macleod (1876-1935) (1876-1935)历史上第一位历史上第一位接受胰岛素注射的患者接受胰岛素注射的患者l1414岁的男孩，处于死亡边缘岁的男孩，处于死亡边缘l19221922年年1 1月月1 1日接受胰岛素

3、注日接受胰岛素注射射, , 注射部位形成脓肿注射部位形成脓肿l1 1月月2323日再次接受日再次接受CollipCollip提提取的胰岛素注射取的胰岛素注射 , ,血糖正常，血糖正常，尿糖及尿酮体消失尿糖及尿酮体消失l生存到生存到3535岁岁Leonard ThompsonTed RyderTed Ryder(1917(1917-1993)1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76767676岁岁岁岁胰岛素治疗前胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素治疗后胰岛素制剂的发展史胰岛素制剂的发展史l

4、19231923年第一代胰岛素（年第一代胰岛素（RIRI）l3030年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZIPZIl4040年代年代NPHNPHl5050年代慢胰岛素系列（年代慢胰岛素系列（lentelente insulin insulin）l7070年代第三代胰岛素（年代第三代胰岛素（单峰胰岛素单峰胰岛素）l19801980年第四代胰岛素（年第四代胰岛素（单组分胰岛素单组分胰岛素）l7070年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素l9090年代年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似

5、物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30B30A8A8A10A10人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr15101520

6、2530SSSS动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用l免疫反应免疫反应l胰岛素抵抗胰岛素抵抗l高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生人胰岛素生产的历史人胰岛素生产的历史生产年代生产年代技术技术发明的科学家发明的科学家19631963年年从人尸体胰腺从人尸体胰腺中提取中提取MirdkyMirdky等等19741974年年从氨基酸中化从氨基酸中化学合成学合成SieberSieber等等1979-19811979-1981年年通过通过DNADNA技术技术生物合成生物合成GoeddelGoeddel等及等及 ChanceChance等等19801980年年通过猪胰岛素通过猪胰岛素的酶置换的酶置换

7、MarkussenMarkussen人胰岛素的生产过程人胰岛素的生产过程质量控制和包装胰岛素的纯度胰岛素的纯度l结晶胰岛素结晶胰岛素 结晶提纯，纯度结晶提纯，纯度70-90%70-90%l单峰纯胰岛素单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度凝胶过滤提纯，纯度98%98%l单组分胰岛素单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度离子交换提纯，纯度99.9%99.9%胰岛素种类胰岛素种类l短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，短效类：普通胰岛素，中性胰岛素， 单组分人胰岛素单组分人胰岛素诺和灵诺和灵R，优泌林优泌林Rl中效类：诺和灵中效类：诺和灵N，优泌林优泌林N， 预混胰岛素预混胰岛素诺和灵诺和灵30R，优泌林优泌林70

8、/30l长效类：长效类：PZI胰岛素使用适应征胰岛素使用适应征l1 1型糖尿病型糖尿病l2 2型糖尿病型糖尿病口服药失效口服药失效 ( (除外不配合除外不配合, , 自我关怀差或仅有失效历自我关怀差或仅有失效历史史) )急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症应激情况应激情况( (感染感染, ,外伤外伤, ,手术等手术等) )严重疾病严重疾病 ( (如结核病如结核病) )肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l妊娠糖尿病妊娠糖尿病l各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增多症多症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等) )胰岛素分泌与血

9、糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 20010007 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day 胰岛素胰岛素生理模型生理模型 4040单位单位/ /日日 基础餐前大剂量基础餐前大剂量 基础：基础：1u / h, 1u / h, 约约24u/day24u/day ( (无无IR IR 状态状态) ) 餐前大剂量：餐前大剂量：6 68u / 8u / 餐前餐前

10、 ( (进餐合理及进餐合理及INSINS敏感性好）敏感性好）8080年代初胰岛素的应用年代初胰岛素的应用l根据尿糖注射胰岛素根据尿糖注射胰岛素l动物普通胰岛素应用为主动物普通胰岛素应用为主l无血糖监测概念无血糖监测概念9090年代初胰岛素应用年代初胰岛素应用l血糖仪开始应用，试纸供应困难血糖仪开始应用，试纸供应困难l动物胰岛素动物胰岛素3 3次注射，睡前服赛更啶次注射，睡前服赛更啶l空腹血糖难控制空腹血糖难控制目前胰岛素的应用如何？目前胰岛素的应用如何？胰岛素在胰岛素在1 1型糖尿病中的应用型糖尿病中的应用l多次多成分胰岛素注射受益于多次多成分胰岛素注射受益于DCCTDCCTDIABETES

11、CONTROL ANDCOMPLICATIONS TRILDCCTNATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASESINTENSIVE THERAPY METHODSl3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMPl4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILYlFREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALSlMONTHLY CLINIC VISITSlINTEGRATED TEAM CAREINTENSI

12、VE THERAPY GOALSlSAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS lMAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLElPRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L） SUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFULlRETINOPATHY 2776%lNEPHROPATHY 34 57%lN

13、EUROPATHY 60%SEVERE HYPOGLYCEMIACOMBINED COHORT EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIOSEVERE 62 19 3.3COMA/SEIZURE 16 5 3.0ER/HOSPITAL 9 4 2.3DEATH 0 0 P 8.38.3mmolmmol/L/L，每增加每增加2.82.8mmolmmol/L/L相应增加相应增加1 1 2 2u u，5.6mmol/L13.813.8mmolmmol/L /L 胰岛功能衰竭胰岛功能衰竭l 新诊断的新诊断的2 2型糖尿病型糖尿

14、病 胰岛细胞休息疗法胰岛细胞休息疗法UKPDSUKPDS研究中研究中 细胞功能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-细胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.2 2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念l通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性l针对胰岛针对胰岛 细胞功能逐年减低细胞功能逐年减低l降低一切与糖尿病相关

15、的死亡风险降低一切与糖尿病相关的死亡风险lADAADA建议：无论是建议：无论是1 1型还是型还是2 2型糖尿病均需严格控型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素制血糖，包括使用胰岛素2 2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊l利：利： 降低空腹及餐后高血糖降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏改善外周组织的胰岛素敏感性感性 改善葡萄糖的氧化及贮存改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化酶糖基化l弊：弊： 体重增

16、加体重增加 低血糖低血糖2 2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第1 1阶段阶段（白天（白天OHAOHA睡前胰岛素）睡前胰岛素）针对应用针对应用OHAOHA治疗血糖控制仍无法达标的患者治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原维持原OHA治疗方案治疗方案 睡前睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg （或晚餐时应用或晚餐时应用70/30预混胰岛素）预混胰岛素）06001200180024000600睡前睡前NPH+OHANPH+OHA方案方案 Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照 磺脲类降糖药睡前胰岛

17、素血浆葡萄糖水平 (mg/dL)360270180900BLSYki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.各种各种 OHA OHA 睡前睡前NPHNPH方案方案 ( (FINFAT Study)FINFAT Study)021 1.93.90.93.64.624203653 2.5 2.1 2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435 3 2 1002040600515102520睡前 NPH + :优降糖二甲双胍优降糖 + 二甲双胍 早晨 NPHHbA1c (%)体重 (kg)退出率 (%)胰岛素剂量 (

18、U)2 2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第2 2阶段阶段（每天二次胰岛素）（每天二次胰岛素）针对应用白天针对应用白天OHAOHA睡前胰岛素治疗睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者血糖控制仍无法达标的患者 停用先前停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）预混胰岛素）每天二次胰岛素方案每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B每天注射2次胰岛素l依从性好依从性好l空腹血糖控制不良空腹血糖控制不良l必要时可睡前增加必要时可睡前增加1次次 强调睡前加餐：咸饼干强调睡前加餐：咸饼干35块块+牛奶牛奶1袋袋l有争论有争论预混胰

19、岛素预混胰岛素3030R R三次三次注射的有效性及安全性注射的有效性及安全性l2型糖尿病人型糖尿病人56例，已接受诺和灵例，已接受诺和灵30R两次注射，两次注射，FBG10mmol/Ll睡前加一次诺和灵睡前加一次诺和灵30R 0.150.03U/Kg，同时同时加餐加餐l30例每日四次注射的例每日四次注射的2型糖尿病人作对照型糖尿病人作对照l观察观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性体重、低血糖事件及依从性3030R R不同注射次数时血糖控制比较不同注射次数时血糖控制比较停用睡前诺和灵停用睡前诺和灵3030R R后血糖变化后血糖变化不同胰岛素注射前后体重变化比较不同胰岛素注射前后体重变化比

20、较不同胰岛素注射低血糖发生率比较不同胰岛素注射低血糖发生率比较不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较预混胰岛素预混胰岛素3030R R三次三次注射的结论注射的结论l加用睡前加用睡前30R注射后，注射后，FBG、PBG均均显著下降显著下降l与每日四次注射（诺和灵与每日四次注射（诺和灵R三餐前三餐前+诺诺和灵和灵N睡餐前）比较，睡餐前）比较，FBG相同情况相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异下，日胰岛素总量及体重无差异l低血糖事件及依从性好于后者，但无低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义统计学意义每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）每天多次胰岛素治疗方案（三短

21、一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰岛素治疗的并发症胰岛素治疗的并发症l低血糖反应低血糖反应l皮下脂肪萎缩皮下脂肪萎缩l胰岛素过敏胰岛素过敏l胰岛素抵抗胰岛素抵抗l胰岛素性水肿（胰岛素性水肿（46周）周）l眼屈光不正眼屈光不正l高血压？高血压？UK

22、PDSUKPDS研究中体重的增加研究中体重的增加 -2.50.02.55.07.510.00246810kg 随访年限ChlorpropamideConventional InsulinGlibenclamideUKPDS UKPDS 研究中体重的增加研究中体重的增加 -505100246810weight change (kg) 随访年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetformin胰岛素与二甲双胍联合应用胰岛素与二甲双胍联合应用Ins Ins + MetIns Ins + MetIns Ins + Met研究对象例数研究对象例

23、数241922212220研究时间研究时间 (月月)12126644最终胰岛素剂量最终胰岛素剂量 (U/d)53361209213699最终最终 HbA1c (%)7.97.27.66.57.0 7.1体重增加体重增加 (kg)4.60.93.20.50.5 1.4平均体重增加平均体重增加 (kg) 单独应用胰岛素单独应用胰岛素 2.8 胰岛素联合二甲双胍胰岛素联合二甲双胍 0Yki-Jrvinen Avils-SantaBergenstalAvils-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-188;Bergenstal, et al. Diabe

24、tes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347; Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.低血糖低血糖l高龄高龄 / /丧失自理能力丧失自理能力l未按时就餐未按时就餐, , 药物和运动药物和运动过量过量l酗酒酗酒( (抑制拮抗激素反应抑制拮抗激素反应) )l肝肾功能异常肝肾功能异常l药物作用药物作用 ( (B B受体阻滞剂受体阻滞剂, , ACEI)ACEI)l改换注射部位改换注射部位UKPDS UKPDS 研究中的低血糖发生研究中的低血糖发生 任何事件任何事件主要事件主要事件主要研究主要研究 饮

25、食控制饮食控制1.21 Glyburide（优降糖）优降糖）181 Insulin362.3 二甲双胍研究二甲双胍研究(肥胖患者肥胖患者) 饮食控制饮食控制11 Metformin（二甲双胍）二甲双胍）41 Glyburide （优降糖）优降糖）1827.8，27.4，27.8，19.4，13.1mmol/Ll诺和灵诺和灵R1.6u/h持续泵入，持续泵入，10u三餐前追加泵入三餐前追加泵入2天天l五点血糖：五点血糖：7.7，9.8，10.7，9.1，7.61mmol/Ll诺和灵诺和灵R16，14，14u三餐前三餐前，诺和灵诺和灵N16u睡前注射睡前注射2天天l五点血糖：五点血糖：8.7，7.6，5.6，12.1，8.6mmol/Ll诺和灵诺和灵30R30u早晚餐前注射早晚餐前注射2天天l五点血糖：五点血糖：7.1，12.1，8.8，7.9，6.4 mmol/L小小 结结l胰岛素应用指征在扩大胰岛素应用指征在扩大l胰岛素应用方法多元化胰岛素应用方法多元化 MSII CSII BID QNl胰岛素类似物有代替人胰岛素胰岛素类似物有代替人胰岛素之势之势l低血糖和体重增加需特别关注低血糖和体重增加需特别关注