最新原料药质量研究上海药检所谢沐风幻灯片

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1、原料药质量研究原料药质量研究(上海药检所上海药检所_谢谢沐风沐风)请大家将手机调至请大家将手机调至“振动振动”档！档！ 谢谢您的配合！谢谢您的配合！【溶解度溶解度】会因结晶溶剂的不同导致结果的差异性，一般不做硬性会因结晶溶剂的不同导致结果的差异性，一般不做硬性规定，酌情处理。规定，酌情处理。只是操作时样品一定要研细后进行。只是操作时样品一定要研细后进行。【晶型晶型】如研究表明：各晶型具有相同表观溶解度，或者各晶型如研究表明：各晶型具有相同表观溶解度，或者各晶型皆易溶于水，此时各晶型一般不会影响药物的体内生物利用皆易溶于水，此时各晶型一般不会影响药物的体内生物利用度，便无需拟定。度，便无需拟定。

2、如各晶型具有不同表观溶解度，即有属于低溶解性的晶如各晶型具有不同表观溶解度，即有属于低溶解性的晶型，此时则应在质量标准中拟定晶型检测。一般采用型，此时则应在质量标准中拟定晶型检测。一般采用X-射线射线衍射法。衍射法。有时亦能采用红外予以明辨。有时亦能采用红外予以明辨。列举质量标准中已有拟订的列举质量标准中已有拟订的“阿德福韦酯阿德福韦酯”和和“那格列那格列奈奈”实例。实例。（仪器校正）（仪器校正）【红外鉴别红外鉴别】观测观测2500cm-1-400cm-1波数段间波数段间8大主峰波数。大主峰波数。峰间高低可以不一。峰间高低可以不一。个别小峰允许存在，是杂质存在的体现。个别小峰允许存在，是杂质存

3、在的体现。【荧光分析法荧光分析法】响应值不稳定，有时会波动较大，不建议使用。响应值不稳定，有时会波动较大，不建议使用。【熔点测定法熔点测定法】试验结束后切勿立即切断电源，设置为室温，使试验结束后切勿立即切断电源，设置为室温，使其自然降温，之后再关闭电源。其自然降温，之后再关闭电源。熔距越短或终熔点越接近高限、纯度越高。熔距越短或终熔点越接近高限、纯度越高。【紫外【紫外-可见分光光度法】可见分光光度法】比色法测定时、一定要平行操作，测定时迅即完比色法测定时、一定要平行操作，测定时迅即完成成，切忌等待吸收度值稳定后再行记录！，切忌等待吸收度值稳定后再行记录！【旋光度测定法旋光度测定法】温控尤为重要

4、！先将溶剂置于该温度水浴中，随温控尤为重要！先将溶剂置于该温度水浴中，随后采用该溶剂快速配制溶液，定容后立即测定。后采用该溶剂快速配制溶液，定容后立即测定。【氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法】样品一定要燃烧完全。若氧气充满、尚无法燃尽，样品一定要燃烧完全。若氧气充满、尚无法燃尽，可将样品量减半，在其后的测定中再将浓度增加一可将样品量减半，在其后的测定中再将浓度增加一倍，即可。倍，即可。【溶液的澄清度与颜色、氯化物、硫酸盐、重金属检查等溶液的澄清度与颜色、氯化物、硫酸盐、重金属检查等】建议配制梯度对照液，这样可对样品进行一个全建议配制梯度对照液，这样可对样品进行一个全面、综合分析。面、综合分析。【炽灼残渣检

5、查法炽灼残渣检查法】炽灼后放置于干燥器内的时间不得少于炽灼后放置于干燥器内的时间不得少于1小时，否小时，否则称重不稳。则称重不稳。【崩解时限崩解时限】胶囊剂有时会出现胶囊壳存留于网底的情况，可胶囊剂有时会出现胶囊壳存留于网底的情况，可将囊壳取出，若其中无内容物，亦可判断为合格。将囊壳取出，若其中无内容物，亦可判断为合格。【干燥失重和水分干燥失重和水分】(1)一些缓慢降解的物质、不易采用恒重，规定时一些缓慢降解的物质、不易采用恒重，规定时间。一般间。一般105、3小时肯定已可以！小时肯定已可以！典型案例典型案例盐酸西布曲明，见下。盐酸西布曲明，见下。(2)带有结晶水的药物，尽量采用卡氏法测定。带

6、有结晶水的药物，尽量采用卡氏法测定。其中的环丁基较为其中的环丁基较为“脆弱脆弱”，不断缓慢分解。，不断缓慢分解。应采用卡氏法测定。应采用卡氏法测定。残留溶剂残留溶剂研究思路研究思路 研究原则：研究原则：合成过程中使用到的有机溶剂均需建合成过程中使用到的有机溶剂均需建立测定方法、并予以研究测定。立测定方法、并予以研究测定。 观测样品测定结果：观测样品测定结果：申报申报3批样品测定结果说明批样品测定结果说明工艺稳定性。工艺稳定性。 质量标准质量标准拟定原则：拟定原则：除第一类溶剂外、除第一类溶剂外、“未检出未检出的溶剂的溶剂”可以不拟定，仅拟定最后一步重结晶溶剂。可以不拟定，仅拟定最后一步重结晶溶

7、剂。 测定方法测定方法：根据研究检测结果，质量标准方法完根据研究检测结果，质量标准方法完全可以与研究时方法不同。全可以与研究时方法不同。残留溶剂残留溶剂研究思路研究思路 质量标准质量标准拟定原则：拟定原则：如仅残留有重结晶溶剂、如仅残留有重结晶溶剂、且为低沸点（如乙醇、丙酮等），完全可采用且为低沸点（如乙醇、丙酮等），完全可采用105干燥失重方法予以替代。从而省略掉气相测干燥失重方法予以替代。从而省略掉气相测定，且干燥失重限度可酌情放宽。定，且干燥失重限度可酌情放宽。 质量标准是一个不断完善的过程：质量标准是一个不断完善的过程： 列举列举“自套枷锁自套枷锁”、“事倍功半事倍功半”实例！实例！

8、列举阿法骨化醇无需研究测定实例！列举阿法骨化醇无需研究测定实例！气相色谱法测定时应注意事项气相色谱法测定时应注意事项(1)强烈建议男同志从事此项工作。强烈建议男同志从事此项工作。将对照品溶液浓度配制为限度点。将对照品溶液浓度配制为限度点。对于二氯甲烷、三氯甲烷采用氢火焰检测器对于二氯甲烷、三氯甲烷采用氢火焰检测器(FID)勉勉为其难、应采用电子捕获检测器为其难、应采用电子捕获检测器(ECD)。如要强行。如要强行检测，可采用的办法有：直接进样、加大流速，使检测，可采用的办法有：直接进样、加大流速，使峰形便尖锐、从而提高峰面积积分精密度。峰形便尖锐、从而提高峰面积积分精密度。供试品溶液一定要全部溶

9、解。供试品溶液一定要全部溶解。对于一些高沸点和低沸点的残留溶剂，不推荐采用对于一些高沸点和低沸点的残留溶剂，不推荐采用顶空法进样！顶空法进样！尽可能建立内标法、而非外标法。尽可能建立内标法、而非外标法。气相色谱法测定时应注意事项气相色谱法测定时应注意事项(2)对照品溶液配制法（引申至对照品为油状时）。对照品溶液配制法（引申至对照品为油状时）。直接进样法与顶空法的优缺点比较。直接进样法与顶空法的优缺点比较。定性时、多根色谱柱使用的意义。定性时、多根色谱柱使用的意义。色谱柱选择的一定要遵循色谱柱选择的一定要遵循“极性相似极性相似”原理。原理。直接法进样样品溶液后，进样针极易堵塞。自直接法进样样品溶

10、液后，进样针极易堵塞。自动进样器时设定几针溶剂，冲洗时多洗几次。动进样器时设定几针溶剂，冲洗时多洗几次。试验结束后用乙醇浸泡进样针。试验结束后用乙醇浸泡进样针。容量分析法容量分析法测定含量测定含量(1)滴定液的标化与贮藏滴定液的标化与贮藏氢氧化钠滴定液标化后一定要分成小塑料瓶、密闭氢氧化钠滴定液标化后一定要分成小塑料瓶、密闭包装。使用时，酌情（针对放置时间和样品之类）再包装。使用时，酌情（针对放置时间和样品之类）再标化一份即可。因其极易吸收空气中的二氧化碳，使标化一份即可。因其极易吸收空气中的二氧化碳，使校正因子降低，消耗过多滴定液，从而使结果偏高，校正因子降低，消耗过多滴定液，从而使结果偏高

11、，有时会出现高于有时会出现高于101.0%情况。情况。高氯酸滴定液应临用现标。使用当天标化三份，取高氯酸滴定液应临用现标。使用当天标化三份，取均值即可。均值即可。不常用滴定液建议购买，如甲醇钠滴定液等。不常用滴定液建议购买，如甲醇钠滴定液等。容量分析法容量分析法测定含量测定含量(2)滴定液的消耗体积滴定液的消耗体积针对不同消耗体积采用不同规格滴定管针对不同消耗体积采用不同规格滴定管(10/26/50ml)对于消耗量对于消耗量小于误差要求的最小体积时，可采用稀小于误差要求的最小体积时，可采用稀释滴定液、增加消耗体积的办法；或采用电位滴定仪释滴定液、增加消耗体积的办法；或采用电位滴定仪。(3)指示

12、剂使用注意点指示剂使用注意点部分指示液配制后，如放置时间过久，其变色会迟部分指示液配制后，如放置时间过久，其变色会迟钝，导致消耗体积过大，结果偏高；故配制后酌情放入钝，导致消耗体积过大，结果偏高；故配制后酌情放入冰箱中。冰箱中。容量分析法容量分析法测定含量测定含量(4)操作中的注意事项操作中的注意事项对于采用指示剂法测定的操作，只要有空白试验，样对于采用指示剂法测定的操作，只要有空白试验，样品变色后的色泽一定要与空白色泽一致，以消除系统误品变色后的色泽一定要与空白色泽一致，以消除系统误差。差。(5)容量分析法与容量分析法与HPLC法介绍法介绍（引申至对照品质量标准（引申至对照品质量标准）容量分

13、析法：专属性差、人为因素较强；但省时省力。容量分析法：专属性差、人为因素较强；但省时省力。HPLC法：专属性强；但定量结果会因波长不同存在法：专属性强；但定量结果会因波长不同存在较大偏差，因杂质与主成分的响应因子不同较大偏差，因杂质与主成分的响应因子不同电位滴定法电位滴定法测定含量测定含量对于指示剂变色难以辨明时对于指示剂变色难以辨明时样品溶液变色存在干扰（有辅料或沉淀存在等）样品溶液变色存在干扰（有辅料或沉淀存在等）消耗体积很少、无法采用滴定管定量。消耗体积很少、无法采用滴定管定量。杂质和主成分对照品的标化方法。杂质和主成分对照品的标化方法。设定的滴定参数应使滴定曲线呈现平滑，以避免滴设定的

14、滴定参数应使滴定曲线呈现平滑，以避免滴定终点的误判。即如何确定合适的定终点的误判。即如何确定合适的“阈值阈值”：先全程：先全程滴滴定，根据突跃变化情况，确定阈值后再次滴定，尤其定，根据突跃变化情况，确定阈值后再次滴定，尤其是进行两个突跃点的滴定时（引申至新版药典）。是进行两个突跃点的滴定时（引申至新版药典）。高效液相色谱法应用时高效液相色谱法应用时经常出现的问题经常出现的问题柱温箱一定要配制。试验温度建议在柱温箱一定要配制。试验温度建议在30-50。清洗温度可高于试验温度清洗温度可高于试验温度5。色谱柱清洗：色谱柱清洗：对于正相、实验结束用流动相再冲洗半小时即可。对于正相、实验结束用流动相再冲

15、洗半小时即可。对于反相，除非流动相采用单纯的甲醇对于反相，除非流动相采用单纯的甲醇/乙腈乙腈-水，其他所水，其他所有流动相皆建议先用纯水冲洗半小时（流速有流动相皆建议先用纯水冲洗半小时（流速1.0ml/min），），再改用再改用20%甲醇冲洗半小时，随后取下、两头密闭即可。绝甲醇冲洗半小时，随后取下、两头密闭即可。绝不推荐不推荐液相色谱仪：绝不建议为节约乙腈液相色谱仪：绝不建议为节约乙腈/甲醇，而采甲醇，而采用两个泵，将水相与有机相分别注入混合的方式用两个泵，将水相与有机相分别注入混合的方式（即便配置了脱气机）。一定要将两相按比例混合（即便配置了脱气机）。一定要将两相按比例混合后脱气过滤，采用

16、一个泵注入，且清洗时一定就清后脱气过滤，采用一个泵注入，且清洗时一定就清洗使用泵，不建议采用另一个泵将清洗液注入（重洗使用泵，不建议采用另一个泵将清洗液注入（重点讲述！）点讲述！）过滤膜一定要采用混相膜。过滤膜一定要采用混相膜。正相流动相无需过滤、混合均匀后超声即可。正相流动相无需过滤、混合均匀后超声即可。高效液相色谱法应用时高效液相色谱法应用时经常出现的问题经常出现的问题梯度洗脱时梯度洗脱时最理想方式：最理想方式：A相位高比例的水相兑低比例的有机相；相位高比例的水相兑低比例的有机相；B相为低比例的水相兑高比例的有机相；相为低比例的水相兑高比例的有机相；其次其次：A相位高比例的水相兑低比例的有

17、机相；相位高比例的水相兑低比例的有机相；B相皆为相皆为有机相。有机相。绝不建议绝不建议A相位纯水相、相位纯水相、B相位纯有机相，即便质量标准相位纯有机相，即便质量标准如此拟定，采用一元一次函数，将其转换成第二种情况，否如此拟定，采用一元一次函数，将其转换成第二种情况，否则极易出现基线飘动、无法准确积分的现象。则极易出现基线飘动、无法准确积分的现象。高效液相色谱法应用时高效液相色谱法应用时经常出现的问题经常出现的问题梯度洗脱时，必须先行测定空白溶剂峰，梯度洗脱时，必须先行测定空白溶剂峰，应基线平稳、溶剂峰出峰在前。应基线平稳、溶剂峰出峰在前。确认色谱柱确认色谱柱内清洗干净后再测定样品。内清洗干净

18、后再测定样品。以确保有关物质检测时，杂质的准确测定。以确保有关物质检测时，杂质的准确测定。高效液相色谱法应用时高效液相色谱法应用时经常出现的问题经常出现的问题高效液相色谱法测定含量高效液相色谱法测定含量(1)对照品溶液配制对照品溶液配制2份（份（2份粉末）份粉末）分别进样分别进样3针，计算校正因子针，计算校正因子f=C/A，随后计算，随后计算f的的RSD，小，小于于2.0%即认为即认为2份对照品溶液配制均无误、且仪份对照品溶液配制均无误、且仪器已稳定。取器已稳定。取f均值测定样品。均值测定样品。(2)样品溶液亦配制样品溶液亦配制2份，每份进样一针，两份百份，每份进样一针，两份百分含量差值在分含

19、量差值在2.0%以内即可。以内即可。高效液相色谱法测定含量高效液相色谱法测定含量(3)待全部样品检测结束后（无所谓待全部样品检测结束后（无所谓n针，即便运针，即便运转了一天、亦无须担忧），任取一份对照溶液回进转了一天、亦无须担忧），任取一份对照溶液回进一针，计算含量（浓度），应在理论浓度偏差的一针，计算含量（浓度），应在理论浓度偏差的2.0%以内，便可确保检测过程中仪器性能的稳定。以内，便可确保检测过程中仪器性能的稳定。(4)如原方法为内标法，秉承药审中心提出的如原方法为内标法，秉承药审中心提出的“仿仿产品不是仿标准产品不是仿标准”理念，一定要改为外标法！除非理念，一定要改为外标法！除非前处理

20、极为繁琐、较易损失时。前处理极为繁琐、较易损失时。含量测定浓度和色谱条件如何建立含量测定浓度和色谱条件如何建立l浓度不要与有关物质浓度一致；一般为浓度不要与有关物质浓度一致；一般为1/101/50。便于过滤（对于制剂）、杂质干扰减少、。便于过滤（对于制剂）、杂质干扰减少、积分准确。积分准确。l色谱条件可与有关物质不一致（如有关物质为梯色谱条件可与有关物质不一致（如有关物质为梯度洗脱或保留时间很长），更加科学化、人性化。度洗脱或保留时间很长），更加科学化、人性化。l波长不是最大吸收波长亦可、选用末端吸收。波长不是最大吸收波长亦可、选用末端吸收。l要注意样品粉末占有一定体积时引起的误差。要注意样品

21、粉末占有一定体积时引起的误差。薄层色谱法测定有关物质薄层色谱法测定有关物质(1)尽可能使用商品化薄层板、不建议自行铺制。尽可能使用商品化薄层板、不建议自行铺制。(2)设置梯度对照设置梯度对照(1.0%、0.5%、0.2%和和0.1%，通过点，通过点样量来实现，方便快捷、事半功倍样量来实现，方便快捷、事半功倍)；实现；实现“半定量半定量”。(3)0.1%斑点如显现不出，加大点样量。斑点如显现不出，加大点样量。(4)主斑点如超载、主斑点如超载、“断腰断腰”，可适当减小点样量。，可适当减小点样量。(5)显色剂尽可能新鲜配制。显色剂尽可能新鲜配制。(6)观测时，建议增加翻转观测，即透过玻璃面观测。观测

22、时，建议增加翻转观测，即透过玻璃面观测。高效液相色谱法测定高效液相色谱法测定有关物质有关物质(1)每批样品配制每批样品配制1份，即可。份，即可。(2)多批样品同时检测时，选用粉末量最少的样品多批样品同时检测时，选用粉末量最少的样品稀释制成自身对照溶液即可，绝对无需每一样品均稀释制成自身对照溶液即可，绝对无需每一样品均稀释成自身对照溶液。稀释成自身对照溶液。(3)对照溶液连续进样对照溶液连续进样3针，计算主峰峰面积的针，计算主峰峰面积的RSD，小于，小于2.0%即认为仪器稳定、积分无误。取即认为仪器稳定、积分无误。取峰面积均值用于样品杂质峰比较。峰面积均值用于样品杂质峰比较。高效液相色谱法测定高

23、效液相色谱法测定有关物质有关物质(4)测定空白溶剂（梯度洗脱时一定要先行测定）测定空白溶剂（梯度洗脱时一定要先行测定）(5)每一样品进样一针，对杂质峰进行积分。积分每一样品进样一针，对杂质峰进行积分。积分时注意事项：时注意事项：最小峰面积：设定为对照溶液主峰面积的最小峰面积：设定为对照溶液主峰面积的1/10-1/50（讲（讲述原理）述原理）斜率与峰宽：与对照溶液积分参数相同。斜率与峰宽：与对照溶液积分参数相同。技巧：对照溶液稀释后，若主峰面积呈线性（一般均呈技巧：对照溶液稀释后，若主峰面积呈线性（一般均呈线性），归一化法计算结果与自身对照法测定结果基本一线性），归一化法计算结果与自身对照法测定

24、结果基本一致（相差在致（相差在0.02%以内），可用归一化直接观测。以内），可用归一化直接观测。一、线性试验一、线性试验主成分含量测定主成分含量测定以测定浓度为以测定浓度为100%，50%120%之间选取之间选取5个点即可。个点即可。溶出（释放）度测定溶出（释放）度测定以释放量的以释放量的10%120%间选取间选取5个点即可。个点即可。杂质含量用杂质对照品准确测定杂质含量用杂质对照品准确测定以杂质限以杂质限度为度为100%，50%120%之间选取之间选取5个点即可。个点即可。测定结果测定结果：1）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。）阐述如何看待截距和斜率、如何应用。2）误差在哪里，应用时的注意

25、事项。）误差在哪里，应用时的注意事项。3）为什么没有不成线性的？通常）为什么没有不成线性的？通常C、H、O、N结构，紫外监测器决定。结构，紫外监测器决定。个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会个别化学键所致。梯度洗脱时，有时会出现不成线性。出现不成线性。4）都成线性、为何还要做？最小二乘法的）都成线性、为何还要做？最小二乘法的原理知晓。原理知晓。何种情况不呈线性？何种情况不呈线性？唑唑 来来 磷磷 酸酸 结结 构构 式式不呈线性情况不呈线性情况：1）分子结构式怪异，如唑来膦酸。）分子结构式怪异，如唑来膦酸。2）梯度洗脱，所以此时规定柱效无意义。）梯度洗脱，所以此时规定柱效无意义。3）主成分在色谱柱

26、上几乎无保留，保留时）主成分在色谱柱上几乎无保留，保留时间为间为“死时间死时间”（如氢溴酸右美沙芬的测定）（如氢溴酸右美沙芬的测定）4）浓度过高时、检测器或色谱柱超载。）浓度过高时、检测器或色谱柱超载。引申使用：引申使用：1）有关物质测定）有关物质测定归一化法和自身对照法归一化法和自身对照法的相互妙用。的相互妙用。2）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定）缓释制剂溶出度测定，对照品浓度设定为中间浓度。举例说明。为中间浓度。举例说明。3）回收率试验为何做）回收率试验为何做80%120%即可？亦即可？亦及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的及样品浓度与对照品浓度接近到何等程度的理解。理解。4）国内只

27、注重相关系数，不注重截距。）国内只注重相关系数，不注重截距。二、精密度试验二、精密度试验重复性试验：连续进样重复性试验：连续进样6次。次。中间精密度试验和重现性试验通过中间精密度试验和重现性试验通过“耐用耐用性试验中的溶液稳定性试验性试验中的溶液稳定性试验”来体现。来体现。浓度极低时才会不理想，加大进样量。浓度极低时才会不理想，加大进样量。色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。色谱峰形极为重要，对称性、柱效等参数。加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被加大柱温、增加流动相中有机相比例，使被测物质峰尽快出峰。测物质峰尽快出峰。三、准确度试验三、准确度试验用回收率来衡量用回收率来衡量作法：在作法：

28、在80%120%间选择间选择3点或点或5点，点，原因是由外标一点法决定的。原因是由外标一点法决定的。已知杂质、且有杂质对照品的，可采已知杂质、且有杂质对照品的，可采用加入法，即加样回收率来评价。用加入法，即加样回收率来评价。一般情况下，只要空白辅料无干扰，一般情况下，只要空白辅料无干扰，回收率均是良好的！回收率均是良好的！四、专属性四、专属性有关物质为主，其他检测项目（含量）基有关物质为主，其他检测项目（含量）基本上均参照有关物质。本上均参照有关物质。有关物质的验证，采用中间体和降解产物有关物质的验证，采用中间体和降解产物（确认结构后人工合成）来验证与主成分的（确认结构后人工合成）来验证与主成

29、分的分离。分离。详述强破坏试验的宗旨与内涵！详述强破坏试验的宗旨与内涵！系统适用性试验用溶液配制法系统适用性试验用溶液配制法在在100浓度的主成分溶液中加入浓度的主成分溶液中加入1%浓度的杂质浓度的杂质对照品，以模拟样品中有可能存在的状态。对照品，以模拟样品中有可能存在的状态。介绍配制方法：介绍配制方法：先配制杂质贮备液，再用供试品先配制杂质贮备液，再用供试品溶液（或浓的对照品溶液）来稀释，简便、易行！溶液（或浓的对照品溶液）来稀释，简便、易行！存在问题：存在问题：配制相同浓度，测定样品时，主成分配制相同浓度，测定样品时，主成分峰骤然加大，将杂质峰覆盖。峰骤然加大，将杂质峰覆盖。专属性试验验证

30、图谱强破坏试验的目的强破坏试验的目的验证药品在遭遇了极端的气候环境条件下产生的杂质，在验证药品在遭遇了极端的气候环境条件下产生的杂质，在所建立的色谱条件下是否能够分离、测定。所建立的色谱条件下是否能够分离、测定。破坏追求的目标：可产生降解产物的条件下，主成分保留破坏追求的目标：可产生降解产物的条件下，主成分保留7080%量。量。同时采用同时采用DAD检测主峰纯度，验证其中不含杂质峰。检测主峰纯度，验证其中不含杂质峰。保留时间的设定保留时间的设定经过上述方法学认证后，确定供试品溶液的保留时间，通经过上述方法学认证后，确定供试品溶液的保留时间，通常以洗脱出全部杂质和经强力破坏试验出的杂质，规定至主

31、常以洗脱出全部杂质和经强力破坏试验出的杂质，规定至主成分保留时间的几倍为止。成分保留时间的几倍为止。强力破坏试验（世界卫生组织公布的最新方法）强力破坏试验（世界卫生组织公布的最新方法）热破坏热破坏取原料，加溶剂配成取原料，加溶剂配成1:1溶液后，在溶液后，在60放置放置110天。天。高湿破坏高湿破坏取原料固体适量，放置在取原料固体适量，放置在75%湿度下湿度下110天。天。强酸破坏强酸破坏取原料适量，用取原料适量，用0.1mol/L盐酸溶液配制成盐酸溶液配制成2:1溶液后，放置溶液后，放置1-10天。天。强碱破坏强碱破坏取原料适量，用取原料适量，用0.1mol/L氢氧化钠溶液配制成氢氧化钠溶液

32、配制成2:1溶液后，放置溶液后，放置1-10天。天。氧化破坏氧化破坏取原料适量，用取原料适量，用3%过氧化氢溶液配制成过氧化氢溶液配制成1:1溶溶液后，放置液后，放置1-3天。天。光解破坏光解破坏取原料适量，置紫外灯下放置取原料适量，置紫外灯下放置1-10天。天。金属离子破坏金属离子破坏加入加入0.05mol/LFe2+或或Cu2+。四、检测限四、检测限信噪比的三倍信噪比的三倍纯属纯属“纸上谈兵纸上谈兵”，实际测定中根本用不上。实际测定中根本用不上。是相对值，不是绝对值。是相对于供试品是相对值，不是绝对值。是相对于供试品溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要

33、在5000倍以上。倍以上。(1)最大进样量最大进样量(2)有关物质测定有关物质测定供试品溶液浓度、供试品溶液浓度、(3)含量测定浓度含量测定浓度(4)有关物质测定有关物质测定自身稀释对照溶液自身稀释对照溶液浓度浓度(5)最低检出限最低检出限五者间的五者间的比例关系比例关系浓浓度度进样量进样量绝对量绝对量相当于供试品相当于供试品溶液浓度的溶液浓度的倍数关系倍数关系最大进样量最大进样量0.3mg/ml10l有关物质供试品溶液浓度有关物质供试品溶液浓度0.1mg/ml10l1g100%10000倍倍含量测定浓度含量测定浓度10g/ml10l10%1000倍倍有关物质自身稀释对照溶液浓度有关物质自身稀

34、释对照溶液浓度1.0g/ml10l10ng1.0%100倍倍最低检出限最低检出限10ng/ml10l0.1ng0.01%“基准点基准点”检测波长的确定检测波长的确定与杂质校正因子的引入与杂质校正因子的引入原理：原理：通常通常选取主成分选取主成分最大吸收波长。该波长下，由最大吸收波长。该波长下，由于各物质结构式不同，当用峰面积表达含量或浓度时于各物质结构式不同，当用峰面积表达含量或浓度时会有偏差，故必须验证会有偏差，故必须验证各杂质各杂质的响应校正因子。的响应校正因子。验证法：验证法：取已知纯度系数的杂质对照品（无需很纯）取已知纯度系数的杂质对照品（无需很纯）与主成分对照品，均配制成与主成分对照

35、品，均配制成1.0%浓度的混合对照溶浓度的混合对照溶液，连续进样液，连续进样6针，取平均峰面积计算校正因子。针，取平均峰面积计算校正因子。质量标准中拟定法：质量标准中拟定法：该杂质的定位强烈建议采用固定该杂质的定位强烈建议采用固定 型号与规格的色谱柱（即研究用色谱柱）进行，杂质型号与规格的色谱柱（即研究用色谱柱）进行，杂质 含量引入校正因子即可。列举实例！含量引入校正因子即可。列举实例！方法学认证中的耐受性试验方法学认证中的耐受性试验是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器，不是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器，不同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。这一点同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。

36、这一点才是真正至关重要的！认证时不可能面面俱到。才是真正至关重要的！认证时不可能面面俱到。通过质量标准中系统适用性来完成。通过质量标准中系统适用性来完成。申报资料中以溶液稳定性来作为该项验证的主要申报资料中以溶液稳定性来作为该项验证的主要内容即可。内容即可。溶液稳定性的全面判定溶液稳定性的全面判定l不能单从主成分入手！不能单从主成分入手！l还要注意所有组分的百分比变化，还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！绝对值变化！杂质-1（为已知已知杂质）青青蒿蒿琥琥酯杂质-2杂质-3新新杂质时间(h)峰面峰面积百分比百分比峰面峰面积百分比百分比峰面峰面积百分比百分比峰面峰面积百分比百分比均未均未检出

37、出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16%591850.56%4500020.42%RSD0.96对照品的使用与管理对照品的使用与管理

38、称量：固体称量：固体/采用的称量纸一定要小，一般为购采用的称量纸一定要小，一般为购买来的硫酸纸买来的硫酸纸1/4即可。如称过量，可取回。液体即可。如称过量，可取回。液体/采用倒称法，将吸管或药勺同对照品一并称量。采用倒称法，将吸管或药勺同对照品一并称量。对于价格昂贵或量极少的对照品，可考虑将配制对于价格昂贵或量极少的对照品，可考虑将配制好的对照品溶液贮藏于冰箱内放置，在一定时间内好的对照品溶液贮藏于冰箱内放置，在一定时间内使用。但该时间段必须经过验证。使用。但该时间段必须经过验证。对照品对照品溶液贮藏时间验证方法溶液贮藏时间验证方法0天配制时，取浓度高的溶液（最好不低于有关物质天配制时，取浓度

39、高的溶液（最好不低于有关物质测定时的供试品溶液浓度）进样测定，观测杂质与主成测定时的供试品溶液浓度）进样测定，观测杂质与主成分情况（用归一化法）。分情况（用归一化法）。每隔一段时间再取浓度高的溶液测定，依法观察。每隔一段时间再取浓度高的溶液测定，依法观察。在三或六个月节点，另配制一份对照品溶液，测定在三或六个月节点，另配制一份对照品溶液，测定前两份对照品含量，如在前两份对照品含量，如在2.0%以内，则证明对照品溶以内，则证明对照品溶液浓度没有改变，可在该时间段内使用。液浓度没有改变，可在该时间段内使用。质量标准中制订有关物质的原则质量标准中制订有关物质的原则原料药必须拟定，即便原料药必须拟定，

40、即便14号资料稳定性考核结果号资料稳定性考核结果极其良好，杂质没有任何变化。极其良好，杂质没有任何变化。固体制剂酌情拟定、重点关注降解杂质。如果原固体制剂酌情拟定、重点关注降解杂质。如果原料制成制剂和制剂有效期内杂质没有增加，即可料制成制剂和制剂有效期内杂质没有增加，即可不制订。不制订。注射剂迫于目前形势，一定要拟定！即便注射剂迫于目前形势，一定要拟定！即便14号资号资料中杂质没有任何变化、也要拟定！否则极易被料中杂质没有任何变化、也要拟定！否则极易被“发补发补”。质量标准中的系统适用性试验如何拟定质量标准中的系统适用性试验如何拟定柱效柱效2500即可，没必要更高，否则作茧自缚。即可，没必要更

41、高，否则作茧自缚。采用杂质对照品验证分离度，如该杂质仅用于定采用杂质对照品验证分离度，如该杂质仅用于定位、则无需纯度很高；该杂质的选择一者可为目位、则无需纯度很高；该杂质的选择一者可为目标降解物，分离度要求根据研究时的具体情况拟标降解物，分离度要求根据研究时的具体情况拟定；二者选用与主成分峰最难分离杂质。定；二者选用与主成分峰最难分离杂质。采用强破坏试验验证，通过对比破坏前产生的杂采用强破坏试验验证，通过对比破坏前产生的杂质峰与主成分峰的分离情况。质峰与主成分峰的分离情况。质量标准中的系统适用性试验如何拟定质量标准中的系统适用性试验如何拟定如：国家药品标准如：国家药品标准WS1-(X-350)

42、-2004Z注射注射用奥美拉唑钠的质量标准中规定：取供试品溶液，用奥美拉唑钠的质量标准中规定：取供试品溶液，加加3%过氧化氢溶液过氧化氢溶液3ml，放置，放置10分钟后，再加流分钟后，再加流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性验证用动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性验证用溶液。色谱图中与主成分峰相邻的氧化降解产物溶液。色谱图中与主成分峰相邻的氧化降解产物峰与主成分峰的分离度应符合规定。峰与主成分峰的分离度应符合规定。 典典型型图图谱谱分分析析复方制剂杂质制订原则与技巧复方制剂杂质制订原则与技巧切勿采用自身对照法、用对照溶液主成分峰面积和与供试品切勿采用自身对照法、用对照溶液主成分峰面积和与供

43、试品溶液中杂质峰面积和进行比较，因无法进行杂质准确归属，溶液中杂质峰面积和进行比较，因无法进行杂质准确归属，导致误判。导致误判。通过查询各组分单方制剂质量标准，知晓目标降解杂质，如通过查询各组分单方制剂质量标准，知晓目标降解杂质，如氢氯噻嗪。氢氯噻嗪。重点关注降解杂质，通过重点关注降解杂质，通过14号稳定性考核资料得以知晓。号稳定性考核资料得以知晓。质量标准中最好采用杂质对照品法予以定量测定，或针对质量标准中最好采用杂质对照品法予以定量测定，或针对主成分归属、采用自身对照法（有时需加入校正因子）。主成分归属、采用自身对照法（有时需加入校正因子）。14号稳定性考核资料中未有变化的杂质或杂质谱通过

44、各时间号稳定性考核资料中未有变化的杂质或杂质谱通过各时间段图谱的比较说明，以及与参比制剂图谱的比较说明，质段图谱的比较说明，以及与参比制剂图谱的比较说明，质量标准可不拟定。量标准可不拟定。制剂检测时如有辅料峰存在如何处理？制剂检测时如有辅料峰存在如何处理？辅料峰保留时间均较短，如在溶剂峰前，可在质量标准中规辅料峰保留时间均较短，如在溶剂峰前，可在质量标准中规定：定：“扣除溶剂峰与溶剂峰前的辅料峰扣除溶剂峰与溶剂峰前的辅料峰”。如辅料峰在溶剂峰后、但也较为靠前，在第一个杂质峰前，如辅料峰在溶剂峰后、但也较为靠前，在第一个杂质峰前，可通过设定可通过设定“扣除主峰保留时间扣除主峰保留时间X倍前的辅料

45、峰倍前的辅料峰”。“X倍倍”的确定一者建议至少测试市场上的确定一者建议至少测试市场上3个主流品牌；二个主流品牌；二者在质量标准中指定色谱柱具体型号与规格（推荐后者）。者在质量标准中指定色谱柱具体型号与规格（推荐后者）。如辅料峰夹杂在各峰间。探明为何辅料后，质量标准中如下如辅料峰夹杂在各峰间。探明为何辅料后，质量标准中如下拟定：取拟定：取X辅料适量，用溶剂配制成一定浓度后进样测定，辅料适量，用溶剂配制成一定浓度后进样测定，供试品溶液中扣除该峰。供试品溶液中扣除该峰。 分析人员工作的最高境界分析人员工作的最高境界分析人员的最高境界不是做得越多越好，分析人员的最高境界不是做得越多越好，而是采用最少的

46、人力、物力和财力获得的数而是采用最少的人力、物力和财力获得的数据在工作要求的误差范围内即可，即据在工作要求的误差范围内即可，即“事半事半功倍功倍”之效。之效。 新药申报资料中的注意事项新药申报资料中的注意事项(1)首要时清晰、明了。代表了一个企业技术水准与形象。首要时清晰、明了。代表了一个企业技术水准与形象。(2) 为他人着想，是给评审老师看的，不是给自己看的。现在为他人着想，是给评审老师看的，不是给自己看的。现在药检所和审评中心将有时间和精力来看了。药检所和审评中心将有时间和精力来看了。(3) 10号资料中关键图谱一定要附上。含量测定、有关物质、号资料中关键图谱一定要附上。含量测定、有关物质

47、、溶出度紫外扫描图谱等、参考文献等。溶出度紫外扫描图谱等、参考文献等。(4) 11号资料中的参考文献，起草说明，一定要详细阐述。号资料中的参考文献，起草说明，一定要详细阐述。文字撰写一定要清楚，不要怕写得多，要清楚详细，让他文字撰写一定要清楚，不要怕写得多，要清楚详细，让他人一幕了然、清晰明了。人一幕了然、清晰明了。(5) 12号资料中的具体数值。号资料中的具体数值。(6) 14号资料中，需检测的项目不要遗漏调，不同的剂型一号资料中，需检测的项目不要遗漏调，不同的剂型一定要深入研究。定要深入研究。作为企业的思考！作为企业的思考！Q如何从全国众多的仿制药企业中脱颖而出？如何从全国众多的仿制药企业

48、中脱颖而出？Q市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以技术市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以技术取胜？（与其他各厂家产品的比较）取胜？（与其他各厂家产品的比较）Q介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好仿制介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好仿制药、做好药、做好“普药普药”！（国内有厂家在进行中）！（国内有厂家在进行中）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第一步：第一步：每一产品每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质量标

49、准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，不足，随后有的放矢地进行随后有的放矢地进行“二次开发二次开发”，重新研究制剂工重新研究制剂工艺艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的自身仿制产品来。自身仿制产品来。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第二步：第二步：提高质量标准，彰显提高质量标准，彰显“与众不同与众不同“。列举如下：列举如下：(1

50、)针对固体制剂的有效性针对固体制剂的有效性即生物利用度即生物利用度。测定两者。测定两者产产品品在在各各pH值溶出介质中的值溶出介质中的溶出曲线溶出曲线，彰显内在品质！，彰显内在品质！(2)针对液体制剂安全性针对液体制剂安全性杂质控制，增加已知杂质、单杂质控制，增加已知杂质、单个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。(3)针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）(4)针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、针对注射用粉末剂型的

51、有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产（国产注射用头孢曲松钠与原研品注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬罗氏芬”在临床疗效上的差距在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现）便可在以上评价指标中得以体现）(5)对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（其只有精其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“底限投料底限投料”！），），而采用国外药典的类似于而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法含量均匀度检查法”的评判的评判标准

52、，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值(100%)的的产品。产品。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第三步：第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于现行标准。现行标准。F第四步第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上营销上“做足文章做足文章”，进而寻求在各处招标定价上的优，进而寻求在各处招标定价上的优势。现今、一些国内合资药

53、厂和进口仿制药厂纷纷采取势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。此种方式。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第五步：第五步：申请发改委申请发改委“差别定价差别定价”！2009年年8月月10日、国日、国家发改委已率先在广东的家发改委已率先在广东的“药品招标药品招标”中引入了中引入了“差别定差别定价政策价政策”，拟定了三大类、，拟定了三大类、11小类产品可提出申请！其中：小类产品可提出申请！其中：(1)获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；控性明显优

54、于其他企业同品种剂型药品的；(2)获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明显优于同类其它品种的。显优于同类其它品种的。(3)获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内加工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，加工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，且连续出口超过且连续出口超过2年。年。对于企业界的寄语（穷则独善其身）对于企业界的寄语（穷则独善其身）希望在座希望在座“有想法的有想法的”企业企业能够励精图治、做出物美价廉的有效药！能够励精图治、做出物美价廉的有效药！这才是企业发展的王道！这才是企业发展的王道！期待着与您的进一步交流！期待着与您的进一步交流！（谢谢沐沐风）风）结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！70