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1、第三章 中枢神经系统药物（Central Nervous System Drugs）1( Antipsychotic Drugs )3 抗精神失常药2精神失常精神失常l思维、情感、行为等精神活动障碍。l包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。l最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍双相单相3抗精神失常药分类抗精神失常药分类一、抗精神病药二、抗焦虑药三、抗抑郁药四、抗躁狂症奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德4一、抗精神病药一、抗精神病药l抗精神病药l不影响意识 l控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 l激活精神，改善退缩、淡漠等症状 l强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药5药物特点药物特
2、点l具有不同程度的镇静作用 l抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 l长期应用一般无成瘾性 6作用机制作用机制l精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关本类药物本类药物 能阻断中脑能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DA受体，减低受体，减低DA功能功能 7化学结构分类化学结构分类（一）吩噻嗪类（二）噻吨类（硫杂蒽类） （三）丁酰苯类 （四）二苯丁基哌啶类（五）苯酰胺类（六）二苯氮卓类8（一）吩噻嗪类（一）吩噻嗪类9盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪lChlorpromazine Hydrochloride冬冬眠眠灵灵101. 化学名化学名 lN，N-二甲基-2-氯-
3、10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐l2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine11复习指示氢复习指示氢l-10H-1 1H H- -吡咯吡咯2 2H H- -吡咯吡咯3 3H H- -吡咯吡咯12三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物l母环吩噻嗪的基本结构l两个苯环，连接一个S和N原子的主环的三环结构化合物,其不在同一平面, 两个苯环沿N-S轴折叠形成平面角。 132. 发现发现l在研究抗组胺药异丙嗪的过程中，发现：l具 镇静作用l并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 142. 发现发现l结构改造目的:分开CNS抑制作用和抗组胺作用l发
4、现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 l为精神病的化学治疗开辟了新的领域151617精神病的治疗精神病的治疗l1917 疟疾治疗l1922 睡眠治疗l1927 胰岛素休克治疗l1936 精神外科治疗l1936 电休克治疗l1949 锂盐治疗l1952 氯丙嗪183. 合成分析合成分析吩吩噻噻嗪嗪的的合合成成19合成路线合成路线母核母核 + + 侧链侧链204. 理化性质理化性质l1）酸性l2）还原性l3）鉴别反应21l结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。 1）酸性）酸性222）还原性）还原性l 苯并噻嗪母环，易被氧化 空气中或日光下空气中或日
5、光下 红棕色，日光及重金属离子红棕色，日光及重金属离子 有催化作用有催化作用注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 氧化变质，氧化变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 23光化毒反应光化毒反应24用抗氧剂用抗氧剂l注射液中加入抗氧剂可阻止变色l对氢醌l连二亚硫酸钠l亚硫酸氢钠lVc等253）鉴别反应）鉴别反应lA、加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，加热则变为无色；深红色26lB、与三氯化铁试液作用l显稳定的红色 lC、苦味酸盐结晶l（mp.175179）3）鉴别反应）鉴别反应275. 体内代谢体内代谢l在肝脏经 微粒体药物
6、代谢酶 氧化 l体内代谢极 复杂 l在尿中存在20多种代谢物l可检测的代谢物有100多种 l硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等28代谢过程代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化296. 临床应用临床应用l多方面的药理作用，安定作用较强l治疗精神分裂症和狂躁症 l亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠人工冬眠等 30l冬眠合剂氯丙嗪氯丙嗪异丙嗪异丙嗪度冷丁冷丁让动物延年益寿让动物延年益寿 让人类起死回生让人类起死回生 宇航员宇航员“冬眠冬眠”不需要生活必需不需要生活必需品品 31X-线衍射结构测定线衍射结构测定Chlorpromazine
7、Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象322 位氯原子的作用位氯原子的作用l 引起 分子 不对称性 l抗精神病作用药物的重要的结构特征l侧链倾斜于 含氯原子的苯核 l失去氯 无抗精神病作用337. 构效关系构效关系34Chlorpromazine的衍生物的衍生物乙酰丙嗪乙酰丙嗪35Chlorpromazine的衍生物的衍生物奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静36Chlorpromazine的衍生物的衍生物三氟拉嗪三氟拉嗪哌泊塞嗪哌泊塞嗪37Chlorpromazine的衍生物的衍生物 美索达嗪38奋乃静
8、（奋乃静（Perphenazine）过非那嗪过非那嗪39氟奋乃静的氟奋乃静的长效药物长效药物l侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 l改变脂溶性，延长作用时间 l供肌注 l适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者40氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效两周药效四周药效四周41（二）噻吨类（硫杂蒽类）（二）噻吨类（硫杂蒽类）l将吩噻嗪环上的N原子换成C原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类. 42氯普噻吨Chlorprothixenel泰尔登43结构特点结构特点l有双键 l存在几何异构体l顺式（）和反式（） l抗精神病作用 顺式比反式强7倍 44解释解释l顺式异构体 与
9、多巴胺分子 部分重叠 45作用作用l与Chlorpromazine相似 l用于 l伴有抑郁和焦虑的精神分裂症l更年期抑郁症l焦虑性神经官能症 46结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇珠氯噻醇氟哌噻吨氟哌噻吨47（三）丁酰苯类（三）丁酰苯类l研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。 哌替啶哌替啶(甲基甲基)丙酰苯基丙酰苯基丁酰苯基丁酰苯基48（四）二苯丁基哌啶类（四）二苯丁基哌啶类l对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。 l既是多巴胺受体拮抗剂,又是钙离子通道阻滞剂.l共同特点:作用时间长,对精神分裂症,无论急性、慢性、阳性和阴性症状都有效,其他抗精
10、神病药无此特性. 49（五）苯酰胺类（五）苯酰胺类l舒必利、硫必利具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。 50（六）二苯并氮卓类（六）二苯并氮卓类l氯扎平氯氮平氯氮平Clozapine51结构特点结构特点l属苯二氮卓类抗精神病药 l三环母核不在同一平面 l使哌嗪环自由旋转受限52作用作用l广谱抗精神病药，作用强 l临床用以治疗多种类型精神分裂症l锥体外系反应轻 l对其它药物治疗无效的病人也可能有效53作用靶点作用靶点l可以增高多巴胺的更新率l同于其它抗精神病药 l但阻断多巴胺受体的作用弱（较经典药物）l还具有拮抗受体、N受体、组胺受体和5-HT受体的作用
11、。54治疗毒性治疗毒性l在肝微粒体、嗜中性白血球或骨髓细胞中l产生硫醚类代谢物l导致毒性l故本品使用时要监测白细胞的数量，并只作为二线药物使用 55药物代谢药物代谢l口服吸收好， 肝脏首过代谢 l生物利用度 50% l在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 l代谢产物主要从尿、粪便中排出l仅5%以原药排出56构效关系构效关系l 集中在2，5，8位 的 取代l得到一系列常用 药物 57研究目标研究目标l分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 lClozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 58非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培酮利培酮奥氮平奥氮平
12、59主要内容主要内容l1、重点药物l盐酸氯丙嗪 l2、其它抗精神病药物l三环类l非典型60二、抗焦虑药二、抗焦虑药l苯二氮卓类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、苯二氮卓类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。劳拉西泮、三唑仑等。n n丁螺环酮（丁螺环酮（BuspironeBuspirone）为较新的抗焦虑药。）为较新的抗焦虑药。n n优点：无镇静催眠作用，不会引起嗜睡的不良反应。优点：无镇静催眠作用，不会引起嗜睡的不良反应。61三、抗抑郁药三、抗抑郁药l抑郁症属精神病l表现：情绪异常低落；常有强烈的自杀倾向 6263l抑郁症的机制机制：可能与脑内神经递质浓度的降
13、低有关，去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT） NE 5-HT64抗抑郁药分类抗抑郁药分类l按作用机制可分为： （一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（三环类） （二）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs） （三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）6566（一）（一）NENE重摄取抑制剂重摄取抑制剂1、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类 2、二苯并环庚二烯类、二苯并环庚二烯类671 1、二苯并氮杂卓类、二苯并氮杂卓类68盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloridel乙撑基替代吩噻嗪的硫69结构与化学名结构与化学名lN,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂
14、卓-5-丙胺 盐酸盐l3- (10,11-Dihydro-5H-dibenez b,f azepine-5-yl) propyldimethylamine hydrochloride 70发现发现l1940s 合成的二苄亚胺化合物之一l动物试验 -作镇静的临床试验 l临床观察，发现对抑郁症病人有效 l以后 被用作抗抑郁药 71稳定性稳定性l本品固体及水溶液稳定 l加速试验中发生降解 72代谢途径代谢途径2-羟基化失活羟基化失活去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪(有活性有活性)73作用作用l本品适用于治疗l内源性抑郁症l反应性抑郁症l更年期抑郁症l也可用于小儿遗尿742 2、二苯并环庚二烯类、二苯并环庚二烯类
15、l受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。75（二）选择性（二）选择性5-HT5-HT重摄取抑制剂（重摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）lFluoxetinel百忧解761.结构与化学名lN-甲基3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐lN-Methyl-3-4- (trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine 772.立体结构和代谢l含手性碳原子；l 用外消旋体， S体的活性较强； l本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除； l在体内S体的代
16、谢消除较慢； 783.作用与机制l选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 l用于抗抑郁，选择性强 l与三环类抗抑郁药相比疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 79“重磅炸弹重磅炸弹”型药物型药物l所谓超级“重磅炸弹”药品是指单季销售额超过或接近10亿美元的药品。 2007年“超级重磅炸弹”化学药品第三季度销售排名 804.同类药物其其临临床床用用途途和和氟氟西西汀汀类类似似帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram 814.同类
17、药物l “五朵金花”l构效关系?l作用机制相似 825.SNRI类抗抑郁药l对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物l抑制5-HT和NA的重摄取l文拉法辛(venlafaxine)治疗焦虑性抑郁症,对中度和重度抑郁症具有良好的效果.83（三）单胺氧化酶抑制剂（三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制MAO所致，在此基础上发展了MAOIs抗抑郁药。 副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。 84l后来发现，单胺氧化酶有两种亚型：uMAO-A：与NE和5-HT的代谢有关
18、uMAO-Bl吗氯贝胺：特异性与MAO-A作用85四、抗躁狂药四、抗躁狂药碳酸锂（碳酸锂（Lithium Carbonate） 治疗躁狂症获得显著的效果，其药理作用主要与锂离子有关。对正常人精神活动无影响。86871 写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名 2 地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3 奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？4 艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5 巴比妥类药物的构效关系. 6 写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？ 7 为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？8 苯二氮卓
19、类药物的构效关系. 9 写出地西泮的合成路线. 10写出苯妥英钠的合成路线. 11. 写出氯丙嗪的合成路线.12吩噻嗪类抗精神病药的构效关系. 前三节复习题前三节复习题88一、A型题（单项选择题）DDDB89三、X型题（多项选择题）BCEABCDACDE909192939495赠送精美图标1、字体安装与、字体安装与设置置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。97
20、2、替、替换模板中的模板中的图片片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。97PPT放映放映设置设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯
21、片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循环放映，按ESC键终止”。98赠送精美图标1、字体安装与、字体安装与设置置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。1002、替、替换模板中的模板中的图片片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。100PPT放映放映设置设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循环放映，按ESC键终止”。101
