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1、E-mail 重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬
2、萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Agentso按治疗的目的分类按治疗的目的分类:o抗溃疡药抗溃疡药o助消化药助消化药o止吐药和催吐药止吐药和催吐药o泻药和止泻药
3、泻药和止泻药o肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药o胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药1. 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agentso消化性溃疡的发生消化性溃疡的发生o消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠o是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤是因胃液的消化引起的胃粘膜损伤o发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降膜的抵抗力下降, 或两者兼有或两者兼有o当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时o含胃蛋
4、白酶低含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化值的胃液会使胃壁消化,发生溃疡发生溃疡 胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程管状泡抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型o抗酸药抗酸药(中和胃酸中和胃酸)o抗胆碱药抗胆碱药oH2受体拮抗剂受体拮抗剂o抗胃泌素药抗胃泌素药o质子泵抑制剂质子泵抑制剂o胃粘膜保护药胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力增强胃粘膜抵抗力)o抗微生物药物抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌根除胃幽门螺旋杆菌)1.H2受体拮抗剂受体拮抗剂-咪唑类咪唑类 (H2 -Receptor Antagonist)西咪替丁西咪替丁: (Cimetidine): 泰胃美泰胃美N-Cyano-N -methyl-N -2
5、-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基氰基 胍胍发现及进展1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁组胺组胺H2 受体拮抗剂的研究进展受体拮抗剂的研究进展,实用药物与临床,2005 , 8 :41理化性质理化性质1. 性状性状:o白色或类白色的结晶性粉末白色或类白色的结晶性粉末, 味微苦涩味微苦涩.o水中微溶水中微溶, 乙醇中溶解乙醇中溶解, 乙醚中不溶乙醚中不溶, 稀稀矿酸中溶解矿酸中溶解o饱和水溶液呈弱碱性反应饱和
6、水溶液呈弱碱性反应o具多晶现象具多晶现象, 产品的晶型与工艺条件有产品的晶型与工艺条件有关关2. 稳定性稳定性:o对湿和热稳定对湿和热稳定o在过量的稀盐酸中在过量的稀盐酸中,氰基缓慢水解氰基缓慢水解氨甲氨甲酰胍酰胍 加热后加热后, 进一步水解进一步水解 胍胍3. 鉴别反应鉴别反应:oCimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰色蓝灰色沉淀沉淀 (含含S, -CN的胍基的胍基)oCimetidine 经灼热经灼热, , 放出放出H H2 2S S气体气体, ,使醋酸铅试纸变黑色使醋酸铅试纸变黑色 ( (含含S)S)体内代谢体内代谢oCimetidine的分子极性较大的分子极性较大, 脂水分配
7、系数小脂水分配系数小opKa为为6.8, 在酸性条件下在酸性条件下, 主要以质子化形式存主要以质子化形式存在在.o口服吸收良好口服吸收良好, 生物利用度为静脉注射的生物利用度为静脉注射的70%.o口服口服, 药物大部分以原形药随尿排泄药物大部分以原形药随尿排泄o主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物为羟甲基的产物.合成SOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O临床用途临床用途oCimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡主要用于治
8、疗活动性十二指肠溃疡, 预防溃疡复发预防溃疡复发.o对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效.o中断后复发率高中断后复发率高, 需维持治疗需维持治疗.o与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用,产生雌激素样副作用产生雌激素样副作用o长期应用产生男性乳腺发育和阳痿长期应用产生男性乳腺发育和阳痿, 妇女溢妇女溢乳乳.o咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性酶结合可降低酶的活性,为酶抑制剂为酶抑制剂, 合并用药时要注意合并用药时要注意.盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride化学名化学名:N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨
9、基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐乙烯二胺盐酸盐 N N-2-5-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-N N- -methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloridemethyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride2.组胺H2受体拮抗剂-呋喃类理化性质理化性质性状性状:oRanitid
10、ine为类白色至淡黄色结晶性粉末为类白色至淡黄色结晶性粉末,有异臭有异臭, 味微苦带涩味微苦带涩.o易溶于水易溶于水,极易潮解极易潮解, 吸潮后颜色加深吸潮后颜色加深 ( S、N 氧化氧化 ).o在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中( 注射剂注射剂) 稳定稳定鉴别反应鉴别反应:oCimetidine 经灼热经灼热, , 放出放出H H2 2S S气体气体, ,使醋酸铅试纸使醋酸铅试纸变黑色变黑色 ( (含含S)S)体内代谢和临床用途体内代谢和临床用途o口服在胃肠道迅速吸收口服在胃肠道迅速吸收,约约50%发生首过效应发生首过效应.肌肌注的生物利用度为注的生物利用度为90%100%.o代谢物代谢物: N
11、-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%,在在24小时内以原形药小时内以原形药从尿中排泄从尿中排泄.o第二个上市第二个上市(1983年年)的的H2受体拮抗剂受体拮抗剂.o作用强于西米替丁作用强于西米替丁58倍倍, 对胃、十二指肠溃疡疗对胃、十二指肠溃疡疗效高效高, 具有速效和长效的特点具有速效和长效的特点.无抗雄激素样的副作无抗雄激素样的副作用用.用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎管炎. 对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分
12、配系对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹受体拮抗剂，如鲁匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLup
13、itidine）。）。）。）。 雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁中的呋喃环所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95% 硫替丁硫
14、替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用受体作用受体作用可提高可提高可提高可提高1010倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用
15、产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine） 3.组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂-噻唑类噻唑类o胍基取代的噻唑环代替了咪唑环胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 o磺酰胺基取代的脒基磺酰胺基取代的脒基法莫替丁法莫替丁(Famotidine):临床用途临床用途o1986年上市年上市o作用作用 强度强度: 法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、 返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌素瘤.乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（Ebro
16、tidineEbrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代）是具有胃黏膜保护作用的新一代H H2 2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450P450的结的结的结的结合较少，从而排除了形
17、成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性本品具抗幽门螺旋杆菌的活性4.哌啶甲苯类哌啶甲苯类兰替丁兰替丁兰替丁兰替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强较雷尼替丁强8 8倍，倍，倍，倍，作用持续达作用持续达作用持续达作用持续达24 h24 h。罗。罗。罗。罗沙替丁沙
18、替丁沙替丁沙替丁RoxatidineRoxatidine是是是是哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好的生物利用度的生物利用度的生物利用度的生物利用度(90%(90%以以以以上上上上) )。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁酯，名为吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快，用量小、不良反应，用量小
19、、不良反应，用量小、不良反应，用量小、不良反应少，复发率低少，复发率低少，复发率低少，复发率低5. 吡啶类吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类是一新的哌啶甲苯醚类H2 2受体拮抗剂，受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。十二指肠溃疡用胃炎。组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关
20、系（SAR）H H2 2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的
21、相互作用。受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是是是是4 4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的
22、几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）1. 氢键键合的极性基团氢键键合的极性基团常见有效的氢
23、键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。2. 药效基团的连接药效基团的连接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑
24、基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。组胺组胺H2 2受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SAR）结构特点结构特点o碱性芳杂环或
25、碱性芳杂环或碱性基团碱性基团o含硫四原子链含硫四原子链o平面型的平面型的“硫硫脲基团脲基团”质子泵抑制剂质子泵抑制剂o质子泵即是质子泵即是H+/K+-ATP酶酶oH+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步酶催化胃酸分泌的第三步,使氢离子和钾使氢离子和钾离子交换离子交换.oo1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（胺（胺（胺（Pyridylthioa
26、ctamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合
27、物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767 H-7767 H-7767 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（物替莫拉唑（物替莫拉唑（物替莫拉唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现发现发现发现TimoprazoleTimop
28、razoleTimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去代基，可将其副作用除去代基，可将其副作用除去代基，可将其副作用除去硫代乙酰胺硫代乙
29、酰胺硫代乙酰胺硫代乙酰胺替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑H-7767H-7767第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。抗消化道溃
30、疡药物。抗消化道溃疡药物。抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此这种作用是不断循环进行的，因此
31、H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构分泌的途径无关，可以治疗
32、各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入引入引入引入3,5-3,5-二甲基和二甲基和二甲基和二甲基和4-4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（到奥美拉唑（到奥美拉唑（到奥
33、美拉唑（OmeprazoleOmeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5 51010倍，化倍，化倍，化倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。1. 奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole):(R, S)-5-甲氧基甲氧基-2- (4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)- 1H-苯并咪唑苯并咪唑自1997年，销售额在世界抗溃疡药
34、物市场中跃居首位理化性质理化性质1.性状性状:o白色或类白色结晶白色或类白色结晶o易溶于易溶于DMF, 溶于甲醇溶于甲醇, 难溶于水难溶于水2.酸碱性酸碱性:o 具弱碱性、弱酸性具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用国外有钠盐供药用)3.稳定性稳定性:o 对光、强酸、对光、强酸、 水溶液均不稳定水溶液均不稳定.o 低温避光保存低温避光保存作用机制作用机制(前药前药)合成SOCl2NaOCH3/MeOHm-Cl-C6H4-COOOH体内代谢体内代谢oOmeprazole口服后在十二指肠吸收口服后在十二指肠吸收,可选择性聚集在胃壁细胞可选择性聚集在胃壁细胞o的酸性环境中的酸性环境中, 在壁细胞中可存留
35、在壁细胞中可存留24小时小时,作用持久作用持久.o极极低浓度也有药效低浓度也有药效.o体内代谢产物多体内代谢产物多: 在肝脏代谢后在肝脏代谢后,产物经肾脏排泄产物经肾脏排泄sulfenamide临床用途临床用途o用于十二指肠溃疡用于十二指肠溃疡o治愈率高治愈率高, 速度快速度快, 不良反应少不良反应少.o制剂制剂: 肠溶衣胶囊肠溶衣胶囊不良反应不良反应oOmeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二酶形成二硫键硫键,为共价结合为共价结合, 产生的是不可逆的抑制产生的是不可逆的抑制o称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂o但是若长期抑制胃酸分泌但是若长期抑制胃酸分泌,后诱发胃窦反馈
36、后诱发胃窦反馈机制机制,导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症. 长期处于这种状态长期处于这种状态, 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生, 形形成胃癌成胃癌(有动物实验报道有动物实验报道)o因此因此,在临床上不能长期连续服用在临床上不能长期连续服用.2. 兰索拉唑兰索拉唑(Lansorprazole):o吡啶环吡啶环4-位位: 三氟乙基氧基三氟乙基氧基临床用途临床用途o抑制胃酸分泌作用强于抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole.o治疗效果类似治疗效果类似.o不良反应相似不良反应相似, 不能长期连续服用不能长期连续服用.奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑
37、（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（奥美拉唑衍生物兰索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑）和泮托拉唑（PantoprazolePantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高
38、体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4 4倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素细胞色
39、素细胞色素细胞色素P450P450相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。相互作用少，配伍应用面广。oo2-4-2-4-2-4-2-4-（3-3-3-3-甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）-3-3-3-3-甲基甲基甲基甲基-2- -2- -2- -2- 吡啶基吡啶基吡啶基吡啶基 甲基甲基甲基甲基 亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基亚硫酰基-1-1-1-1H H H H- - - -苯苯苯苯并咪唑钠并咪唑钠并咪唑钠并咪唑钠 oo2-4-2-4-2-4-2-4-（3-methoxypropoxy3-methoxypropoxy3-methoxypr
40、opoxy3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyl-3-methylpyridin-2-ylmethyloosulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium saltsulfiny-1H-benzimidazole sodium salt 雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole
41、sodium雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢雷贝拉唑钠代谢质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系质子泵抑制剂的构效关系三.其它:o枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾o为组成不定的含铋复合物为组成不定的含铋复合物, 含铋量为含铋量为35.0%38.5%2. 止吐药 Antiemtico正常的呕吐是人的本能正常的呕吐是人的本能o频繁而剧烈的呕吐频繁而剧烈的呕吐失水、电解质紊乱、酸失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍碱平衡失调、营养障碍发生食管喷门粘膜发生食管喷门粘膜裂伤裂伤o对于某些疾病、妊娠、癌症病人的放射治疗对于某些疾病、妊娠、癌症病人的放射治疗和药物治疗引起的呕吐
42、和药物治疗引起的呕吐,必需进行对症治疗必需进行对症治疗根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：1.1.1.1.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂2.2.2.2.乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂3.3.3.3.组胺组胺组胺组胺H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂4.5-HT4.5-HT4.5-HT4.5-HT3 3 3 3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂5.5.5.5.神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokinin1neuro
43、kinin1neurokinin1neurokinin1，NKNKNKNK1 1 1 1）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。）受体拮抗剂。 一一. 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂o5-羟色胺羟色胺(5-HT)是一种神经递质是一种神经递质, 也是一也是一种自身活性物质种自身活性物质, 具有多种生理功能具有多种生理功能.o发现发现5-HT受体有多种亚型受体有多种亚型: 5-HT1受体、受体、 5-HT2受体、受体、5-HT3受体受体发现与开发发现与开发化疗呕吐多巴胺受体D25-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂氧氯普胺氧氯普胺具有抗精神病作用的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱咔唑酮
44、曼尼希碱昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 帕洛司琼帕洛司琼ondansetro granisetron palonosetronondansetro granisetron palonosetron 托烷司琼托烷司琼 阿洛司琼阿洛司琼 阿扎司琼阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetron tropisetron alosetron azasetron昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼昂丹司琼 ondansetron ondansetron ondansetron ondansetron化学名：化学名：化学名：化学名：2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-9-9-
45、9-9-甲基甲基甲基甲基-3-3-3-3-（2-2-2-2-甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑甲基咪唑-1-1-1-1-基）基）基）基）甲基甲基甲基甲基-4-4-4-4（1 1 1 1H H H H）- - - -咔唑酮咔唑酮咔唑酮咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one） 昂丹司琼的咔唑环上昂丹司琼的咔唑环上3 3位碳具有手性，其位碳具有手性，其R R 构型的活性较大，临床上使用构型的活性较大，临床上使用外消旋体外消旋体。第二节第二节 止吐药止吐药(antiemetics) 昂丹司琼的代谢：昂丹司
46、琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%60%，半，半衰期约为衰期约为3h3h。主要自肝脏代谢，。主要自肝脏代谢，50%50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。物。昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成昂丹司琼的合成临床用途临床用途oOndansetron是高效、高选择性的是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂. 1990年在法国和英国上市年在法国和英国上市.o癌症
47、病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的5-HT释放释放, 通过与通过与5-HT3受体结合受体结合, 引起迷走神经兴奋引起迷走神经兴奋,导致呕吐反射导致呕吐反射o而而5-HT3受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病受体拮抗剂则可以对抗此过程用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状人的恶心呕吐症状,辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗.o用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐.o止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的止吐剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%.o为锥体外系副作用为锥体外系副作用, 毒副作用极小毒副作用极小.o对对5-HT1
48、、 5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、肽、GABA等受体无拮抗作用等受体无拮抗作用.5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系 2. 格拉司琼格拉司琼(Granisetron):o苯并吡唑环苯并吡唑环o甲酰胺甲酰胺o类似莨菪烷结构类似莨菪烷结构临床用途临床用途o格拉司琼也是格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂. 1991年年上市上市.o有效剂量小有效剂量小,半衰期较长半衰期较长,每日仅需注射一次每日仅需注射一次.o合成较困难合成较困难.3. 氯波必利氯波必利(Cle
49、bopride):o苯甲酰胺类苯甲酰胺类o5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂二. 其它止吐药:o抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多)o抗组胺抗组胺H1受体止吐药受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪)二、二、NK1NK1受体拮抗剂（受体拮抗剂（NK1 receptor antagonistsNK1 receptor antagonists） 神经激肽（神经激肽（神经激肽（神经激肽（neurokininneurokininneurokininneurokinin，NKNKNKNK）家族包含）家族包含）家族包含）家族包含P P P P物质（物质（物质（物质（sub
50、stance Psubstance Psubstance Psubstance P，SPSPSPSP）、）、）、）、神经激肽神经激肽神经激肽神经激肽A A A A和神经激肽和神经激肽和神经激肽和神经激肽B B B B。SPSPSPSP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可要分布于中枢神经系统和胃肠道
51、，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即分为三种，即分为三种，即分为三种，即NK1NK1NK1NK1受体、受体、受体、受体、NK2NK2NK2NK2受体、受体、受体、受体、NK3NK3NK3NK3受体。受体。受体。受体。 SPSPSPSP兴奋兴奋兴奋兴奋NK1NK1NK1NK1受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。受体引起恶心、呕吐。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止受体拮抗剂阻止SPSPSPSP与与与与NK1NK1NK1NK1受体结受体结受体结受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作
52、用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。对延迟性呕吐则疗效更优。NK1NK1NK1NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦卡索匹坦 casopitant casopitant casopitant casopitant 贝非
53、匹坦贝非匹坦贝非匹坦贝非匹坦 befetupitant befetupitant befetupitant befetupitant奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦奈妥匹坦 netupitant netupitant netupitant netupitant马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦马罗匹坦 maropitant maropitant maropitant maropitant维替匹坦维替匹坦维替匹坦维替匹坦 vestipitant vestipitant vestipitant vestipitant阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦阿瑞匹坦 aprepitant aprepitant aprepitant
54、aprepitant化学名化学名化学名化学名:5-2:5-2:5-2:5-2（R R R R）-1-1-1-1（R R R R）-3-3-3-3，5-5-5-5-二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基二（三氟甲基）苯基 乙氧基乙氧基乙氧基乙氧基-3-3-3-3（S S S S）- - - -（4-4-4-4-氟氟氟氟苯基）吗啉苯基）吗啉苯基）吗啉苯基）吗啉-4-4-4-4-基甲基基甲基基甲基基甲基-3-3-3-3，4-4-4-4-二氢二氢二氢二氢-2-2-2-2H H H H-1-1-1-1，2 2 2 2，4-4-4-4-三唑三唑三唑三唑-3-3-3-3-酮酮酮酮（5-25-
55、25-25-2（R R R R）-1-1-1-1（R R R R）-3-3-3-3，5-bis5-bis5-bis5-bis（trifluoromethyltrifluoromethyltrifluoromethyltrifluoromethyl）phenylethoxy-3phenylethoxy-3phenylethoxy-3phenylethoxy-3（S S S S）- - - -（4-fluorophenyl4-fluorophenyl4-fluorophenyl4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3mo
56、rpholin-4-ylmethyl-3morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-24-dihydro-24-dihydro-24-dihydro-2H H H H-1-1-1-1，2 2 2 2，4-triazol-4-triazol-4-triazol-4-triazol-3-one3-one3-one3-one） 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%60%65%65%。主要在肝脏经。主要在肝脏经CYP3A4CYP3A4代谢，代谢，少部分是由少部分是由CYP1A2CYP1A2和和CYP2C19CYP2C19代谢。代谢时首先发生代谢。
57、代谢时首先发生zaozi002zaozi002嗪环氮原子的脱烷嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而基化反应，进而zaozi002zaozi002嗪环被氧化为嗪环被氧化为5 5位酮基代谢物。位酮基代谢物。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP3A4CYP3A4的中度抑制剂，会增加经的中度抑制剂，会增加经CYP3A4CYP3A4代谢药物的血药浓度，代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊
58、马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。碱、长春新碱等并用要注意。 阿瑞匹坦是阿瑞匹坦是CYP2C9CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。 福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（福沙吡坦（fosaprepitantfosaprepitantfosaprepitantfosaprepitant） 盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多:o盐酸地芬尼多是盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体抗乙酰胆碱受体止吐药止吐药.o可改善椎底动脉供血不足可改善椎底动脉供血不足,
59、对前庭神经系统有调节作对前庭神经系统有调节作用用o对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用o有止吐和抑制眼球震颠作用有止吐和抑制眼球震颠作用o可用于可用于晕动病晕动病o副作用小副作用小, 在抗晕和止吐的同时在抗晕和止吐的同时, 无抗组胺、镇静及无抗组胺、镇静及麻醉强化等作用麻醉强化等作用3. 促动力药促动力药Prokineticso促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物物o临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等阻
60、等o常用药物常用药物:o甲氧氯普胺甲氧氯普胺 (多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂) o多潘立酮多潘立酮 (外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮受体拮抗剂抗剂) o西沙必利西沙必利 (可能是激活了可能是激活了5-HT4受受体体)o红霉素红霉素 (抗生素类抗生素类)一一. 西沙必利西沙必利(Cisapride):临床用途临床用途oCisapride可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱的释放的释放,通过胆碱能神经系统起作用通过胆碱能神经系统起作用,促进食管、胃、促进食管、胃、肠道的运动肠道的运动.oCisapride 的作用可能是激活了的作用可能是激活了5-HT4受
61、体受体.oCisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效对绝大多数类型的胃轻瘫有效,对反流对反流病有效病有效.oCisapride广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病疾病.o有致心律失常的副作用有致心律失常的副作用.二二. 甲氧氯普胺甲氧氯普胺(Metoclopramide):o又名：胃复安又名：胃复安 灭吐灵灭吐灵临床用途临床用途oMetoclopramide为中枢性和外周性多巴胺为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂.oMetoclopramide具有促动力作用和止吐作用具有促动力作用和止吐作用.o于于20世纪世纪60年代上市年代上市,为第一个用于
62、临床的促动力药为第一个用于临床的促动力药.oMetoclopramide临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率性胃轻瘫的胃排空速率, 对非溃疡性消化不良有效对非溃疡性消化不良有效oMetoclopramide大剂量用于止吐大剂量用于止吐.o现发现多巴胺现发现多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体的分布相似受体的分布相似o大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际上起着受体拮抗剂实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用o有中枢神经系统的副作用有中枢神经系统的副作用( 嗜睡等嗜睡等)三三. 多潘立酮多潘立酮(Domperidone):
63、o吗丁啉吗丁啉化学名：化学名：化学名：化学名：5-5-5-5-氯氯氯氯-1-1-3-1-1-3-1-1-3-1-1-3-（2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-2-2-2-2-氧代氧代氧代氧代-1-1-1-1H H H H- - - -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-1-1-1-1-基）丙基基）丙基基）丙基基）丙基4-4-4-4-哌啶哌啶哌啶哌啶-2-2-2-2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-1-1-1-1H H H H- - - -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-2-2-2-2-酮酮酮酮（5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1
64、-3-5-chloro-1-1-3-（2 2 2 2，3-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-1H H H H-benzimidazol-1-benzimidazol-1-benzimidazol-1-benzimidazol-1-ylylylyl）propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-13-dihydro-13-dihydro-13-dihy
65、dro-1H H H H-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one） 临床用途临床用途oDomperidone 为外周性多巴胺为外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂.oDomperidone促进上胃肠道的蠕动促进上胃肠道的蠕动,使张力恢复使张力恢复正常正常, 促进胃排空促进胃排空,增加胃窦和十二指肠的运动增加胃窦和十二指肠的运动,协协调幽门的收缩调幽门的收缩, 也能增强食道的蠕动和食道下端括也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力约肌的张力.对小肠和结肠平滑肌无作用对小肠和结肠平滑肌无
66、作用.o临床治疗适应症与临床治疗适应症与Metoclopramide相似相似.用于用于促进胃动力和止吐促进胃动力和止吐. 多潘立酮为一作用较强的外周多潘立酮为一作用较强的外周D D2 2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。上腹闷胀、腹痛、腹胀。 多潘立酮的极性较大，
67、不能透过血脑屏障，故较少多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramidemetoclopramide的锥体的锥体外系症状。外系症状。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%15%，半衰期约为，半衰期约为8h8h。domperidonedomperidone主要经主要经CYP3A4CYP3A4酶代谢，发生氧化及酶代谢，发生氧化及N N- -去烃基化反应生去烃基化反应生5-5-羟基多潘羟基多潘立酮及立酮及2 2，3-3-二氢二氢-2-2-氧代氧代-1-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑-1-1-丙酸和丙酸和5-5-氯氯-4-4-哌啶基哌啶
68、基-1-1，3-3-二氢二氢- -苯并咪唑苯并咪唑-2-2-酮，代谢产物无活性。酮，代谢产物无活性。盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利 itopride hydrochloride itopride hydrochloride itopride hydrochloride itopride hydrochloride化学名：化学名：化学名：化学名：N N N N-4-2-4-2-4-2-4-2-（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基 苯甲基苯甲基苯甲基苯甲基-3-3-3-3，4-4-4-4-二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐二甲氧基苯甲酰胺盐二
69、甲氧基苯甲酰胺盐酸盐酸盐酸盐酸盐 （N N N N-4-4-4-4-（2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3phenylmethyl-3phenylmethyl-3phenylmethyl-3，4-4-4-4-dimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzamide hydrochloridedimethoxy-benzam
70、ide hydrochloride） 盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2 2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2 2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢 依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenaseflavine monoxygenaseflavine monoxygenasef
71、lavine monoxygenase，FMOFMOFMOFMO）途径）途径）途径）途径代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生代谢。其二甲氨基发生N N N N- - - -去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和N N N N- - - -氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，N N N N- - - -氧化氧化氧化氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱
72、的阻滞作用。 依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素P450P450P450P450代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢内代谢内代谢内代谢 盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐
73、酸伊托必利的合成二、二、二、二、5-HT5-HT4 4受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（5-HT5-HT4 4 receptor receptor antagonistantagonist）在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，
74、如氯波比利（基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（cleboprideclebopridecleboprideclebopride）、达佐）、达佐）、达佐）、达佐必利（必利（必利（必利（dazopridedazopridedazopridedazopride）、西沙必利（）、西沙必利（）、西沙必利（）、西沙必利（cisapridecisapridecisapridecisapride）、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利lizapridelizapridelizapridelizapride）、西尼）、西尼）、西尼）、西尼必利（必利（必利（必利（cilitapridecil
75、itapridecilitapridecilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利 cisapride cisapride cisapride cisapride 替加色罗替加色罗替加色罗替加色罗 tegaserod tegaserod tegaserod tegaserod 普卡必利
76、普卡必利普卡必利普卡必利 prucalopride prucalopride prucalopride prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4酶代谢。酶代谢。酶代谢。酶代谢。主要代谢产物脱主要代谢产物脱主要代谢产物脱主要代谢产物脱-4-4-4-4-氟氟氟氟- - - -苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有5-HT5-HT5-HT5-H
77、T3 3 3 3受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。mosapridemosapridemosapridemosapride主主主主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%0.1%0.1%0.1%，脱，脱，脱，脱-4-4-4-4-氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为7.0%.7.0%.7.0%.7.0%.莫沙必利莫沙必利莫沙必利莫沙必利 mosapride mosapride mosapride mosapride 西沙必利西沙必利西沙必利西沙
78、必利CisaprideCisaprideCisaprideCisapride结构特点结构特点结构特点结构特点: : : :苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体顺式异构体顺式异构体顺式异构体分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶甲酰氨基均在哌啶环的同侧环的同侧环的同侧环的同侧4 4 4 4个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个（两个反式）（两个反式）（两个反式）（两个反式）oo光学活性光学活性光学活性光学活性oo哌啶环上的碳原子（哌啶环上的碳原子（哌啶环上的
79、碳原子（哌啶环上的碳原子（C-3C-3C-3C-3，C-C-C-C-4 4 4 4）均有手性）均有手性）均有手性）均有手性oo有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体oo药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体药用其顺式的两个外消旋体发现发现发现发现: : : : 西沙必利（西沙必利（西沙必利（西沙必利（CisaprideCisaprideCisaprideCisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（MetoclopramineMetocloprami
80、neMetoclopramineMetoclopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D D D D2 2 2 2受体的拮抗剂，具受体的拮抗剂，具受体的拮抗剂，具受体的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。有中枢锥体外系的副作用。 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-N-
81、C-C-O-N-C-C-O-N-C-C-O-），），），），选择了选择了选择了选择了3 3 3 3位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺的侧链进行替换的侧链进行替换的侧链进行替换的侧链进行替换 得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子3-3-3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-3-3-3-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）-4-4-4-4，4-4-4-4-二甲氧基二甲氧基二甲氧基二甲氧基-N-N-N-N-苄基哌嗪苄基哌嗪苄基哌嗪苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪后利用该合
82、成子合成了大量的哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1 1 1 1位不同取代的位不同取代的位不同取代的位不同取代的3-3-3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-3-3-3-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）-4-4-4-4-哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺的衍生物。得到的衍生物。得到的衍生物。得到的衍生物。得到西沙必利。西沙必利。西沙必利。西沙必利。作用机制作用机制作用机制作用机制 Cisapride Cisapride Cisapride Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激
83、活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺D D D D2 2 2 2受体，受体，受体，受体， a-a-a-a-、b-b-b-b-肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT5-HT5-HT5-HT2 2 2 2受体，组胺受体，组胺受体，
84、组胺受体，组胺H H H H1 1 1 1和和和和H H H H2 2 2 2受体，阿片受体，阿片受体，阿片受体，阿片受体等受体等受体等受体等作用机制作用机制作用机制作用机制 在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚CisaprideCisaprideCisaprideCisapride的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，的作用机制，新的研究显示，CisaprideCisaprideCisaprideCisapride的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是
85、激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的5-5-5-5-羟基色胺受体（羟基色胺受体（羟基色胺受体（羟基色胺受体（5-HT45-HT45-HT45-HT4受体）受体）受体）受体）而起作用。而起作用。而起作用。而起作用。作用特点：作用特点：作用特点：作用特点： Cisapride Cisapride Cisapride Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多
86、巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D D D D2 2 2 2受体受体受体受体拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有拮抗剂强，选择性高，少有MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。的椎体外系的副作用。临床应用临床应用临床应用临床应用； Cisapride Cisapride Cisa
87、pride Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。警告！警告！警告！警告！在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人在服用其他药物和本
88、来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了中出现了中出现了中出现了QTQTQTQT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例不良反应监测：不良反应监测：不良反应监测：不良反应监测： 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QTQTQTQT间隔，可导间隔，可导间隔，可导间隔，可导致罕见的，但危及生命的心
89、室心律失常。致罕见的，但危及生命的心室心律失常。致罕见的，但危及生命的心室心律失常。致罕见的，但危及生命的心室心律失常。 至至至至2000200020002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应重的心血管系统反应重的心血管系统反应重的心血管系统反应386386386386例，其中例，其中例，其中例，其中125125125125例死亡。例死亡。例死亡。例死亡。取销该药品的上市许可取销该药品的上市许
90、可取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可2000200020002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。 我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用。o4. 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseaseso自学
