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1、胰 腺 癌靶向治疗现状手术切除目前仍是治疗胰腺癌最有效的方法，部分浸润或已有远处转移患者治疗通常选用吉西他滨或5一氟尿嘧啶单药化疗或结合放疗。吉西他滨疗效优于5一氟尿嘧啶，但在已有远处转移的胰腺癌患者中位生存期也不超越6个月。因此研讨胰腺癌治疗的新方法迫在眉睫，有关分子靶向治疗的研讨成为研讨热点之一。分子靶向治疗是针对肿瘤细胞里面的某一蛋白质分子、分子靶向治疗是针对肿瘤细胞里面的某一蛋白质分子、核苷酸片段或基因产物进展的治疗。它针对肿瘤细胞与核苷酸片段或基因产物进展的治疗。它针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差别，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影正常细胞之间的差别，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。
2、响非常小。 肿瘤分子靶向治疗是近年来最活泼的研讨领域。肿瘤分子靶向治疗是近年来最活泼的研讨领域。单独运用分子靶向药物治疗胰腺癌尚无临床获益报告，单独运用分子靶向药物治疗胰腺癌尚无临床获益报告，但结合用药，尤其是结合但结合用药，尤其是结合GEM的临床研讨遭到关注，部的临床研讨遭到关注，部分研讨已显示一些一定的生存益处。分研讨已显示一些一定的生存益处。胰腺癌分子靶向治疗的研讨主要集中于单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂以及肿瘤疫苗等方面。单克隆抗体cetuximab和bevacizumab分别结合化疗药物治疗胰腺癌的期l临床实验已初见效果。酪氨酸激酶抑制剂erl
3、otinib结合吉西他滨疗效普通，但Grb7抑制物的l临床前实验显示其可以抑制胰腺癌的侵袭和转移。肿瘤疫苗G17DT结合吉西他滨用于胰腺癌也已进入了期临床实验，SS1P的动物实验也显示其有一定的疗效。抗叶酸代谢药pemetrexed的期l临床实验提示其疗效尚可。基质金属蛋白酶抑制剂和法呢基转移酶抑制剂那么疗效欠佳。一、一、 单克隆抗体单克隆抗体主要优点是靶向性强，只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因此可降低药物剂量同时减少毒副作用。1抗表皮生长因子受体单抗cetuximab1抗血管内皮生长因子单抗bevacizumab1 抗表皮生长因子受体单抗抗表皮生长因子受体单抗cetuxim
4、ab Xiong等进展了cetuximab结合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的期临床实验，cetuximab初始剂量400mgin，每周1次，以后每周250mgnl共7周；吉西他滨1000mgnl每周1次，共7周，休憩1周。在之后的疗程中，cetuximab每周给药1次不延续，而吉西他滨每3周后间隔1周，共61例患者入组。结果结合组患者的1年生存率为317，1年无进展生存率为12，比吉西他滨单药治疗的18和9效果要好。此外，中位疾病进展期(38个月)和中位生存期(71个月)也高于吉西他滨(21个月和57个月)。2 抗血管内皮生长因子单抗抗血管内皮生长因子单抗bevacizumab bevacizuma
5、b用于晚期胰腺癌的期临床实验阐明，bevacizumab与吉西他滨两药结合以及吉西他滨、bevacizumab与erlotinib或cetuximab三药结合疗效都比较称心。卡培他滨与bevacizumab两药结合以及吉西他滨、小剂量顺铂和bevacizumab三药结合方案用于晚期胰腺癌也获得了一定的效果，值得进一步的临床研讨。贝伐伐单抗抗(bevacizumah(bevacizumah，avastin)avastin)：是首个：是首个血管生成抑制血管生成抑制剂，是一种重，是一种重组的人源化的人源化单克隆克隆抗体，以血管内皮生成因子抗体，以血管内皮生成因子(VEGF)(VEGF)为作用靶点作用
6、靶点，从而阻止，从而阻止肿瘤的生瘤的生长，诱发肿瘤瘤细胞的凋亡，胞的凋亡，大多数胰腺癌大多数胰腺癌VEGFVEGF都呈都呈过度表达。度表达。GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2，d1d1、8 8、15+Avastin10mg/kg15+Avastin10mg/kg，d1d1、1515，q28dq28d，有效率，有效率19%19%，中位生存期，中位生存期8.78.7月，月，1 1年生存率年生存率29%29%，疾病，疾病进展展时间5.85.8月。但后期月。但后期的研的研讨未能重未能重现。 KindlerKindler等，等，期期临床研床研讨分子靶向药物分子靶向药物 3 3Kindler
7、22等开展例一项非随机的II期临床实验，旨在评价贝伐单抗结合吉西他滨作为一线用药治疗转移性胰腺癌的效果。该实验有52名患者入组，吉西他滨1000mg/m2/周，连用3周，间歇1周，贝伐单抗10mg/m2第一天，15mg/m2第28天。结果显示：中位无进展生存期5.4个月，中位生存期8.8个月，与吉西他滨单药相比1年生存率29%。与吉西他滨单药相比，结合用药耐受性较好，虽然4例发生了严重的胃肠道并发症包括肠穿孔和食管撕裂。一项由602人参与的III期临床实验随后进展23，该实验结合吉西他滨和抚慰剂或贝伐单抗，但是预实验结果显示结合化疗较吉西他滨单独用药并无明显临床益处。22KindlerHL,F
8、ribergG,SinghDAetal.()PhaseIItrialofbevacizumabplusgemcitabineinpatientswithadvancedpancreaticcancer.JClinOncol,2005,23(4):80338040.23KindlerHL,NiedzwieckiD,HollisDetal.CancerandLeukemiaGroupB.Adouble-blind,placebo-controlled,randomizedphaseIIItrialofgemcitabine(G)plusbevacizumab(B)versusgemcitabine
9、plusplacebo(P)inpatients(pts)withadvancedpancreaticcancer(PC):ApreliminaryanalysisofCancerandLeukemiaGroupB(CALGB).JClinOncol(MeetingAbstracts),2007,25(3):4508.二、酪氨酸激酶抑制剂二、酪氨酸激酶抑制剂1 erlotiniberlotinib是一种小分子的口服表皮生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，已被同意用于晚期tN,细胞肺癌二线治疗以及胰腺癌的治疗。加拿大、澳大利亚等国多中心进展了erlotinib结合吉西他滨用于晚期胰腺癌的期临床实验
10、J，结果显示，吉西他滨结合erlotinib较吉西他滨单药虽然可以提高晚期胰腺癌患者的生存期和疾病无进展生存期，但加用erlotinib后I、度皮疹、腹泻、白细胞毒性发生率较高。Grubbs等那么从经济学的角度研讨以为吉西他滨加erlotinib用于晚期胰腺癌并不能到达很好的本钱收益。最近发表的一项里程碑式的期临床实验结果，569例晚期胰腺癌病人入组，随机接受吉西他滨结合抚慰剂或厄洛替尼10。结果显示厄洛替尼结合吉西他滨可以提高中位生存期6.24VS5.91和1年总生存率23VS17。两组的反响率和生活质量分析类似。很重要的一点是结合吉西他滨和厄洛替尼可以使病人很好的耐受腹泻和湿疹，而这些并发
11、症是运用厄洛替尼最常见的。这是初次吉西他滨结合其他药物较单独运用吉西他滨疗效有统计学差别，因此，厄洛替尼于2005年被FDA同意用于胰腺癌的治疗。10MooreMJ,GoldsteinD,HammJetal.Erlotinibplusgemcitabinecomparedwithgemcitabinealoneinpatientswithadvancedpancreaticcancer:aphaseIIItrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup.JClinOncol,2007,25(4):19601966.厄罗替尼
12、结合吉西他滨治疗胰腺癌由NationalCancerInstituteofCanada(NCIC)ClincalTrialsGroup进展的期临床实验，用吉西他滨+厄罗替尼(100mg/d或50mg/d)或抚慰剂，治疗不能手术切除的部分晚期和晚期胰腺癌。结果显示，与吉西他滨+抚慰剂治疗组相比，吉西他滨+厄罗替尼治疗组患者总生存率改善23.5%(HR0.81，P=0.025)，PFS延伸(HR0.76，P=0.003)。结合组和抚慰剂组的1年生存率分别为24%和17%，中位OS分别为6.4月和5.9月，但两组有效率无明显差别(结合组9%，抚慰剂组8%)。然而，结合组皮疹和腹泻的发生率较抚慰剂组添
13、加(皮疹72%与28%，腹泻51%与36%)。这是第一个证明吉西他滨与其他药物结合可以显著改善患者生存期的期临床实验，也初次证明酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物结合可以使肿瘤患者受害。这一实验中，虽然有显著的统计学意义，但是现实上厄罗替尼结合吉西他滨组患者的中位生存期与抚慰剂组相比只延伸2周，而且，患者生存期的延伸与皮疹的严重程度相关。皮疹和腹泻的发生率添加，患者生活质量无明显改善。因此，吉西他滨结合厄罗替尼能否可以替代吉西他滨单药治疗真正成为治疗晚期胰腺癌的一线方案目前尚无定论。2 生长因子受体结合蛋白生长因子受体结合蛋白7抑制剂抑制剂侵袭性和转移性肿瘤中高表达的含SH2域的受体蛋白生长因子受体结
14、合蛋白7(growthfactorreceptorboundprotein7，Grb7)，并合成了一种能特异性结合于Grb7SH2域的Grb7抑制物。发如今胰腺癌细胞株中，Grb7抑制物可以阻断Grb7与蛋白酪氨酸激酶的结合以及Grb7蛋白的酪氨酸磷酸化，但是并不影响其它含有SH2域蛋白的酪氨酸磷酸化。体外实验显示，Grb7抑制物可以完全抑制胰腺癌细胞的侵袭；在胰腺癌动物模型中，Grb7抑制物也可以抑制胰腺癌的腹膜转移。但是目前尚无Grb7抑制剂运用于临床的研讨。三、基质金属蛋白酶抑制剂细胞外基质的降解是肿瘤侵袭和转移的关键步骤之一，多种肿瘤包括胰腺癌的侵袭性与基质金属蛋白酶(MMP)尤其MM
15、P2和MMP9的分泌亲密相关1 mafimastatmarimastat是一种人工合成的口服广谱MMP抑制剂。期临床实验结果阐明marimastat无论单药还是结合吉西他滨，用于晚期胰腺癌的疗效均不优于吉西他滨单药。BAY129566BAY129566在特定的浓度下可分别成为MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13的特异性抑制剂。还可间接抑制新生血管构成，从而发扬抗肿瘤作用。但是加拿大的一项期临床实验显示，BAY129566对晚期胰腺癌患者的疗效也不优于吉西他滨。四、肿瘤疫苗四、肿瘤疫苗 1 G17DTG17DT主要由胃泌素-17(G-17)的氨基末端序列和白喉类毒素构成，诱导机体产生
16、针对胃泌素-17及其前体Gly-G一17的抗体，而研讨证明胃泌素对多种胃肠及非胃肠来源的肿瘤都有营养作用，并且胃泌素前体如GlyG一17的营养作用能够更强。体外实验和动物实验都阐明胃泌素能促进胰腺癌细胞的增殖。G17DT诱导产生的抗胃泌素抗体能有效地抑制胰腺癌细胞的增殖。G17DT用于晚期胰腺癌患者的多中心III期临床实验显示，G17DT可以延伸生存期，提高生活质量且患者耐受良好。Shapiro等进展了G17DT结合吉西他滨用于晚期胰腺癌的期临床实验，但是统计资料和结果尚未见报道。免疫组化显示CCK/gastrin受体、胃泌素前体、Ggly、Gamide在胰腺癌肿瘤中的表达率分别是95%、91
17、%、55%和23%28。Gastrin促进胰腺肿瘤细胞的增殖29，gastrin的反义寡核苷酸多肽后能阻断此功能30。进一步的实验结果显示转基因鼠中CCK-2的过表达使胰腺分量添加40%，与Gamide交叉表达时可以使15%的胰腺细胞发生恶变。Gastrin受体拮抗剂gastrazole最近用于胰腺癌的两个实验研讨，第一个研讨有18例病人入组，比较gastrazole与抚慰剂31。Gastrazole显著的改善了中位生存期7.9VS4.5个月和1年生存率33%VS11%,而毒性最小。第二个实验比较gastrazole与5-FU，虽然毒性较小，但是结果无统计学差别31。2 SS1P 间皮素(me
18、sothelin)是一种细胞外表糖蛋白，它在胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌中高表达，而在正常间皮组织中表达非常有限。SS1P是美国国家癌症研讨所和芝加哥大学等单位结合研制的一种针对间皮素的免疫毒素，由一个抗间皮素的Fv段衔接于变异的假单孢菌外毒素构成。临床前研讨证明，SS1P有抗肿瘤作用。SS1P用于20例表达间皮素的胸膜间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌(胰腺癌1例)复治患者的I期临床实验显示，SS1P可使部分患者病情稳定，腹水减少，有一定的抗肿瘤作用；不良反响包括皮疹、血管渗漏综合征、腹痛、心包渗出等，大多可经对症治疗缓解。Zhang等用表达问皮素的A431-K5肿瘤细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用SS1P
19、、紫杉醇以及SS1P结合紫杉醇干涉小鼠，结果发现单药组病情都到达稳定，而两药结合似有协同作用。五、法呢基转移酶抑制剂五、法呢基转移酶抑制剂法呢基转移酶(FPT)催化一系列蛋白包括Ras相关蛋白的异戊二烯基化，而Ras蛋白的法呢基化是Ras蛋白锚定细胞膜发扬活性的关键步骤，法呢基转移酶抑制剂可竞争性地抑制这种作用。在胰腺癌患者K-ras基因有7590的突变率，因此经过抑制法呢基转移酶从而抑制K-ras基因的活性似乎可以用于胰腺癌的治疗。tipifamib为一种法呢基转移酶抑制剂。北美、欧洲和亚洲共14个国家开展了tipifamib用于晚期胰腺癌患者的大型期临床实验引，共688例患者人组。结果显示
20、，虽然tipifarnib结合吉西他滨毒性反响可以接受，但是与吉西他滨单药相比，加用tipifarnib并不能延伸生存期。六、抗叶酸代谢药抗叶酸代谢药pemetrexed(Mimta)已获得美国食品和药品管理局(FDA)的同意上市作为胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗药物。它经过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发扬作用。体外实验显示，pemetrexed可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸复原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。美国多中心进展了pemetrexed结合吉西他滨与吉西他滨单药用于不可手术或已有转移的晚期初治胰腺癌的期临床
21、实验，结果pemetrexed结合吉西他滨并不比吉西他滨单用更优。德国Boeck等进展了pemetrexed用于不可切除或已有转移的晚期胰腺癌患者的期临床实验，结果发现，对于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌患者，pemetrexed仍能发扬抗肿瘤作用，并且毒性低，提示pemetrexed可成为晚期胰腺癌的二线选择药物之一。西乐葆西乐葆(Celecoxib)(Celecoxib)：为：为COX-2COX-2抑制剂抑制剂,COX-2(,COX-2(环环氧合酶氧合酶-2)-2)在胰腺癌细胞中的表达为在胰腺癌细胞中的表达为67%-90%67%-90%，COX-2COX-2与肿瘤的生长和血管的构成具有亲密关
22、系，与肿瘤的生长和血管的构成具有亲密关系，选择性抑制选择性抑制COX-2COX-2可抑制胰腺癌细胞的增殖。可抑制胰腺癌细胞的增殖。20052005年年ASCOASCO年会报道年会报道GEMGEM第第1,8,151,8,15天天650mg/m2650mg/m2，每每4 4周反复；西乐葆周反复；西乐葆400mg400mg，po bidpo bid，MST6.2MST6.2月，月，不良反响可耐受。不良反响可耐受。另一个报道另一个报道GEMGEM结合伊立替康和西乐葆治疗晚期结合伊立替康和西乐葆治疗晚期胰腺癌，胰腺癌，RR18%RR18%，SD70%SD70%，69%69%患者疼痛减轻，患者疼痛减轻，7
23、6%76%的患者生活质量改善，的患者生活质量改善，TTP8TTP8个月，个月，MST13MST13个月，个月，1 1年生存率年生存率64%64%，2 2年生存率年生存率31%31%。分子靶向药物分子靶向药物 1 1厄罗替尼厄罗替尼(Tarceva，erlotinib):一种小分子抗一种小分子抗EGFR药物，显示有可延出息展期胰腺癌患者药物，显示有可延出息展期胰腺癌患者生存期的效果。生存期的效果。研讨示患者在接受研讨示患者在接受GEM规范治疗同时加服规范治疗同时加服Erlotinib，与加服抚慰剂相比，前者可显著延，与加服抚慰剂相比，前者可显著延伸患者的平均生存期伸患者的平均生存期(6.4个月比
24、个月比5.9个月个月)。Porterfie1d等报道等报道GEM加加Erlotinib治疗治疗14例晚例晚期胰腺癌，结果期胰腺癌，结果PR1例例(7%),MR3例，例，SD6例，例，总的疾病控制率总的疾病控制率(CR+PR+SD)为为70%,并且毒副反并且毒副反响可以耐受。响可以耐受。分子靶向药物分子靶向药物 4 4新近的研新近的研讨SWOG S0205SWOG S0205：随机：随机期研期研讨，吉西他，吉西他滨单药或或者者结合合C-225C-225一一线治治疗部分晚期不可切除或部分晚期不可切除或转移性胰腺癌。超越移性胰腺癌。超越700700个美国和加拿大病人入个美国和加拿大病人入组，但是初期
25、，但是初期报告告显示，示，实验没有到达主要的没有到达主要的研研讨终点点统计学的生存期延伸。学的生存期延伸。结合合组MOS6.5MOS6.5个月，个月，单药组为6 6个月个月(HR(HR，1.091.09；p=0.14)p=0.14)。结合合组MPFSMPFS为3.53.5个月，个月，单药组3.03.0个月，个月，HRHR，1.131.13，p=0.58p=0.58。C-225C-225治治疗进展期展期胰腺癌的价胰腺癌的价值依然不清楚。依然不清楚。PA.3PA.3：加拿大国家癌症研：加拿大国家癌症研讨院的院的期研期研讨 GEM GEM结合厄合厄罗替尼有良好的耐受性。腹泻和替尼有良好的耐受性。腹泻
26、和皮疹稍多。皮疹稍多。2 2度以上皮疹的病人度以上皮疹的病人MOS10.5MOS10.5个月，个月，1 1年生存率年生存率43%43%。 * *虽然然还有争有争议，但，但GEMGEM结合厄合厄罗替尼替尼较单独独GEMGEM确确实有更好的生存期，有更好的生存期，20062006年年该方案已被方案已被FDAFDA同意用于同意用于进展期或者展期或者转移性胰腺癌的一移性胰腺癌的一线治治疗。中位生存期中位生存期1 1年生存率年生存率PFSPFS厄罗替尼厄罗替尼(100mg/d)+(100mg/d)+吉西他滨吉西他滨(1000mg/m(1000mg/m2 2,qw),qw)6.246.24月月23%23%
27、3.753.75月月吉西他滨组吉西他滨组(1000mg/m(1000mg/m2 2,qw)+,qw)+安慰剂安慰剂5.915.91月月17%17%3.553.55月月P0.0230.023新近的研新近的研讨AviTA：转移性胰腺癌研讨 *三药结合使PFS延伸，但OS未延伸。例数例数无进展生存期无进展生存期中位生存期中位生存期吉西他滨吉西他滨+ +厄罗替尼厄罗替尼+ +贝伐单抗贝伐单抗306306人人4.64.6月月6.06.0月月吉西他滨吉西他滨+ +厄罗替尼厄罗替尼301301人人3.63.6月月7.17.1月月p=0.0002p=0.0002p=0.2087p=0.2087新近的研新近的研讨小小结 吉西他吉西他滨结合靶向合靶向药物以厄物以厄罗替尼替尼为代表治代表治疗晚期胰腺癌能晚期胰腺癌能够有益有益处，但相，但相对应的医的医疗支出是支出是不菲的，或不菲的，或许根据根据肿瘤瘤标志物来志物来选择相关的靶向相关的靶向药物能物能进一步提高一步提高疗效或生存期。效或生存期。
