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1、美金刚全面改善认知功能美金刚全面改善认知功能2痴呆痴呆 - - 认知功能受损认知功能受损l痴呆患者认知、总体、行为全面受损l它是一种进行性认知功能受损的疾病，而且患者自我能感知到这种变化，这正是疾病残酷的一面l记忆、认知功能中语言等单项受累 是痴呆常发症状 Saddichha et al. American Journal of Alzhimers Disease & Other Dementia May 2008 150-161 痴呆患者眼中的自己痴呆患者眼中的自己4美金刚美金刚 全面改善全面改善认知等症状认知等症状荟萃分析荟萃分析 6个个3 3期安慰剂、随机、双盲对照临床试验期安慰剂、随机
2、、双盲对照临床试验l美金刚显著改善AD认知等各领域Winblad Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2756个安慰剂对照、持续个安慰剂对照、持续6个月、门诊个月、门诊AD 患者的美金刚患者的美金刚III期临床试验期临床试验SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO: 201MEM: 20324-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil514 (10.0)Tariot(MD-02)SIBCIBIC-PlusADCS-
3、ADL19NPI350PBO: 172MEM: 17824-week/DB, PBO-controlled514 (10.1)MD-01(Forest, Clinical trial registry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO: 126MEM: 12628-week/DB, PBO-controlled314 (7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI433PBO: 216MEM: 21724-week/DB, PBO-controlled in patients already rece
4、iving donepezil, rivastigmine, or galantamine1022 (16.9)MD-12(Forest, Clinical trial registry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO: 152MEM: 31824-week/DB, PBO-controlled1123 (18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403PBO: 202MEM: 20124-week/DB, PBO-controlled1022 (17.3)Peskind (MD-10)主要
5、疗效指标主要疗效指标治疗患者数治疗患者数 持续时间持续时间/设计设计MMSE评分范围评分范围 (均值均值)作者作者/研究号研究号6美金刚治疗中度至重度美金刚治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析显示荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.030.01-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03790:670909:811NPIOCLOCF行为行为0.00070.002-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.06, -0.25791:670933:842ADCS-A
6、DL23/19OC LOCF功能功能0.00010.0001-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30789:669930:838CIBIC-PlusOC LOCF总体总体0.000010.00001-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37778:664932:845ADAS-Cog/SIBOC LOCF认知认知P-valueStandardised effect size 95% CINMEM:PBO 评分评分主要指标主要指标Winblad Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 20
7、07；24：20-277认知功能的荟萃分析认知功能的荟萃分析 (MMSE20, OC) MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.00001安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; CI=confidence intervalWinblad Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27美金刚美金刚 - 对认知特殊症状的疗效对认知特殊症状的疗效9 美
8、金刚美金刚 - -改善认知特殊症状改善认知特殊症状 汇总分析汇总分析 3 3个中至重度研究个中至重度研究 l美金刚显著改善认知各单项分析分析3 3个中至重度研究个中至重度研究l美金刚显著改善语言、记忆、操作能力Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005Schmitt et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 200610 美金刚美金刚 - -改善认知特殊症状改善认知特殊症状 汇总分析汇总分析 3 3个中至重度研究个中至重度研究 l美金刚显著改善认知单项分析分析3 3个美金刚中至重度研究个美金刚中至重度研究l美金刚显著改善语
9、言、记忆、操作能力Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005Schmitt et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 200611美金刚改善认知功能美金刚改善认知功能三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的汇总分析Mecocci et al. Poster at EFNS 2005SIB, 中至重度中至重度AD患者患者*p0.01; *p0.001基线时改变基线时改变 SIB 评分评分 (SE)改善改善恶化恶化/2812Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005美金刚改
10、善认知特殊症状美金刚改善认知特殊症状三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的汇总分析SIB subscales at week 24/28 (OC)恶化恶化改善改善*p0.05; *p0.01; *p0.001* 美金刚美金刚 安慰剂安慰剂13 美金刚美金刚 - -改善认知特殊症状改善认知特殊症状 汇总分析汇总分析 3 3个中至重度研究个中至重度研究 l美金刚显著改善认知单项分析分析3 3个美金刚中至重度研究个美金刚中至重度研究l美金刚显著改善语言、记忆、操作能力Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005Schmitt et al. Alz
11、heimer Dis Assoc Disord 200614Schmitt et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006美金刚改善美金刚改善记忆记忆、语言语言及及执行功能执行功能：SIB cluster analysis (LOCF)Improvement 美金刚美金刚 N198安慰剂安慰剂 N197记忆记忆/注意力注意力/定向力定向力/命名能力命名能力语言语言/社会功能社会功能执行能力执行能力/视空间能力视空间能力/结构能力结构能力p=0.003p=0.009p=0.002美金刚显著改善认知单项美金刚显著改善认知单项 中至重度中至重度AD患者患者Worseni
12、ng-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.21.4LS mean change15 对已接受稳定剂量多奈哌齐患者，研究美金刚对中到重度患者语言、功能性沟通等方面的疗效lSIB语言功能：汇集3个亚项命名、阅读/书写、理解/重复/交谈l通过照料者访谈评价功能性沟通能力：ADCS-ADL19 （如，被试者是否在谈话中注意力集中）；和 BGP (Behavioural Scale for Geriatric Patients) （如，患者是否可以通过手势、书写、语言表达自己的理解）Saxton J, et al. Poster presen
13、ted at ACNP 2007美金刚对美金刚对语言功能语言功能 的改善的改善16*p0.05; *p0.01; *p0.001LSM change from baseline (SE)0.0-0.5-1.0-1.51.00.504812182424(LOCF)周数周数OC临床衰退临床衰退*临床改善临床改善*安慰剂安慰剂/多奈哌齐多奈哌齐美金刚美金刚/多奈哌齐多奈哌齐*SIB 命名命名Saxton J, et al. Poster presented at ACNP 200717 SIB 阅读阅读/ /书写书写Saxton J, et al. Poster presented at ACNP
14、20070.0-0.1-0.3-0.50.30.204812182424(LOCF)周数周数OC安慰剂安慰剂/多奈哌齐多奈哌齐美金刚美金刚/多奈哌齐多奈哌齐LSM change from baseline (SE)0.1-0.2-0.4临床衰退临床衰退临床改善临床改善18SIB 理解理解/ /重复重复/ /谈话谈话Saxton J, et al. Poster presented at ACNP 2007*p0.05-0.1-0.3-0.20.104812182424(LOCF)周数周数OC*安慰剂安慰剂/多奈哌齐多奈哌齐美金刚美金刚/多奈哌齐多奈哌齐LSM change from basel
15、ine (SE)0.00.30.2-0.4临床衰退临床衰退 临床改善临床改善19ADCS-ADL19/BGP 功能性沟通功能功能性沟通功能Saxton J, et al. Poster presented at ACNP 2007LSM change from baseline (SE)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0临床衰退临床衰退Week 24 (OC)*安慰剂安慰剂/多奈哌齐多奈哌齐美金刚美金刚/多奈哌齐多奈哌齐*p0.01OC: p=0.004; LOCF: p=0.0220改善认知功能改善认知功能 - 小结小结 美金刚, 唯一的NMDA受体拮抗剂荟萃分析揭示美金刚全面改善认知等
16、各领域功能汇总分析提示美金刚显著改善语言、记忆、操作能力对语言功能进行深入分析，解决患者及看护者问题美金刚有效防止临床恶化美金刚有效防止临床恶化 中至中度中至中度ADAD患者患者 (MMSE 20)22临床恶化的定义临床恶化的定义显著临床恶化显著临床恶化:lADAS-Cog评分下降 4 分， 或SIB 下降 5 points, 加上 ADCS-ADL23/19 和 CIBIC-Plus 的评分下降临床恶化临床恶化:l任何ADAS-Cog 或 SIB评分下降, 加上ADCS-ADL23/19 和 CIBIC-Plus 评分下降 为了衡量美金刚有效防止中重度为了衡量美金刚有效防止中重度AD患者临床
17、恶化的效果，患者临床恶化的效果， 在认知、功在认知、功能和总体情况能和总体情况3个方面进行评估分析个方面进行评估分析Wilkinson & Andersen, Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 13814523预防显著临床恶化预防显著临床恶化显著临床恶化患者百分比显著临床恶化患者百分比 (OC)p=0.0001p0.000121.1%10.8%16.2%8.7%Wilkinson & Andersen, Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138145分析的目标人群分析的目标人群(MMSE 20) ，来自来自6个月安
18、慰剂对照研究个月安慰剂对照研究 (OC) * P 0.0001 * P=0.000124预防显著临床恶化预防显著临床恶化 美金刚单药美金刚单药 对比对比 美金刚美金刚+ +胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂安慰剂安慰剂美金刚美金刚p0.01 显著临床恶化患者比例显著临床恶化患者比例 Wilkinson & Andersen, Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 13814523.0%18.4%11.4%9.8%p0.001分析的目标人群分析的目标人群(MMSE 20) 来自来自6个月安慰剂对个月安慰剂对照研究照研究 (OC) * P 0.0001 * P=0.0
19、00125美金刚有效防止临床恶化总结美金刚有效防止临床恶化总结l在对中重度AD患者（MMSE20）的临床研究中发现，安慰剂组AD患者（21%）出现显著临床恶化的比率是美金刚组(11%) 的两倍l无论AD患者的病情严重程度，接受美金刚单药治疗或合并接受AChEI治疗的AD患者，美金刚都表现出显著的临床疗效美金刚美金刚 - 长期应用长期应用评价评价27美金刚长期疗效美金刚长期疗效 3年研究年研究lMD-01 and MD-02开放延展研究 lMD-01 24周, 美金刚单药治疗 lMD-02 24-周, 美金刚合并稳定剂量的多奈哌齐治疗l561 名患者 完成 了MD-01 和 MD-02 研究，为
20、期134周 美金刚 20 mg/day研究目的研究目的:l评价美金刚长期治疗中重度AD的有效性和安全性美金刚 (10 mg b.i.d.)Tariot et al. Poster presented at ACNP 200628美金刚长期治疗，减缓认知恶化美金刚长期治疗，减缓认知恶化 3年研究年研究, SIB 评分，与预计安慰剂组的衰退比较评分，与预计安慰剂组的衰退比较(OC)Tariot et al. Poster presented at ACNP 2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金刚美金刚(20 mg/day)安慰剂安慰剂 (预计预计)*p0.00
21、01*研究周数研究周数29美金刚长期治疗，减缓总体病情衰退美金刚长期治疗，减缓总体病情衰退 3年研究年研究，CIBIC-Plus 评分与预计安慰剂组的衰退比较评分与预计安慰剂组的衰退比较 (OC)Tariot et al. Poster presented at ACNP 2006n=108n=226n=437n=561-2402880134美金刚美金刚 (20 mg/day)安慰剂安慰剂 (预计预计)*p0.0001*研究周数研究周数30美金刚长期疗效总结美金刚长期疗效总结l3年期的临床研究显示美金刚组在总体病情、认知功能方面的衰退明显低于预计安慰机组。l美金刚长期治疗,显著改善认知、减缓总
22、体病情恶化l长期治疗揭示美金刚有良好的耐受性Tariot et al. Poster presented at ACNP 2006美金刚美金刚 - 用法用量用法用量 安全性安全性32剂量和给药方式剂量和给药方式l推荐的维持剂量是 20 mg/天：10 mg ，bidl美金刚可以和或不和食物一起服用l加药方法：第第1周周: 5 mg/天 (早服半片) 第第2周周: 10 mg/天 (半片，bid) 第第3周周: 15 mg/天 (早一片，下午半片)第第4周及以后周及以后: 20 mg/天 (一片，bid)Memantine SmPC33一日一次服用与一日两次服用研究一日一次服用与一日两次服用研究
23、15510/510/102020105/05/510Week -1Week 0Week 12Week 3固定剂量加量期CGICGICGIMMSEMMSEWeek 6CGICGIWeek 2美金刚美金刚 10 mg b.i.d.美金刚美金刚 20 mg o.d.美金刚美金刚 20 mg 每日两次每日一次每日一次Jones et al. Int J Geriatr Psychiatry, 2007; 22 (3): 258262研究显示研究显示： 一日一次一日一次给药法同样给药法同样安全安全、有效有效34易倍申的安全性易倍申的安全性l为期为期6个月、安慰剂对照的个月、安慰剂对照的AD研究研究l包括
24、单药治疗和在包括单药治疗和在乙酰乙酰胆碱酯酶抑制剂的基础上加药胆碱酯酶抑制剂的基础上加药l两项为期两项为期6个月、安慰剂对照的个月、安慰剂对照的VaD研究研究lOrgogozo et al MMM-300, MRZ-9202, lWilcock et al MMM-500, MRZ-9408, Winblad家庭护理家庭护理研究研究, MRZ-9403安全性资料来自所有轻度至重度痴呆患者，包括安全性资料来自所有轻度至重度痴呆患者，包括17841784名使用名使用美金刚的患者和美金刚的患者和15951595名使用安慰剂的患者：名使用安慰剂的患者：35安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当安全耐受：
25、不良事件发生率与安慰剂相当副反应副反应安慰剂安慰剂美金刚美金刚N(%)N%治疗患者数治疗患者数1,5951,784治疗患者中出现副反应的人数治疗患者中出现副反应的人数1,122(70.3)1,246(69.8)激惹激惹头晕头晕意外损伤意外损伤跌到跌到头痛头痛精神错乱精神错乱便秘便秘腹泻腹泻流感样症状流感样症状高血压高血压尿路感染尿路感染失眠失眠15889111996265417463426671(9.9)(5.6)(7.0)(6.2)(3.9)(4.1)(2.6)(4.6)(3.9)(2.6)(4.1)(4.5)114113101999284827874716354(6.4)(6.3)(5.7)(5.5)(5.2)(4.7)(4.6)(4.4)(4.1)(4.0)(3.5)(3.0)Ebixa EPAR 2006谢谢大家谢谢大家
