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1、第二十一章第二十一章 血液生物化学血液生物化学图1 血清蛋白醋酸纤维素薄膜电泳结果左边接负极，右边接正极。在pH8.6的巴比妥缓冲液中，蛋白质带负电荷，向正极移动。各蛋白带已注明。清蛋白染色最深，泳动的距离最长，-球蛋白的带最宽，泳动的距离最短。血液凝固途径血液凝固的外源性途径外源性途径是组织因子（TF）进入血液，引起因子VII的活化并形成VII-Ca2+-TF复合物，激活因子X，凝血酶原，催化纤维蛋白原形成纤维蛋白，这是体内主要的凝血途径。内源性凝血途径不是体内主要的凝血途径。通常是因为血管内皮损伤所引起，常常是病理现象。抽出的血液也会凝固，通常是通过与玻璃管壁接触，而启动内源性凝血途径。内
2、源性凝血途径凝血因子VIII膜结合结构域的结构人类抗凝血酶III的结构因子X肽链骨架在空间的走向N为肽链的氨末端，C为肽链的羧末端。图中粗线部分代表EGF样结构域。因子因子VIIa的蛋白酶结构域的条带结构的蛋白酶结构域的条带结构活性中心的底物结合口袋由H（代表193位His）、S（代表344位Ser）、D（代表338位Asp）构成。TF inhibitory peptide代表结合组织因子的区域。PNPN区域为扩大的底物结合区。E210和E220（代表210位和220位的Glu）是钙离子结合部位。从从cDNA推导的推导的TF肽链氨基酸顺序肽链氨基酸顺序TF是一个跨膜蛋白质，其N-末端在细胞外，
3、1219氨基酸残基构成胞外结构域；220242氨基酸残基构成跨膜结构域；羧末端的21氨基酸残基构成胞液结构域。 含含 -羧基谷氨酸的蛋白质共同的结构特点羧基谷氨酸的蛋白质共同的结构特点 N-末端为含-羧基谷氨酸残基的区域；羧末端为丝氨酸蛋白酶结构域；EGF代表与表皮生长因子类似的结构域。酶解激活部位通常在形成二硫键的两个半胱氨酸之间某个氨基酸残基形成的肽键。含含 -羧基谷氨酸酶原结构及酶解部位羧基谷氨酸酶原结构及酶解部位图中箭头表示酶解部位，数字代表氨基酸的位置。凝血酶原第二个水解部位在二硫键外的区域，结果-羧基谷氨酸残基被切除，不再保留在凝血酶内。水解因子VII Arg152-Ile153之
4、间的肽键而激活它。水解因子IX的Arg145和Arg180 组成的肽键，释放出分子量大约11 000的肽段，而激活它。因子X含一条轻链和一条重链，二者通过二硫键连接，水解重链的Arg194-Ile195之间的肽键可激活它。蛋白C也含通过二硫键连接一条轻链和一条重链，水解重链的Arg169-Ile170之间的肽键可激活它。凝血酶原激活示意图凝血酶原的320位精氨酸羧基侧肽键首先被酶解，生成的两个肽段由原有的二硫键连接。随后284位精氨酸羧基侧肽键被酶解，生成由原有的二硫键连接的A肽和B肽的、有活性的-凝血酶并释放F1.2肽段。纤维蛋白原分子结构示意图纤维蛋白原分子由、肽链各两条组成。空间结构似两
5、个棒形区连接三个球形区。中间一个球形区内，通过二硫键将、各条肽链共价连接在一起纤维蛋白原形成血凝块纤维蛋白原被凝血酶水解释放出两个A肽和两个B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。纤维蛋白单体聚集成纤维蛋白软凝块，再由XIIIa催化纤维蛋白单体之间共价交联，形成血凝块。纤维蛋白单体之间的交联反应血小板在凝血过程中的作用凝血调理素的功能凝血调理素与凝血酶形成复合物，使凝血酶水解纤维蛋白原的活性转变成酶解激活蛋白C的活性，活化的蛋白C在辅助因子蛋白S 的协助下，灭活因子VIIIa和因子XIIIa，使凝血酶的作用由促进凝血转变成抗凝血。溶纤酶水解纤维蛋白的作用TFPI的结构图中有三个球形的结构域， 结构域1抑
6、制VIIa， 结构域2抑制Xa，结构域3是胞吞TFPI、VIIa、Xa 与TF形成的复合物所必需。箭头表示每个结构域的活性部位。假定的组织因子途径抑制机制TFPI、Xa、VIIa与细胞膜上的TF形成复合物。抑制了Va、XIIa的活性，且Va、XIIa 随后被胞吞降解。2,3-二磷酸甘油酸支路 2,3-二磷酸甘油酸支路是糖酵解途径的一条支路.由3-磷酸甘油变位酶催化1,3-二磷酸甘油酸生成2,3-二磷酸甘油酸,再由2,3-二磷酸甘油酸磷酸酶催化生成3-磷酸甘油酸,回到糖酵解途径.2,3-DPG与血红蛋白的结合 2,3-DPG可以进入Hb分子4个亚基的对称中心的孔穴内，与其结合。它带的负电荷与组成
7、孔穴侧壁的2个亚基上的正电荷基团形成盐键。使Hb的构象更加稳定，降低Hb与O2的亲和力。2,3-DPG与血红蛋白的结合血红素的结构-氨基-酮戊酸(ALA)的生成胆色素原的生成 线状四吡咯的生成4分子胆色素原在尿卟啉原同合酶I的作用下,生成线状四吡咯 尿卟啉原尿卟啉原III的生成的生成线状四吡咯在由尿卟啉原III同合酶催化生成生成尿卟啉原III 粪卟啉原III生成尿卟啉原III在脱羧酶催化下，卟啉环上的1、3、5、8位置上的4个乙酰基脱羧转变成甲基，尿卟啉原III就转变成粪卟啉原III原卟啉原IX生成粪卟啉原III在酶的催化下脱氫氧化生成原卟啉原IX。原卟啉原IX与粪卟啉原III的区别在于2、4
8、两个位置上的丙酸基氧化脱羧成乙酰基。.原卟啉IX的生成原卟啉原IX中连接四个吡咯环的甲烯基脱氫氧化成甲炔基。四个吡咯环N原子上的氫脱掉两个。血红素的生成原卟啉IX与Fe 2+螯合，生成血红素。血红素合成的全过程高铁血红素的作用高铁血红素抑制cAMP变构激活A激酶，抑制了eIF2激酶的磷酸化，保持在无活性状态，使 eIF2不能被磷酸化，保持持续的活性状态，促进蛋白质的合成。因而也促进血红蛋白的合成。血红蛋白的氧饱和曲线2,3DPG对氧饱和曲线的影响2,3DPG在红细胞中的浓度越高，血红蛋白的氧饱和曲线越左移。达到50氧饱和度所需要的氧分压越低。在肺部，氧分压高血红蛋白与氧的结合不受影响，在组织氧
9、分压低但氧合血红蛋白能释放更多的氧pH对氧饱和曲线的影响血液的pH增高，氧饱和曲线左移，血液的pH降低，氧饱和曲线右移。温度对氧饱和曲线的影响温度降低，血红蛋白氧饱和曲线左移，温度升高，血红蛋白氧饱和曲线右移。组织细胞产生的二氧化碳进入经血液进入红细胞后的变化第21章 血液生化选择题1、在血凝块的形成中、在血凝块的形成中：A 从纤维蛋白原形成纤维蛋白，蛋白酶解-羧基谷氨酸残基是必需的。B 通过因子XIII的转谷氨酰胺酶作用，纤维蛋白分子之间的交连稳定血凝块。C 凝血酶惟一的作用是激活因子VII。D 凝血过程开始时，因子III，即组织因子必需被灭活。E 钙离子的主要作用是结合纤维蛋白分子，聚集它
10、们形成血凝块2、转变凝血酶原成凝血酶必需的因子Xa ，通过复合物TF-VII-Ca2+作用于因子X而形成。A 只存在于凝血的外源性途径B 只存在于凝血的内源性途径C 既是内源性途径也是外源性途径的一部分D 只有当正常的凝血瀑布效应被抑制时，才会 发生。E 当出现纤溶时才会发生。3、纤维蛋白凝块的溶解A 和血凝块的形成平衡B 当溶纤酶结合于血凝块时才开始C 需要水解溶纤酶原形成轻链和重链D 蛋白酶抑制剂对溶纤酶原的作用可调节E 需要组织溶纤酶激活剂转换溶纤酶原成 溶纤酶。4、血小板的聚集 A 在损伤部位通过转变纤维蛋白原成纤维蛋白而启动B 在未损伤的血管，由完整的内皮细胞分泌PGG2而抑制。C
11、引起形态学的变化和释放血管舒张剂血清素D 通过释放ADP和thromboxaneA2 而被抑制E 被vWF抑制。5 因子XIII激活后是 A蛋白水解酶 B酶的辅助因子 C蛋白酶的抑制剂 D蛋白酶的激活剂 E转谷氨酰胺酶6 血浆清蛋白A在生理pH条件下，带净电荷为正。B用50%硫酸铵把它从血清沉淀下来。C能结合并运输维生素A 。D维持血浆胶体渗透压，在毛细血管静 脉侧，水分从血管流入组织。 E它既能结合金属离子，也能结合有机阴离子。7 维生素K称为凝血维生素是因为 A 促进肝合成的凝血因子 II、V、IX、X的谷氨酸残基的-羧化。 B 促进肝合成的凝血因子II 、 VII 、 IX、X 的谷氨酸
12、残基-羧化。 C 促进肝合成的凝血因子III、 VII、VIII、IX、 谷氨酸残基-羧化。 D 促进肝合成的凝血因子III、VII、IX、X、 谷氨酸残基-羧化。 E 促进肝合成的凝血因子II、VIII、IX、 XIII谷氨酸残基-羧化。8、下列哪种蛋白运输血浆中游离的脂肪酸 A运铁蛋白 B铜蓝蛋白 C清蛋白 D结合珠蛋白 E 1-酸性糖蛋白D9、肝功能受到损坏后受到影响较轻的是 A纤维蛋白原 B因子VIII 、V、X C 血浆清蛋白 D 凝血酶原 E 因子XIII10、血液中运输CO2的主要形式是 A 溶解在血液中的 HCO3- B 红细胞内氨基甲酸血红蛋白 C 溶解在血液中的CO2 D
13、与血浆蛋白结合CO2 ECaCO311、合成血红素的基本原料是A 乙酰辅酶A、Fe2+B 琥珀酰辅酶A、 Fe2+C 甘氨酸、琥珀酰辅酶AD 甘氨酸、 Fe2+E 甘氨酸、琥珀酰辅酶A、Fe2+12、血红素合成的限速酶是 A ALA合酶 B ALA脱水酶 C 胆色素原脱氨酶 D 尿卟啉原III氧化脱羧酶 E 亚铁螯合酶。13、存在于成熟红细胞的代谢有 A 糖的异生 B 脂肪酸合成 C 磷酸戊糖途径 D 酮体合成 E 氧化磷酸化14、ALA合成酶 A 受血红素的变构抑制 B 受高铁血红素的变构激活 C 受血红蛋白的变构激活 D 受睾丸素5-还原物的阻遏 E EPO促进其活性15 关于2，3-二磷
14、酸甘油酸，正确地是：A 主要是由 3- 磷酸甘油酸生成 B 分子在生理条件下带有6个负电荷C 能于血红蛋白的-亚基通过盐键结合D 血红蛋白与它结合后，氧饱和曲线向右 移。 E 平原地区生活的人红细胞的含量比在高原地区生活的人红细胞的含量高。16 凝血酶原激活物是 AIIIa-Ca2+-Va BIXa -Ca2+-Va CVIIa -Ca2+-Va DXa -Ca2+-Va EVIIa -Ca2+- IIIa 17 血液中非蛋白N含量最多的物质是 A肌酸 B肌酐 C尿酸 D 尿素 E小分子肽18 红细胞内最主要的抗氧化物质是 A NADH+H+ B FMNH2 C FADH2 D GSH E H
15、bH219 凝血因子XIII A 是一个蛋白酶，可水解因子X B 是凝血酶原激活物的辅助因子 C 抑制血浆中抗凝血因子的活性 D 催化在纤维蛋白之间形成异肽键 E 抑制血浆中溶纤酶的活性20、既是蛋白酶的底物，激活后又作酶的辅助因子的凝血因子是 A 因子VIII B 因子VII C 因子IX D 因子XII E 因子III21、不参与接触活化的凝血因子有 A 因子VII B 因子XII C 因子XI D 高分子激肽原 E 激肽释放酶原 1题 答案答案A 错误答案B 正确。凝血过程中，凝血酶催化纤维蛋白原转变成纤维蛋白，因子V、VIII、XIII也对凝血酶敏感。因子XIII的转谷氨酰胺酶作用，催
16、化纤维蛋白分子之间的交连，形成稳定血凝块。因子III即组织因子是激活外源性凝血途径必需的。钙离子在凝血过程中参与凝血因子与血小板磷脂之间的搭桥作用。答案C错误答案D错误答案E错误2题 答案 答案A正确。TF-VII-Ca2+作用于因子X生成Xa是外源性途径的一步反应，它不出现在内源性凝血途径，也不出现在内、外源途径的共同部分。更不是纤溶过程的反应。答案B 错误答案C 错误答案D 错误答案E 错误3题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误错误答案答案 C 错误错误答案答案 D 错误错误答案答案 E 正确正确 溶解纤维蛋白需要溶纤酶的作用，溶纤酶原本来就含有通过二硫键连接的一条重
17、链和一条轻链。溶纤酶原在组织溶纤酶激活剂或尿激酶的作用下，暴露或形成酶的活性中心，转变成溶纤酶。4题题 答案答案 答案答案A 错误错误答案答案 B 错误错误答案答案 C 正确正确血小板的积聚，引起血小板形态上的改变，释放血清素， ADP、某些类型的磷脂和蛋白质，有助于血液的凝固和损伤组织的修复。 答案答案 D 错误错误答案答案 E 错误错误5题题 答案答案答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误错误答案答案 C 错误错误答案答案 D 错误错误答案答案 E 正确正确因子XIII 是转谷氨酰胺酶原，激活后成谷氨酰氨酶，催化可溶性纤维蛋白形成异肽键相连。形成纤维蛋白网。6题题 答案答案 答案答案
18、A 错误错误答案答案 B 错误错误答案答案 C 错误错误答案答案 D 错误错误答案答案 E 正确正确 前清蛋白可以结合游离脂肪酸，胆红素等小分子有机化合物，也能结合钙离子。7题题 答案答案 答案答案 A 错误错误答案答案 B 正确正确 因子II、VII、IX、X肽链合成后，其谷氨酸残基需要进行-羧化修饰，才具有凝血活性，维生素K是谷氨酸-羧化酶的辅助因子。答案答案 C 错误错误答案答案 D 错误错误答案答案 E 错误错误8题题 答案答案 答案答案 A 错误错误答案答案 B 错误错误答案答案 C 正确正确血浆中的游离脂肪酸是与血浆中的清蛋白结合而运输。答案答案 D 错误错误答案答案 E 错误错误
19、9题题 答案答案 答案答案 A 错误。错误。答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 错误。错误。答案答案 E 正确。正确。纤维蛋白原、因子VIII 、V、X、 血浆清蛋、凝血酶原均在肝合成，故肝功能受到损坏后受到的影响较大。因子XIII不在肝合成肝功能受到损坏后受到影响较轻。10题题 答案答案 答案答案 A正确正确: 溶解在血液中的 HCO3- ,溶解在血液中的 HCO3- ，占血液运输CO2的88%，是血液运输CO2主要形式。答案答案 B 错误错误答案答案 C 错误错误答案答案 D 错误错误答案答案 E 错误错误11题题 答案答案答案答案A 错误。错误。答案答案B
20、错误。错误。答案答案C 错误。错误。答案答案D 错误。错误。答案答案E 正确。正确。合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A、Fe2+。 12题题 答案答案 答案答案 A 正确。正确。血红素合成的限速酶是ALA合酶。该酶催化琥珀酰辅酶A和甘氨酸反应生成ALA。答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 错误。错误。答案答案 E 错误。错误。13题题 答案答案 答案答案 A 错误。错误。答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 正确。正确。酮体合成和氧化磷酸化是在限粒体内进行，成熟的红细胞没有线粒体，故不能进行酮体合成和氧化磷酸化。成熟的红细胞不能从头合成脂肪酸，也不能合成
21、糖原，但可以进行糖酵解和磷酸戊糖途径。答案答案 D 错误。错误。答案答案 E 错误。错误。14题题 答案答案 答案答案 A 正确。正确。血红素合成可受多种因素的调节，但ALA合酶是血红素合成的限速酶,主要受血红素的反馈抑制。答案答案 B 错误错误答案答案 C错误错误答案答案 D错误错误答案答案 E 错误错误15题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误错误答案答案 C 错误错误答案答案 D 正确正确2,3DPG由1,3DPG生成，在生理条件下分子带5个负电荷，可进入血红蛋白中心孔隙，与亚基带的正电荷生成盐键，它与血红蛋白结合后，使血红蛋白的氧饱和曲线向右移，氧合血红蛋白释放更多
22、的氧。高原地区生活的人，红细胞的 2,3DPG含量比平原地区生活的人高。答案答案 C 错误错误16题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 正确。正确。无论凝血的内源性或外源性途径，都需要形成Xa -Ca2+-Va，即凝血酶原激活物，激活凝血酶原，生成凝血酶。答案答案 E 错误。错误。17题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 正确。正确。血液中的非蛋白类含氮化合物主要有尿素、肌酸、肌苷、尿酸、胆红素和氨等，它们含的氮总称非蛋白氮，其中血尿素氮约占NPN的1/2。答
23、案E正确。18题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 正确。正确。GSH是红细胞内最主要的抗氧化物质，它被氧化后生成GSSG，GSSG可由NADPH提供H，在谷胱甘肽还原酶的催化下，还原成GSH。GSH的氧化可以保护红细胞内的蛋白质、酶、膜脂质免受氧化损伤。答案答案E正确。正确。19题题 答案答案 答案答案 A 错误错误 答案答案 B 错误。错误。答案答案 C 错误。错误。答案答案 D 正确。正确。因子XIII是一个酶原，被酶解激活后，是生成转谷氨酰胺酶，催化在纤维蛋白之间形成异肽键，即谷氨酰胺残基与赖氨酸的氨基之间生成异肽键。
24、 答案答案 E 正确。正确。 20题题 答案答案 答案答案 A 正确。正确。因子VIII被酶解激活后，生成VIIIa，与因子IXa生成1:1的复合物，作为IXa的辅助因子,激活因子X。答案B错误。答案C错误。答案D错误。答案E错误。21题题 答案答案 答案答案 A 正确。正确。接触活化途径即内源性途径。因子VII参与外源性途径凝血过程，但又不参与两条途径的共同部分。答案B 错误。答案C 错误。答案D 错误。答案E 错误。Hans Fischer BiographyKarl Landsteiner Biography Hans Fischer was born in July 27, 1881
25、at Hoechst, on the river Main, in Germany. His father was Dr. Eugen Fischer, Director of the firm of Kalle & Co, Wiesbaden, and Privatdozent at the Technical High School, Stuttgart; his mother was Anna Herdegen. He went to a primary school in Stuttgart, and later to the humanistische Gymnasium (gram
26、mar school with emphasis on the classics) in Wiesbaden, matriculating in 1899. He read chemistry and medicine simultaneously, first at the University of Lausanne and then at Marburg. He obtained his chemistry degree under T. Zincke at Marburg in 1904; two years later, in 1906, a licence for medicine
27、 was conferred on him at Munich. In 1908 he qualified for his M.D. under F. von Mller, also at Munich. Fischer spent his first working years at the Second Medical Clinic in Munich and at the First Berlin Chemical Institute under Emil Fischer. He returned to Munich in 1911 and qualified as lecturer o
28、n internal medicine one year later. In 1913 he was appointed E.F. Weinlands successor at the Physiological Institute (O. Frank) in Munich, where he became a lecturer on physiology. In 1916 Fischer followed the invitation of the University of Innsbruck to succeed Windaus as Professor of Medical Chemi
29、stry; from there he went to the University of Vienna in 1918. From April 1, 1921 until his death he held the position of Professor of Organic Chemistry at the Technische Hochschule (Technical University) in Munich, as successor to Wieland. Fischers scientific work was mostly concerned with the inves
30、tigation of the constitutive properties of the pigments in blood, bile, and also leaves, as well as with the chemistry of pyrrole. The main reason for the latter investigation was the synthesis of these natural pyrrole pigments. Of special importance was his synthesis of bilirubin. His numerous pape
31、rs were mostly published in Liebigs Annalen der Chemie and Hoppe-Seylers Zeitschrift fr physiologische Chemie. In recognition of his work in these fields, the title of a Geheimer Regierungsrat (Privy Councillor) was conferred upon Hans Fischer in 1925; in 1929 he was awarded the Liebig Memorial Meda
32、l; Harvard University bestowed the title of honorary doctor on him in 1936; he received the Davy Medal in 1937. Fischer received the greatest honour of all, the Nobel Prize for 1930, for his work on the chemistry of pyrrole and the synthesis of haemin. In 1935, Professor Fischer married Wiltrud Hauf
33、e. He died on March 31, 1945 in Munich.Karl Landsteiner Biography Karl Landsteiner was born in Vienna on June 14, 1868. His father, Leopold Landsteiner, a doctor of law, was a well-known journalist and newspaper publisher, who died when Karl was six years old. Karl was brought up by his mother, Fann
34、y Hess, to whom he was so devoted that a death mask of her hung on his wall until he died. After leaving school, Landsteiner studied medicine at the Univerisity of Vienna, graduating in 1891. Even while he was a student he had begun to do biochemical research end in 1891 he published a paper on the
35、influence of diet on the composition of blood ash. To gain further knowledge of chemistry he spent the next five years in the laboratories of Hantzsch at Zurich, Emil Fischer at Wurzburg, and E. Bamberger at Munich. Returning to Vienna, Landsteiner resumed his medical studies at the Vienna General H
36、ospital. In 1896 he became an assistant under Max von Gruber in the Hygiene Institute at Vienna. Even at this time he was interested in the mechanisms of immunity and in the nature of antibodies. From 1898 till 1908 he held the post of assistant in the University Department of Pathological Anatomy i
37、n Vienna, the Head of which was Professor A. Weichselbaum, who had discovered the bacterial cause of meningitis, and with Fraenckel had discovered the pneumococcus. Here Landsteiner worked on morbid physiology rather than on morbid anatomy. In this he was encouraged by Weichselbaum, in spite of the
38、criticism of others in this Institute. In 1908 Weichselbaum secured his appointment as Prosector in the Wilhelminaspital in Vienna, where he remained until 1919. In 1911 he became Professor of Pathological Anatomy in the University of Vienna, but without the corresponding salary. Up to the year 1919
39、, after twenty years of work on pathological anatomy, Landsteiner with a number of collaborators had published many papers on his findings in morbid anatomy and on immunology. He discovered new facts about the immunology of syphilis, added to the knowledge of the Wassermann reaction, and discovered
40、the immunological factors which he named haptens (it then became clear that the active substances in the extracts of normal organs used in this reaction were, in fact, haptens). He made fundamental contributions to our knowledge of paroxysmal haemoglobinuria. He also showed that the cause of poliomy
41、elitis could be transmitted to monkeys by injecting into them material prepared by grinding up the spinal cords of children who had died from this disease, and, lacking in Vienna monkeys for further experiments, he went to the Pasteur Institute in Paris, where monkeys were available. His work there,
42、 together with that independently done by Flexner and Lewis, laid the foundations of our knowledge of the cause and immunology of poliomyelitis. Landsteiner made numerous contributions to both pathological anatomy, histology and immunology, all of which showed, not only his meticulous care in observ
43、ation and description, but also his biological understanding. But his name will no doubt always be honoured for his discovery in 1901 of, and outstanding work on, the blood groups, for which he was given the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1930. In 1875 Landois had reported that, when man
44、is given transfusions of the blood of other animals, these foreign blood corpuscles are clumped and broken up in the blood vessels of man with the liberation of haemoglobin. In 1901-1903 Landsteiner pointed out that a similar reaction may occur when the blood of one human individual is transfused, n
45、ot with the blood of another animal, but with that of another human being, and that this might be the cause of shock, jaundice, and haemoglobinuria that had followed some earlier attempts at blood transfusions. His suggestions, however, received little attention until, in 1909, he classified the blo
46、ods of human beings into the now well-known A, B, AB, and O groups and showed that transfusions between individuals of groups A or B do not result in the destruction of new blood cells and that this catastrophe occurs only when a person is transfused with the blood of a person belonging to a differe
47、nt group. Earlier, in 1901-1903, Landsteiner had suggested that, because the characteristics which determine the blood groups are inherited, the blood groups may be used to decide instances of doubtful paternity. Much of the subsequent work that Landsteiner and his pupils did on blood groups and the
48、 immunological uses they made of them was done, not in Vienna, but in New York. For in 1919 conditions in Vienna were such that laboratory work was very difficult and, seeing no future for Austria, Landsteiner obtained the appointment of Prosector to a small Roman Catholic Hospital at The Hague. Her
49、e he published, from 1919-1922, twelve papers on new haptens that he had discovered, on conjugates with proteins which were capable of inducing anaphylaxis and on related problems, and also on the serological specificity of the haemoglobins of different species of animals. His work in Holland came t
50、o an end when he was offered a post in the Rockefeller Institute for Medical Research in New York and he moved there together with his family. It was here that he did, in collaboration with Levine and Wiener, the further work on the blood groups which greatly extended the number of these groups, and
51、 here in collaboration with Wiener studied bleeding in the new-born, leading to the discovery of the Rh-factor in blood, which relates the human blood to the blood of the rhesus monkey. To the end of his life, Landsteiner continued to investigate blood groups and the chemistry of antigens, antibodie
52、s and other immunological factors that occur in the blood. It was one of his great merits that he introduced chemistry into the service of serology. Rigorously exacting in the demands he made upon himself, Landsteiner possessed untiring energy. Throughout his life he was always making observations i
53、n many fields other than those in which his main work was done (he was, for instance, responsible for having introduced dark-field illumination in the study of spirochaetes). By nature somewhat pessimistic, he preferred to live away from people. Landsteiner married Helen Wlasto in 1916. Dr. E. Lands
54、teiner is a son by this marriage. In 1939 he became Emeritus Professor at the Rockefeller Institute, but continued to work as energetically as before, keeping eagerly in touch with the progress of science. It is characteristic of him that he died pipette in hand. OnJune 24, 1943, he had a heart atta
55、ck in his laboratory and died two days later in the hospital of the Institute in which he had done such distinguished work.血友病 血友病因血液凝固系统的缺陷而出现的恒定的、自发的出血倾向为特征的疾病。 这种病患者的血液不大容易凝固 (如果不是完全不凝固的话)， 受到轻微损伤就导致严重的出血，甚至因出血不止而死亡；或体内出血，例如关节腔内出血，导致关节肿胀、疼痛。 经典的血友病，A型血友病是X染色体连锁的、以因子VIII缺陷为特征的隐性遗传、“伴性疾病”。如果一个妇女在她的
56、一个X染色体上有缺陷因子VIII基因，那么，在她另一个x染色体相同位置上的因子VIII基因是正常的。那么，这个妇女就不会出现血友病的症状，但她是个“携带者”。她所产生的卵细胞，半数具有正常的X染色体，半数具有血友病X染色体。 如果X染色体上有缺陷的卵，由一个正常男子产生的带有正常X染色体的精子受精，受精卵将发育成女孩，她虽然不是血友病患者，但是个携带者；如果这个带有异常X染色体的卵由一个正常男性的带有Y染色体的精子受精，受精卵将发育成一个男孩。由于Y染色体里就没有能对血友病基因的序列，受精卵发育成的男孩患血友病。从频率来说，血友病携带者的儿子，半数是血友病患者，女儿有半数是携带者。历史上最著名
57、的血友病携带者是英国女皇历史上最著名的血友病携带者是英国女皇维多利亚。她有四个儿子，大儿子里奥波维多利亚。她有四个儿子，大儿子里奥波德有血友病，爱德华七世则是正常人德有血友病，爱德华七世则是正常人(后来后来英国皇室就是从他传下来的英国皇室就是从他传下来的)。所以现在的。所以现在的英国皇室就没有了血友病。维多利亚有两英国皇室就没有了血友病。维多利亚有两个女儿是血友病携带者。她有个外孙女也个女儿是血友病携带者。她有个外孙女也是携带者，和帝俄沙皇尼古拉二世结了婚，是携带者，和帝俄沙皇尼古拉二世结了婚，他们的独子是个血友病患者，拉斯普丁他们的独子是个血友病患者，拉斯普丁(Gregroy RasPuti
58、n)神父控制他，在俄国掌神父控制他，在俄国掌握了实权，引起了群众的不满，最后导致握了实权，引起了群众的不满，最后导致了革命，这对俄国和世界的历史都产生了了革命，这对俄国和世界的历史都产生了影响。影响。维多利亚的另一外孙女（也是个携维多利亚的另一外孙女（也是个携带者），嫁到西班牙皇室，在皇室带者），嫁到西班牙皇室，在皇室也引起血友病。血友病出现在西班也引起血友病。血友病出现在西班牙的巴本牙的巴本(Bourbon)家族中和俄国的家族中和俄国的罗曼诺夫罗曼诺夫(Romanoff)家族中，所以家族中，所以人们曾把这种病叫做人们曾把这种病叫做“皇族病皇族病”，但，但除了英国的维多利亚女皇，该病与除了英国
59、的维多利亚女皇，该病与其他皇室无关。其他皇室无关。在美国,大约每10000个新生男性婴儿有一个有因子VIII的缺陷。 大约每25000个血友病患者中，80以上是A型，其余是B型血友病。B型血友病是因子IX的功能紊乱。C型血友病是因子XI的缺陷，是常染色体显性遗传或半隐性遗传，比较罕见。在一些A型血友病患者，如果组织因子的浓度高，可有正常的凝血酶原时间(prothombin time)。 这种情况可能是由于在人血浆中因子V的浓度远远低于因子X，一定量的因子X激活转变成因子Xa，如果这个量超过了因子Va所能结合的量，Xa将通过外源性途径启动血液的凝固，而得到正常的凝血酶原时间。 缺少因子VIII，
60、内源性途径则不能正常工作。如果没有两个凝血途径的协调，整个凝血过程将受到损伤，因子Xa和凝血酶两个都能激活因子V，它们甚至涉及到许多其他反应。如果通过干扰内源性途径，由于因子凝血酶和因子Xa和低于正常浓度的因子V的相互作用，整个途径启动后，不能加速，表现凝血的障碍 。 在严重的A型血友病，血液中因子VIII的水平低于正常的5。这些病人一般通过输血治疗，会面临许多危险：获得肝炎或者HIV，6的病人产生自身抗体。现在由于能克隆和表达人类的因子VIII 基因，治疗血友病变得更加安全。给于病人纯化的因子VIII，不会有上面提到有关的危险卟啉和光动力疗法卟啉是一组有色素的化合物。血卟啉症是卟啉色素聚积在
61、皮肤、骨骼和牙齿中所引起的相关疾病的统称。如果这种疾病（如先天性红细胞生成性血卟啉症）不治疗，在黑暗中无害的卟啉，可被阳光转化成腐蚀性毒素，导致人体变形，患者的耳朵和鼻子烂掉了，嘴唇和牙龈受到腐蚀，露出了红色的牙根，皮肤到处是瘢痕，皮肤苍白，最终变成人们想象中的僵尸（因为贫血）那样恐怖的畸形。人体通过一系列化学反应合成血红素和其他卟啉，每一步反应都由一种酶催化，最后一步反应加入铁离子。血卟啉症的发生，是其中的某一个反应不能进行，或缓慢进行，结果前一反应生成的卟啉中间体的堆积于组织和皮肤中。这些中间体不会直接损害组织和皮肤，但它们吸收特定波长的光线就会被激活它们的电子会跃迁到更高能级的轨道上。这
62、些分子将高能电子传递给其他分子尤其是氧分子，产生活性氧和其他称为自由基的高活性、破坏性分子。过多的金属卟啉不但没有起到好作用，却催化了有害自由基的生成，反倒起破坏作用。 由于通过输血可以治疗贫血，一些学者推测历史上血卟啉患者企图通过饮血这种偏方来治疗。同时，这些患者也知道要禁食大蒜，因为大蒜所含的化学物质会加重血血卟啉症的症状，使轻微的病情变得痛苦不堪。科学家在寻找血卟啉症的治疗方法时，逐渐认识到卟啉既可引起疾病，但也可用于治疗疾病。治疗的方法就是将卟啉注射到癌肿、或病变的组织内，用光照射卟啉而激活它，使它变成细胞的毒素，破坏病变组织。这种方法称为光动力疗法(PDT)。从20世纪70年代到今天
63、，它已发展成可治疗多种恶性疾病的一种复杂而有效的手段，包括黄斑变性和通常导致成年人失明的病理性近视的治疗，目前正在进行研究把它用于治疗冠状动脉疾病、艾滋病，自身免疫性疾病、移植排异和白血病等疾病。血卟啉症和光动力治疗两者的关键物质都是卟啉。卟啉时是一组性质相近、含有同一基本结构的色素物质的总称，它们都有一个由碳和氮组成的中空扁平环，铁或镁等金属离子可供结合环中的空间，它会催化生物学中最基本的能量释放过程。因此，它们光合作用和氧化磷酸化这两个过程中起最重要的作用。例如，植物色素叶绿素；血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素含有的血红素都是属于卟啉类化合物。细胞色素氧化酶将电子转移给氧，它是细胞呼吸中的一个
64、重要步骤。 卟啉的光敏反应井非都有害。 例如，一些种子和果实中含有光可激活补骨脂素。在埃及和印度，用补骨脂素治疗皮肤病已有数千年的历史。但补骨脂素第一次与现代医学相结合，是在20世纪50年代。埃及开罗大学皮肤病学家El Mofity用它治疗白癜病患者(一种皮肤出现不规则白色癜块的疾病)。后来，他又用高纯度的补骨脂素加日光来治疗牛皮癣患者。当被光线照射后，补骨脂素与增生细胞中的DNA发生反应井杀死它们。这引起了科学家对卟啉的兴趣。 在20世纪60年代，美国的两位皮肤病学家，耶鲁大学的BLerner和哈佛大学的BFitzpatrick， 发现补骨脂素可被紫外线(UVA)激活。科学家后来使用日光浴室
65、所用的那种紫外线灯激活补骨脂素，改善了用补骨脂素治疗的方法，称为PUVA（骨脂素加紫外线的缩写)，目前已成为治疗牛皮肤病最为有效的方法之一。20世纪70年代早期，PUVA治疗方法的成功促使美国纽约州罗斯韦尔帕克癌症研究所的JDougherty 考虑PUVA的某个异构体是否可以有效地治疗癌症。激活的补骨脂素能杀死劣质细胞而消除炎症，但与卟啉相比它们井非最有效的光激活剂如果补骨脂素能够杀死单个细胞卟啉或许可以破坏整个肿瘤?他的设想是以光激活剂催化氧自由基的产生，让自由基去杀死肿瘤细胞。这是真正光动力治疗的开端。 该方法显示了卟啉在医学上有用的两个特性：能够选择性地聚积在癌细胞内并能被红光激活，红光
66、比蓝光或紫外线等较短波长的光线更深地穿透到生物组织内。Dougherty将卟啉混合物注入患乳腺癌的小鼠血液中，几天以后，肿瘤中卟啉浓度增加到足够的程度，再对其照射红光。他的早期设备比较简陋，所需红光由一台旧幻灯机光源发出的光透过染成红色的35mm幻灯片而生成。但试验结果却是惊人的：几乎所有的病例经过光治疗后，肿瘤都变黑并死亡，而且没有出现复发迹象。光线激活了肿瘤内的卟啉，卟啉将能量转移给细胞内的氧，产生超氧离子和其他自由基，杀死肿瘤细胞，破坏肿瘤组织。1975年，Dougherty及其同事的实验数据发表于美国的国家癌症研究所杂志(Journal of the National Cancer I
67、nstitute)，他们用了一个大胆的标题光照疗法II：血卟啉和光治愈动物肿瘤。随后几年，他们使用低能量红激光，使其聚焦在肿瘤上，从而完善了这项技术。他们用该法治疗了100多例患者，包括乳腺癌、肺癌，前列腺癌和皮肤癌患者。疗效非常令人满意，113人中有111人“完全或局部出现了反应”。不幸的是，癌症并非那么容易攻克当更多的医生准备采用PDT治疗时，该疗法的一些严重缺陷开始显露出来。卟啉能被任何快速增生(包括皮肤)的组织所摄取，而并非专一的被肿瘤组织吸取。因而非肿瘤组织也能产生光激活反应虽然Dougherty最初的患者都非常小心地避开阳光，但还是有近40的人在光动力治疗后的数周内出现了晒伤和皮疹
68、 并非所有的卟啉都有光刺激作用。包括血红素和植物中将光转变为为能量的叶绿素。早期制作的卟啉制剂是混合物，其中含有PDT无效的卟啉。使用的剂量其强度通常不足以杀死整个肿瘤。 组织中存在的血红蛋白和黑色素，也可吸收光线，降低了光线的强度，可阻止卟啉的激活。卟啉本身也能产生类似的问题，如果肿瘤组织聚积了太高的卟啉浓度，肿瘤组织表层的卟啉便会吸收所有光线，光线就达不到肿瘤组织的深层。 需要各个学科的专家，通力合作，来克服上述的一些困难。 化学家来制造新型的人工合成卟啉，以便对肿瘤有较强的选择性和疗效，并能被到达深层肿瘤组织的某种波长的光线所激活(每一种卟啉专一吸收某个波长的光，因此，需要设计对穿透生物组织的、特定波长的光线有最大吸收能力的卟啉。物理学家来设计能够产生特定波长的光源，用于激活新型卟啉，或将卟啉附在微型内镜、导管甚至植入组织内。 药理学家研究降低卟啉在血流中的半寿期的方法，以便限制光激活的副作用。最后，临床医生要设计能够证明其疗效的临床试验，井给出最佳治疗方案。
