《艾滋病抗病毒药物的副作用及其处理》由会员分享，可在线阅读，更多相关《艾滋病抗病毒药物的副作用及其处理（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗病毒药物的副作用及其处理北京地坛医院赵红心主要内容近期的副作用脂肪营养不良综合征 核苷类似物的线粒体毒性 副作用监测指标实验室指标血常规肝功能肾功能血淀粉酶血脂血糖血乳酸水平副作用监测指标临床指标消化道症状神经系统症状：周围的和中枢的皮疹骨质疏松/骨密度下降体型改变胃肠道副反应胃肠道副反应几乎所有抗病毒药物几乎所有抗病毒药物核苷类药物、非核苷类药核苷类药物、非核苷类药物物、特别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在物物、特别是蛋白酶抑制剂，最为普遍，尤其在治疗早期治疗早期 腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧腹部不适、厌食、腹泻、恶心呕吐。还可发生烧心、腹痛、腹胀、便秘心、腹痛、腹胀、便秘
2、影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随影响日常的生活外，还造成脱水、营养不良、随后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株后体重下降，以及血药浓度降低，出现耐药毒株的危险的危险 。通常在治疗通常在治疗4 4到到6 6周后缓解周后缓解 胃肠道副反应应对胃肠道副反应应对与餐同服 、对症药物应用、恶心持续两个月以上，应该考虑更换治疗方案 燕麦麸片治疗蛋白酶抑制剂相关腹泻有效而廉价 钙可缓解蛋白酶抑制剂相关腹泻 肝毒性肝毒性NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反应 核苷类似物导致肝脂肪变性 ，通常出现在治疗6个月以上 PI类药物在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性伴慢性病毒性肝炎患者尤其危险
3、抗病毒治疗后出现肝功能异常抗病毒治疗后出现肝功能异常 肝毒性分级肝毒性分级肝毒性分级肝毒性分级1 1级级级级（轻（轻（轻（轻度）度）度）度）2 2级级级级（中（中（中（中度）度）度）度）3 3级级级级（重（重（重（重度）度）度）度）4 4级级级级（潜（潜（潜（潜在生在生在生在生命威命威命威命威胁）胁）胁）胁）ALTALT或或或或ASTAST（正常值上限（正常值上限（正常值上限（正常值上限的倍数）的倍数）的倍数）的倍数）1 12.52.52.52.55 55 510101010TBILTBIL（正常正常正常正常值上限的倍数）值上限的倍数）值上限的倍数）值上限的倍数）1 11.51.51.51.5
4、2.52.52.52.55 555抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性1 1级或级或级或级或2 2级级级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HEVHEV、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物相互作用）等，继续抗）以及其他药物相互作用）等，继续抗）以及其他药物相互作用）等，继续抗）以及其他药物相互作用）等，继续抗病毒治疗，保肝治疗，临床观察病
5、毒治疗，保肝治疗，临床观察病毒治疗，保肝治疗，临床观察病毒治疗，保肝治疗，临床观察肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性3 3级级级级查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如查找肝功能损害原因（如HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HEVHEV、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦、中医、草药，是否服用阿扎那韦（ATVATV）以及其他药物相互作用），可以考虑）以及其他药物相互作用），可以考虑）以及其他药物相互作用），可以考虑）以及其他药物相互作用），可以考虑停用抗病毒药物，保肝治疗停用抗病毒药物，保肝治疗停用抗病毒药物，保肝
6、治疗停用抗病毒药物，保肝治疗肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性4 4级级级级停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理停用抗病毒药物，并转诊到指定医院进行处理抗病毒治疗过程中肝脏毒性原因一是一是HBVHBV的清除，的清除，3TC3TC抗病毒治疗的成功反应，肝抗病毒治疗的成功反应，肝脏损伤得到改善；脏损伤得到改善；二是在治疗过程中二是在治疗过程中HBVHBV复制活跃，出现耐药，肝复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展；脏疾病进展；三是药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展；三是药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展；四是其他原因如合并
7、其他肝炎病毒、代谢失调、四是其他原因如合并其他肝炎病毒、代谢失调、乳酸酸中毒等。往往在治疗过程中首先想到的是乳酸酸中毒等。往往在治疗过程中首先想到的是药物的肝脏毒性，如果没有一个正确的判断而盲药物的肝脏毒性，如果没有一个正确的判断而盲目的换药会给将来治疗药物的选择带来极大的麻目的换药会给将来治疗药物的选择带来极大的麻烦。烦。耐药的发生混合感染应用含有混合感染应用含有3TC3TC的方案时，的方案时，HBVHBV出现耐药的出现耐药的平均治疗期平均治疗期1717个月，在治疗两年时，个月，在治疗两年时，50%50%的患者的患者出现耐药，其耐药位点主要是出现耐药，其耐药位点主要是M550V,M550I,
8、M550V,M550I,而且而且耐药发生后耐药发生后HBVHBV变异株的复制水平缓慢增加，有变异株的复制水平缓慢增加，有时可以达到治疗前的水平。但是在不包含时可以达到治疗前的水平。但是在不包含3TC3TC的的方案里，尽管也使用其他的核苷类药物，但是没方案里，尽管也使用其他的核苷类药物，但是没有发现对有发现对HBVHBV的耐药情况。的耐药情况。一旦发生耐药主要表现为一旦发生耐药主要表现为HBVDNAHBVDNA的水平升高和的水平升高和中等程度的转氨酶升高中等程度的转氨酶升高 耐药的处理目前能够用于治疗耐目前能够用于治疗耐3TC3TC的抗的抗HBVHBV的有阿的福韦的有阿的福韦（ADVADV），恩
9、替卡韦），恩替卡韦(ETC)(ETC)，TDFTDF。TDFTDF不论是对不论是对HBVHBV的野毒株，还是耐药株均有很强的活性，而的野毒株，还是耐药株均有很强的活性，而且该药物已经批准用于治疗且该药物已经批准用于治疗HIVHIV，在小规模的，在小规模的HIV/HBVHIV/HBV混合感染研究中，已经显示出了对混合感染研究中，已经显示出了对HIVHIV和和HBVHBV的活性的活性 使用使用NVP注意事项：注意事项：基线基线基线基线CD4+TCD4+T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞400/mm3400/mm3的男性，基的男性，基的男性，基的男性，基线线线线CD4 +TCD4 +T淋巴细胞计数淋
10、巴细胞计数淋巴细胞计数淋巴细胞计数250/mm3250/mm3的女性，的女性，的女性，的女性，NVPNVP会增加肝毒性的危险，并通常出现在开始会增加肝毒性的危险，并通常出现在开始会增加肝毒性的危险，并通常出现在开始会增加肝毒性的危险，并通常出现在开始治疗后的治疗后的治疗后的治疗后的1616周以内，因此对上述两类患者应避周以内，因此对上述两类患者应避周以内，因此对上述两类患者应避周以内，因此对上述两类患者应避免使用；女性患者，如果即将使用免使用；女性患者，如果即将使用免使用；女性患者，如果即将使用免使用；女性患者，如果即将使用NVPNVP，建议，建议，建议，建议推迟到推迟到推迟到推迟到CD4+T
11、CD4+T淋巴细胞下降至淋巴细胞下降至淋巴细胞下降至淋巴细胞下降至250/mm3250/mm3再再再再开始治疗。开始治疗。开始治疗。开始治疗。对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避对用利福平治疗的艾滋病合并结核病患者应避免同时使用免同时使用免同时使用免同时使用NVPNVP。对过去对过去对过去对过去6 6个月使用过单剂量个月使用过单剂量个月使用过单剂量个月使用过单剂量NVPNVP进行母婴阻断的进行母婴阻断的进行母婴阻断的进行母婴阻断的妇女，开始新的抗病毒治疗时应避免使用妇女，开始新的抗病毒治疗时应避免使用妇女，开始
12、新的抗病毒治疗时应避免使用妇女，开始新的抗病毒治疗时应避免使用NVPNVP。过敏反应过敏反应所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，阿巴卡韦和蛋白酶抑制剂，安泼那韦、阿扎那韦、替拉那韦和darunavir都可发生 不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIs Steven-Johnson 综合征Steven-Johnson 综合征发生在对复方新诺明过敏的病人身上。这种病通常比多型红斑严重。ABCABC超敏反应（超敏反应（5%5%）皮疹皮疹发热发热恶心，呕吐，腹泻或腹痛恶心，呕吐，腹泻或腹痛呼吸困难，咽痛或咳嗽呼吸困难，咽痛或咳嗽严重疲劳感或全身不适感严重疲劳感或全身不适感 ABCABC注意事项注意事
13、项 对阿巴卡韦的高敏反应是一个对阿巴卡韦的高敏反应是一个多脏器多脏器反应反应。症状可出现于治疗的。症状可出现于治疗的任何时候任何时候，但，但通常发生在使用阿巴卡韦治疗的早期。通常发生在使用阿巴卡韦治疗的早期。（出现高敏反应的平均时限为治理的第（出现高敏反应的平均时限为治理的第1111天，天，93%93%的高敏反应出现于开始治疗的的高敏反应出现于开始治疗的前前6 6个周个周内）。如继续治疗症状将会恶化，甚内）。如继续治疗症状将会恶化，甚至可能致命。至可能致命。其他表现淋巴结肿大淋巴结肿大Laboratory abnormalities associated with hypersensitivi
14、ty Laboratory abnormalities associated with hypersensitivity to abacavir in some patients include elevated liver to abacavir in some patients include elevated liver function tests, elevated creatine phosphokinase, elevated function tests, elevated creatine phosphokinase, elevated creatinine, and lym
15、phopenia. creatinine, and lymphopenia. the use of abacavir within the previous 6 months was the use of abacavir within the previous 6 months was correlated with an increased risk of myocardial infarction correlated with an increased risk of myocardial infarction (MI).(MI).肾脏问题肾脏问题替诺福韦 ：血清肌酐上升，近端肾小管酸
16、中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。发生在治疗数月后，通常停药后肾功异常可恢复 茚地那韦:肾结石阿扎那韦;肾结石TDF的肾毒性发生和表现动物实验显示肾毒性与剂量相关。严重的肾毒性发生极少，动物实验显示肾毒性与剂量相关。严重的肾毒性发生极少，动物实验显示肾毒性与剂量相关。严重的肾毒性发生极少，动物实验显示肾毒性与剂量相关。严重的肾毒性发生极少，在一项研究中显示，在一项研究中显示，在一项研究中显示，在一项研究中显示，2.22.2患者逐渐出现血清肌酐上升患者逐渐出现血清肌酐上升患者逐渐出现血清肌酐上升患者逐渐出现血清肌酐上升 。急性肾衰竭、急性肾衰竭、急性肾衰竭
17、、急性肾衰竭、FanconisFanconis综合征伴近端肾小管病、肾源性综合征伴近端肾小管病、肾源性综合征伴近端肾小管病、肾源性综合征伴近端肾小管病、肾源性尿崩症以及罕见的低血磷性软骨病都有报道。近端肾小管尿崩症以及罕见的低血磷性软骨病都有报道。近端肾小管尿崩症以及罕见的低血磷性软骨病都有报道。近端肾小管尿崩症以及罕见的低血磷性软骨病都有报道。近端肾小管损害表现为近端肾小管酸中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷损害表现为近端肾小管酸中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷损害表现为近端肾小管酸中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷损害表现为近端肾小管酸中毒、血糖正常尿糖阳性、低磷血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白
18、尿。肾毒血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。肾毒血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。肾毒血症、血尿酸降低、低血钾、全氨基酸尿和蛋白尿。肾毒性发生在治疗数月后，极少出现在治疗开始时。性发生在治疗数月后，极少出现在治疗开始时。性发生在治疗数月后，极少出现在治疗开始时。性发生在治疗数月后，极少出现在治疗开始时。危险因素包括替诺福韦剂量较大、原有肾损害、低体重、危险因素包括替诺福韦剂量较大、原有肾损害、低体重、危险因素包括替诺福韦剂量较大、原有肾损害、低体重、危险因素包括替诺福韦剂量较大、原有肾损害、低体重、高龄、同时使用肾毒性药物如安泼那韦和去羟肌苷。此外，高龄、同时使用肾毒性药
19、物如安泼那韦和去羟肌苷。此外，高龄、同时使用肾毒性药物如安泼那韦和去羟肌苷。此外，高龄、同时使用肾毒性药物如安泼那韦和去羟肌苷。此外，以前广泛应用核苷类逆转录酶抑制剂似乎是另一个危险因以前广泛应用核苷类逆转录酶抑制剂似乎是另一个危险因以前广泛应用核苷类逆转录酶抑制剂似乎是另一个危险因以前广泛应用核苷类逆转录酶抑制剂似乎是另一个危险因素。素。素。素。TDF的肾毒性发生和表现一些病例报告提示，替诺福韦与洛匹那韦一些病例报告提示，替诺福韦与洛匹那韦一些病例报告提示，替诺福韦与洛匹那韦一些病例报告提示，替诺福韦与洛匹那韦/ /利托那韦、阿利托那韦、阿利托那韦、阿利托那韦、阿扎那韦和利托那韦联用是发生肾
20、功不全更高的危险因素，扎那韦和利托那韦联用是发生肾功不全更高的危险因素，扎那韦和利托那韦联用是发生肾功不全更高的危险因素，扎那韦和利托那韦联用是发生肾功不全更高的危险因素，蛋白酶抑制剂影响肾脏对阴离子的转运，导致替诺福韦在蛋白酶抑制剂影响肾脏对阴离子的转运，导致替诺福韦在蛋白酶抑制剂影响肾脏对阴离子的转运，导致替诺福韦在蛋白酶抑制剂影响肾脏对阴离子的转运，导致替诺福韦在近端小管细胞内蓄积。但是三项对接受洛匹那韦近端小管细胞内蓄积。但是三项对接受洛匹那韦近端小管细胞内蓄积。但是三项对接受洛匹那韦近端小管细胞内蓄积。但是三项对接受洛匹那韦/ /利托那利托那利托那利托那韦、阿扎那韦或利托那韦患者的研
21、究中，都没有发现替诺韦、阿扎那韦或利托那韦患者的研究中，都没有发现替诺韦、阿扎那韦或利托那韦患者的研究中，都没有发现替诺韦、阿扎那韦或利托那韦患者的研究中，都没有发现替诺福韦相关肾功能不全发生增多福韦相关肾功能不全发生增多福韦相关肾功能不全发生增多福韦相关肾功能不全发生增多(Gallant 2005, Antoniou (Gallant 2005, Antoniou 2005, Crane 2007)2005, Crane 2007)。处理原则如有可能，对有肾功能不全，特别是低体重患者，应尽量如有可能，对有肾功能不全，特别是低体重患者，应尽量如有可能，对有肾功能不全，特别是低体重患者，应尽量如
22、有可能，对有肾功能不全，特别是低体重患者，应尽量避免使用替诺福韦，或调整用药间隔。医药公司推荐肌酐避免使用替诺福韦，或调整用药间隔。医药公司推荐肌酐避免使用替诺福韦，或调整用药间隔。医药公司推荐肌酐避免使用替诺福韦，或调整用药间隔。医药公司推荐肌酐清除率在清除率在清除率在清除率在303049ml/min49ml/min的患者的患者的患者的患者4848小时用药一次，在小时用药一次，在小时用药一次，在小时用药一次，在101029ml/min29ml/min之间的患者一周用药两次。并推荐对这些患之间的患者一周用药两次。并推荐对这些患之间的患者一周用药两次。并推荐对这些患之间的患者一周用药两次。并推荐
23、对这些患者进行治疗药物监测。者进行治疗药物监测。者进行治疗药物监测。者进行治疗药物监测。开始替诺福韦治疗前须检测肌酐清除率。尿开始替诺福韦治疗前须检测肌酐清除率。尿开始替诺福韦治疗前须检测肌酐清除率。尿开始替诺福韦治疗前须检测肌酐清除率。尿22微球蛋白也微球蛋白也微球蛋白也微球蛋白也许是替诺福韦导致肾小管损伤的一个更敏感指标许是替诺福韦导致肾小管损伤的一个更敏感指标许是替诺福韦导致肾小管损伤的一个更敏感指标许是替诺福韦导致肾小管损伤的一个更敏感指标(Gatanaga 2006)(Gatanaga 2006)。应每隔一周检查肾功能，包括肌酐、。应每隔一周检查肾功能，包括肌酐、。应每隔一周检查肾功
24、能，包括肌酐、。应每隔一周检查肾功能，包括肌酐、尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸盐。尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸盐。尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸盐。尿素、肌酐清除率、尿蛋白、尿糖、血和尿中磷酸盐。有基础肾功能不全的患者不建议应用替诺福韦。同样建议有基础肾功能不全的患者不建议应用替诺福韦。同样建议有基础肾功能不全的患者不建议应用替诺福韦。同样建议有基础肾功能不全的患者不建议应用替诺福韦。同样建议不要合并应用或近期使用肾毒性药物，如氨基糖甙类、两不要合并应用或近期使用肾毒性药物，如氨基糖甙类、两不要合并应用或近期使用肾毒性药物，如氨基糖甙类、两不要合并应
25、用或近期使用肾毒性药物，如氨基糖甙类、两性霉素性霉素性霉素性霉素B B、膦甲酸、更昔洛韦、喷他眯、万古霉素、西多、膦甲酸、更昔洛韦、喷他眯、万古霉素、西多、膦甲酸、更昔洛韦、喷他眯、万古霉素、西多、膦甲酸、更昔洛韦、喷他眯、万古霉素、西多福韦或白介素福韦或白介素福韦或白介素福韦或白介素2 2。通常停药后肾功异常可恢复。通常停药后肾功异常可恢复。通常停药后肾功异常可恢复。通常停药后肾功异常可恢复多发性外周神经病多发性外周神经病远端对称分布的感觉运动障碍 ，治疗数月后逐渐出现 其他危险因素有：维生素B12缺乏、酗酒、糖尿病、营养不良，或者应用其他神经毒性药物 对于严重的3-4级的外周神经炎要停用引
26、起神经炎的药物，并给予大量的维生素（B12）或神经生长激素，有条件的可请神经科医生会诊，协助诊治。 中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱头晕、失眠、梦魇；甚至可出现情绪波动、抑郁、头晕、失眠、梦魇；甚至可出现情绪波动、抑郁、人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向人格解体、妄想、思维混乱和自杀倾向 ，患者诉，患者诉持续回忆梦境及晨起后不振持续回忆梦境及晨起后不振 治疗开始最初几天或几周出现治疗开始最初几天或几周出现 如果持续超过两到四周，如果持续超过两到四周，EFVEFV剂量调整晚上剂量调整晚上400mg400mg，早上，早上200mg200mg，这样，这样5050患者的中枢神经患者的中枢神经系统不适反
27、应减少系统不适反应减少 ，如分次服药后甚至超过六周，如分次服药后甚至超过六周仍有症状，应换掉依菲韦仑仍有症状，应换掉依菲韦仑 劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶劳拉西泮可以减少中枢神经系统副反应，氟哌啶醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药物都禁用醇可用于恐慌发作和梦魇，以上两种药物都禁用于重症患者于重症患者 。血液系统改变血液系统改变HIV感染本身可导致血细胞减少 抗病毒药物（特别是齐多夫定）引起骨髓抑制，一般出现在治疗的前三个月 白细胞减少也可发生于应用茚地那韦、阿巴卡韦或替诺福韦患者。AZT使用注意事项使用注意事项AZT仅用于血红蛋白（仅用于血红蛋白（Hb）高于）高于90g/L的患者
28、；对贫血患者（的患者；对贫血患者（Hb90g/L），或），或者基线时中性粒细胞低于者基线时中性粒细胞低于0.75109/L时，时，可以选择可以选择d4T代替，待上述情况好转后，代替，待上述情况好转后，应尽快换成应尽快换成AZT。骨髓抑制的处理在前在前3 3个月要密切监测病人血象的变化，对于出现个月要密切监测病人血象的变化，对于出现严重贫血（血红蛋白严重贫血（血红蛋白75g/L75g/L，或比基础值减少，或比基础值减少25%25%以上）、粒细胞细胞减少（粒细胞细胞计数以上）、粒细胞细胞减少（粒细胞细胞计数0.75109/L0.75109/L，或比基础值减少，或比基础值减少50%50%以上）的病以
29、上）的病人，要考虑停药。待血象恢复可考虑重复使用，人，要考虑停药。待血象恢复可考虑重复使用，如若在出现血象变化则需永久停药。如若在出现血象变化则需永久停药。 情况严重的病例，要给病人输血、注射促红素、情况严重的病例，要给病人输血、注射促红素、补充叶酸铁剂、注射集落细胞刺激因子。补充叶酸铁剂、注射集落细胞刺激因子。出血事件增加出血事件增加伴有血友病A或B的HIV患者应用蛋白酶抑制剂治疗后数周，其关节内和软组织自发出血情况增加 骨量减少骨量减少/骨质疏松骨质疏松骨密度降低骨密度降低 ，介于-1到-2.5标准差（SD）值示骨量减少，-2.5SD以上者为骨质疏松 骨量减少和骨质疏松常常没有症状。骨质疏
30、松主要发生于椎骨，手臂和髋部次之。脂肪营养不良综合征脂肪营养不良综合征 代谢并发症和脂肪重新分布代谢并发症和脂肪重新分布代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危险代谢异常是进展为心血管疾病重要的潜在危险 最显著的临床体征为面部（眶周和颞部）、四肢、最显著的临床体征为面部（眶周和颞部）、四肢、臀部的皮下脂肪消失臀部的皮下脂肪消失 研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加，随后研究证明治疗的前几个月四肢脂肪先增加，随后数年进行性减少数年进行性减少 ，伴随外周脂肪消失有内脏脂肪，伴随外周脂肪消失有内脏脂肪积聚积聚 ，内脏肥胖是脂肪异常重新分布的特有现象，内脏肥胖是脂肪异常重新分布的特有现象 脂肪萎缩Lip
31、odystrophie10Lipoatrophy 脂肪堆积脂肪营养不良综合征脂肪营养不良综合征横断面研究，脂肪营养不良综合征的患病率估计在30至50之间 常见于联用核苷类似物和蛋白酶抑制剂治疗的患者，核苷类似物中与脂肪萎缩关系最为密切的是齐多夫定和司他夫定 脂肪营养不良综合征脂肪营养不良综合征代谢的变化包括外周和肝脏的胰岛素抵抗，糖耐量受损，2型糖尿病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，游离脂肪酸（FFA）升高，以及高密度脂蛋白降低 胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的患病率为2050 脂肪营养不良综合征脂肪营养不良综合征高脂血症 ：甘油三酯，极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），蛋白酶抑制
32、剂 、依非韦仑 、司他夫定 903研究 空腹甘油三酯的均值变化(95% CI) TDF + 3TC + EFV: 234200184183177175170d4T + 3TC + EFV: 250211194182179170162 周周相相对基准基准线的的变化化 (mg/dL) 1341TDF + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV9081035-20020406080100120140160024487296120144Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.903903研究研究 144周后 空腹高密度脂（HDL）和低密度脂（LDL）
33、胆固醇的均值变化(95% CI) 0102030LDLHDL相相对极基极基线的平均的平均变化化 (mg/dL) TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV *p 0.001*p = 0.003*空腹空腹总胆固醇胆固醇 : TDF 组和和d4T 组相相对于基于基线的均的均值增加分增加分别为+30 mg/dL和和 +58 mg/dL (p 20% Loss)EFVLPV/rLPV/r + EFVNRTIs: 3TC + d4T, TDF or ZDV(investigator-selected)P P values at week 96 values at week 96LPV
34、/r + EFV vs LPV/r + EFV vs LPV/rLPV/r0.0230.023LPV/r + EFV vs LPV/r + EFV vs EFVEFV0.0010.001LPV/r vs EFVLPV/r vs EFV0.0030.00310%n=1917%n=19721%n=18817%n=1669%n=17332%n=17149ACTG 5142: Lipoatrophy in LPV/r vs EFV at Week 96 ACTG 5142: Lipoatrophy in LPV/r vs EFV at Week 96 Within NRTI SubgroupsWith
35、in NRTI Subgroups Haubrich R et al. AIDS 2009, (23) 1109-1128n=41n=43n=63n=73n=67n=50Logistic Regression Week 96 LipoatrophyFactorFactorOR (95% CI)OR (95% CI)P P Value ValueEFV vs LPV/rEFV vs LPV/r2.72.7 (1.5 (1.5 4.6)4.6)0.0010.001d4T vs ZDVd4T vs ZDV1.91.9 (1.1 (1.1 3.5)3.5)0.0290.029TDF vs ZDVTDF
36、 vs ZDV0.240.24 (0.12 (0.12 0.5)0.5)0.0010.001Model includes randomized arm and NRTI, for NRTI-containing regimens onlyNRTIs: 3TC + d4T, TDF or ZDV(investigator-selected)Preferred Regimens for Treatment-Nave PatientsPreferred Regimens for Treatment-Nave PatientsChange (mg/dL)Change (mg/dL)TC+10+38*L
37、ipid Changes at Week 96STARTMRKLDL-C HDL-C Trigly-cerides+7+21*+3+10*-4+40*Raltegravir (n=281)Efavirenz (n=282)Change (mg/dLChange (mg/dL) )+26%+26%+35*ARTEMIS+17+15+5+18+66*Darunavir/r (n=343)Lopinavir/r (n=348)Change (mg/dL)Change (mg/dL)+20+36CASTLE+13+17+7+10+14+36Atazanavir/r (n=441)Lopinavir/r
38、 (n=437)TCLDL-C HDL-C Trigly-ceridesTCLDL-CHDL-C Trigly-cerides+8*P0.001; P=0.0102; and P 65-62-33-44-501-2 1Friis-Mller, et al. N Engl J Med. 2007;326:1723-1735. Copyright 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.不论不论LDL-CLDL-C水平如何，高水平如何，高HDL-CHDL-C均降低均降低 CVD CVD危险性危险性FraminghamFrami
39、ngham心脏研究心脏研究 CHD CHD事件的事件的1010年危险性年危险性1. Gordon T, et al. Am J Med 1977;62:70714; 2. Gordon DJ, et al. Circulation 1989;79:815HDL-C HDL-C 每增加每增加1 mg/dL 1 mg/dL 就降低就降低 CVD CVD 危险性达危险性达 2% ( 2% (男性）和男性）和 3% 3% （女性）（女性）2 2低低HDL-C HDL-C 的定义的定义: 40 mg/dL: 40 mg/dL（男性）（男性）; 50 mg/dL ; 1000 mg/dl)(1000 mg
40、/dl)应考虑应用。应考虑应用。IDSA HIV/AIDS脂质代谢异常的处理程脂质代谢异常的处理程序序Ref: Guidelines for dyslipidemia in HIV. CID 2003:37(1 Sep):63降脂药物的选择降脂药物的选择 他汀类：他汀类：他汀类：他汀类： 辛伐他汀（辛伐他汀（辛伐他汀（辛伐他汀（simvastinsimvastin）2080mg2080mg，qnqn 罗苏伐他汀（罗苏伐他汀（罗苏伐他汀（罗苏伐他汀（rosuvastatinrosuvastatin）10-20mg 10-20mg ，qdqd 普伐他汀（普伐他汀（普伐他汀（普伐他汀（pravast
41、atinpravastatin）2040mg2040mg，qdqd 氟伐他汀（氟伐他汀（氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatinfluvastatin）2040mg2040mg，qdqd 阿托伐他汀（阿托伐他汀（阿托伐他汀（阿托伐他汀（atorvastatinatorvastatin）1080mg1080mg，qdqd 洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀(Lovastatin) 2080mg(Lovastatin) 2080mg，qdqd 贝特类：贝特类：贝特类：贝特类： 非诺贝特（非诺贝特（非诺贝特（非诺贝特（fenofibratefenofibrate）200mg200mg，qdqd 吉非
42、贝齐（吉非贝齐（吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozilgemfibrozil）600mg600mg，bidbid 安妥明（安妥明（安妥明（安妥明（clofibrateclofibrate） 1g 1g，bidbid 其他：其他：其他：其他： 胆汁酸（胆汁酸（胆汁酸（胆汁酸（bile acid)bile acid) 烟酸（烟酸（烟酸（烟酸（niacinniacin） 依替米贝依替米贝依替米贝依替米贝(ezetimibe)(ezetimibe) 鱼油（鱼油（鱼油（鱼油（fish oilfish oil）Ref: 1. Guidelines for Dyslipidemia in HIV CID
43、 2003:37( 1 September ) 619 2. Endocrinol Metab Clin N Am 38 ( 2009 ) 207-222Ref: Guidelines for dyslipidemia in HIV. CID 2003:37(1 Sep):621HIV感染病人抗病毒治疗后血脂异常的感染病人抗病毒治疗后血脂异常的药物治疗选择推荐药物治疗选择推荐降脂药物降脂药物 和和 PIs: 潜在的药物间相互作用潜在的药物间相互作用贝特苯氧乙酸类贝特苯氧乙酸类氟伐他丁氟伐他丁普伐他丁普伐他丁*伊折麦布伊折麦布 鱼肝油鱼肝油烟酸烟酸慎慎慎慎重重重重使使使使用用用用 他汀类他汀类
44、+贝特类贝特类 阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀依替米贝依替米贝/辛伐他汀 不不不不推推推推荐荐荐荐/ / 禁禁禁禁忌忌忌忌低低低低的的的的潜潜潜潜在在在在性性性性相相相相互互互互作作作作用用用用1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:56977; 2. Hsye PH, et al. AAC. 2001;45:344550. 3. Gerber J, et al. 2nd IAS 2003, #870. 4. Carr RA, et al. 40th ICAAC, Toronto, 2000. #1644.
45、5. Telzir Package Insert _. 6. Reyataz Package Insert _. 7. Aptivus Product Label 2005 8.Sekar VJ et al; 8th Int. Pharmacology Workshop, Budapest 2007, Abst #54. 9. Dube et. Al. ,Antivir Ther. 2006 ; 11(8): 10811089. 10.Vytorin package insert June _.* 除外除外 DRV + RTV降脂药物与降脂药物与ARV药物的相互影响药物的相互影响Ref: En
46、docrinol Metab Clin N Am 38(2009):207-222脂肪分布异常的治疗二甲双呱作为治疗脂肪营养不良综合征的药物已二甲双呱作为治疗脂肪营养不良综合征的药物已被评估，可能减少腹内脂肪，肌酐大于被评估，可能减少腹内脂肪，肌酐大于1.5 mg/dl1.5 mg/dl、转氨酶升高或高乳酸血症的患者应避免应用二甲转氨酶升高或高乳酸血症的患者应避免应用二甲双呱双呱 应用重组生长激素每天应用重组生长激素每天4 46mg 6mg 皮下注射，疗程皮下注射，疗程8 8至至1212周以上周以上 ，减少内脏脂肪积聚，但同时也减少，减少内脏脂肪积聚，但同时也减少皮下脂肪皮下脂肪 。外科手术（
47、吸脂）治疗局部脂肪增多已成功进行外科手术（吸脂）治疗局部脂肪增多已成功进行 核苷类似物的线粒体毒性核苷类似物的线粒体毒性 线粒体毒性的发生有确定的原则线粒体毒性的发生有确定的原则 ：线粒体毒性是：线粒体毒性是浓度依赖的，浓度依赖的，NRTINRTI的高浓度致使更加显著的的高浓度致使更加显著的mtDNAmtDNA缺失缺失 ；线粒体毒性发生需要时间；线粒体毒性发生需要时间 ；核苷；核苷及核苷酸类似物对及核苷酸类似物对 多聚酶的影响能力的相对功效多聚酶的影响能力的相对功效存在显著差别存在显著差别 ，ddC ddI d4T 3TC ddC ddI d4T 3TC ABC TDF FTC ABC TDF
48、 FTC ；线粒体毒性具组织特异性；线粒体毒性具组织特异性 ；如果两种或以上；如果两种或以上NRTIsNRTIs联合应用，可有累积或协联合应用，可有累积或协同线粒体毒性；同线粒体毒性；mtDNAmtDNA没有变化，也可有线粒体没有变化，也可有线粒体转录受损转录受损 线粒体毒性在各个器官的表现 临床表现肝脏线粒体毒性与脂肪沉积增加相关 ，脂肪变性可伴随肝脏转氨酶升高。甚至使用一种NRTI例如DDI即可观察到这种脂肪性肝炎，并可进展到肝功能衰竭和乳酸酸中毒，这种并发症可能致命，但幸好极少发生 ；肝脏mtDNA缺失的出现依赖NRTI暴露时间 临床表现线粒体毒性的典型并发症是血乳酸增高 线粒体肌病 ：
49、骨骼肌无力 ，血清肌酸激酶（CK）常正常或仅轻微上升。肌肉组织学检查有助于HIV肌病与NRTI的毒性表现相鉴别，二者也可能同时发生 。NRTIs的毒性显示肌纤维中的细胞色素氧化酶C常常为阴性，并有线粒体超微结构异常，而后者典型表现为肌纤维内有CD8+淋巴细胞浸润 临床表现HIVHIV相关多发神经病通常不会恶化，并且随着抗逆相关多发神经病通常不会恶化，并且随着抗逆转录病毒治疗时间延长的确可能改善。转录病毒治疗时间延长的确可能改善。脂肪营养障碍脂肪营养障碍 ：受累皮下组织可见线粒体超微结：受累皮下组织可见线粒体超微结构异常及构异常及mtDNAmtDNA水平下降，尤其是应用水平下降，尤其是应用d4T
50、d4T治疗治疗的患者的患者 长期应用双脱氧核苷与高尿酸血症也有关联长期应用双脱氧核苷与高尿酸血症也有关联 法国的一个队列研究发现婴儿在围产期暴露于法国的一个队列研究发现婴儿在围产期暴露于NRTIsNRTIs，线粒体肌病的发生率增加，线粒体肌病的发生率增加 乳酸酸中毒乳酸酸中毒大约1535应用核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）患者会出现无症状的高乳酸血症 应用司他夫定和去羟肌苷治疗发生乳酸酸中毒最为常见，齐多夫定，阿巴卡韦和拉米夫定治疗次之。 危险因素有肥胖、女性、妊娠及联用利巴韦林或羟基脲，肌酐清除率降低，以及低CD4+T细胞 关于高乳酸血症对于接受对于接受NRTIsNRTIs治疗的艾滋病患者
51、，当血乳酸介于治疗的艾滋病患者，当血乳酸介于2.0-5.0 mmol/L2.0-5.0 mmol/L时，通常无症状，称为无症状性时，通常无症状，称为无症状性高乳酸血症高乳酸血症 当血乳酸当血乳酸 5 mmol/l 5 mmol/l，临床伴有相应症状；或血，临床伴有相应症状；或血乳酸乳酸 10 mmol/l 10 mmol/l，不管临床是否有症状，均诊断，不管临床是否有症状，均诊断为乳酸酸中毒，同时还可能伴有为乳酸酸中毒，同时还可能伴有PH PH 若是血乳酸水平若是血乳酸水平 10mmol/L10mmol/L，患者有生命危险，患者有生命危险 乳酸酸中毒乳酸酸中毒临床症状有疲乏，恶心和呕吐，腹痛，
52、体重下降，临床症状有疲乏，恶心和呕吐，腹痛，体重下降，腹泻，这些症状并不特异，可能进展迅速，更多腹泻，这些症状并不特异，可能进展迅速，更多是逐渐进展。血乳酸水平上升，伴或不伴代谢性是逐渐进展。血乳酸水平上升，伴或不伴代谢性酸中毒酸中毒 CPKCPK，LDHLDH，脂肪酶，淀粉酶，肝酶和阴离子间隙，脂肪酶，淀粉酶，肝酶和阴离子间隙（Na+ - HCO3- + Cl- Na+ - HCO3- + Cl- ）升高；血浆碳酸氢根可）升高；血浆碳酸氢根可降低。超声或降低。超声或CTCT可见肝脂肪变性。可见肝脂肪变性。乳酸水平在乳酸水平在3 3至至5mmol/l5mmol/l之间，推荐警惕地等待并之间，推
53、荐警惕地等待并规律监测规律监测 ；乳酸水平大于；乳酸水平大于5mmol/l5mmol/l，应立即停用，应立即停用NRTINRTI治疗并开始支持治疗治疗并开始支持治疗 乳酸水平大于乳酸水平大于10mmol/l10mmol/l患者死亡率接近患者死亡率接近8080 乳酸酸中毒乳酸酸中毒自NRTIs启用到线粒体毒性发生平均时间为8个月A型由于缺氧引起，见于败血症、心源性休克、严重贫血等。B型见于长期服用二甲双胍的糖尿病患者、肝脏损害、酒精中毒、核苷类似物应用和恶性肿瘤患者等；艾滋病患者NRTIs 所致乳酸酸中毒属于B型 诊断诊断 目前还没有可靠的方法来预测个体发生线粒体毒性的危险 组织活检的以下发现提
54、示线粒体病因学：线粒体超微结构异常，细胞色素氧化酶C组化活性降低，检测到细胞内及更特异的小囊状脂肪变性，以及所谓的蓬毛样红纤维。治疗以及预防药物相互作用可促成线粒体毒性症状药物相互作用可促成线粒体毒性症状 ，ddIddI的线的线粒体毒性通过与利巴韦林、羟基脲及别嘌呤醇的粒体毒性通过与利巴韦林、羟基脲及别嘌呤醇的相互作用而增加相互作用而增加 ；线粒体代谢过程受损也可由布；线粒体代谢过程受损也可由布洛芬、丙戊酸及乙酰水杨酸引起洛芬、丙戊酸及乙酰水杨酸引起 ；胺碘酮和他莫；胺碘酮和他莫昔芬也抑制线粒体昔芬也抑制线粒体ATPATP合成合成 ；氨基糖苷类抗生素；氨基糖苷类抗生素及氯霉素不仅抑制细菌蛋白合
55、成，在特定情况下及氯霉素不仅抑制细菌蛋白合成，在特定情况下由于细菌样内共生体也损害线粒体的肽转录由于细菌样内共生体也损害线粒体的肽转录 ；阿；阿德福韦和西多福韦同样也是德福韦和西多福韦同样也是 多聚酶抑制剂。酒精多聚酶抑制剂。酒精也有线粒体毒性。也有线粒体毒性。治疗最重要的治疗方法是停用引起线粒体毒性的NRTI(s)药物 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷至今为止，在不更换NRTI的情况下，治疗线粒体毒性的唯一方法包括给予尿嘧啶核苷或其前体。 尿嘧啶核苷消除mtDNA缺失在肝细胞的所有影响，并使乳酸生成、细胞增殖、细胞死亡率及细胞内脂肪变性恢复正常 尿嘧啶核苷也使暴露于d4T的脂肪细胞的脂肪萎缩的表型恢复正
56、常 Mitocnol的食物补充剂的尿嘧啶核苷生物利用度超过常规尿嘧啶核苷的8倍以上名字叫做NucleomaxX，在药店和互连网上可以买到() HIV感染患者乳酸升高的支持治疗 乳酸在乳酸在2-5 mmol/L2-5 mmol/L之之间间并伴并伴有症状有症状乳酸乳酸乳酸乳酸 5 mmol/L 5 mmol/L或乳酸酸中毒或乳酸酸中毒或乳酸酸中毒或乳酸酸中毒停用停用线线粒体毒性粒体毒性药药物物考考虑维虑维生素及生素及NucleomaxX (36g TID NucleomaxX (36g TID 连续连续3 3天天/ /月月) )停用停用NRTIsNRTIs及所有及所有线线粒体毒性粒体毒性药药物物加
57、加强监护强监护保持保持Hb 100 g/LHb 100 g/L避免避免应应用用缩缩血管血管药药物物吸氧吸氧纠纠正低血糖正低血糖碳酸碳酸氢氢根有争根有争议议辅酶辅酶Q10 (100 mg TID)Q10 (100 mg TID)维维生素生素C (1 g TID)C (1 g TID)硫胺素硫胺素(Vit. B1, 100 mg TID)(Vit. B1, 100 mg TID)核黄素核黄素(Vit. B2, 100 mg QD)(Vit. B2, 100 mg QD)左旋乙左旋乙酰酰肉毒碱肉毒碱(1 g TID)(1 g TID)NucleomaxX (36 g TIDNucleomaxX (3
58、6 g TID直到乳酸直到乳酸 5 mmol/L) 5 mmol/L)刘X，男性，26岁4个月前因为不适查体发现HIV抗体阳性CD4细胞：240个/ul治疗方案：d4t+3tc+NVP治疗14天后出现发热，体温最高达到40度，恶心，未吐。发热第二天出现皮疹，并且迅速遍及全身查体：结膜充血明显，淋巴结肿大，肝脏功能轻度异常，血常规白细胞低下，嗜酸细胞正常讨论病因鉴别诊断处理原则NVP皮疹的发生特点男性，45岁，北京人 _.1.20发现抗HIV（+），CD4 22/L _.2.17开始服用d4T+3TC+NVP患者服药11个月后CD4 上升至146/L _.6.4 ：出现恶心、呕吐，伴间断低热37
59、.5C，轻度上腹痛，周身麻木和疼痛 1周，体重下降10kg 治疗经过腹部压痛（+），动脉血气示PH 7.50，HCO321.3 mmol/l，PO2 11.1kpa, PCO23.6kpa, 血糖正常，肾功能正常入院后第3天，患者呕吐更加频繁，T 37.4C，伴周身酸痛，腹痛、头痛，时有心慌，心率尚正常。此时测血乳酸7.7mmol/l，乳酸与丙酮酸比值20/1。第4天，患者病情恶化，腹压痛（+），反跳痛（+），肝肋下2 cm 治疗经过第5天，病人出现神志恍惚，烦躁不安，呼吸困难，R30次/分，SO2 98%，HR增快至130-150次/分，BP 100/60mmHg肝大，轻度脂肪肝 第6天，死
60、亡持续血液净化 三天和其他治疗化验结果病病例例时时间间性性别别年年龄龄HAART HAART 用用药药时时间间PHPHAGAGHCO3HCO3 mmolmmol/l/l血乳血乳酸酸mmolmmol/l/l血乳血乳酸酸/ /丙丙酮酮酸酸转转归归例例1 16.46.4男男4545岁岁d4T+3d4T+3TCTC+NVP+NVP1616个个月月7.507.500 016.16.8 821.321.37.77.72020/ /1 16.76.77.397.398 822.22.4 49.49.46.96.97.087.089 923.23.5 59.89.8死死亡亡女性，33岁，西安，护士 2年前发现
61、抗HIV（+），CD4200/L，诊为艾滋病 入院前半个月以来, 患者感乏力、恶心、上腹不适伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明显。近2个月体重下降5kg。 诊治经过入院第2天，将d4T3TC改为双汰芝（1 Bid），予每日大量液体静点 治疗经过第3天，患者周身酸痛明显，下肢麻木感，恶心、间断呕吐 第5天，肌肉疼痛伴麻木感加重，恶心呕吐频繁 第7天，病情继续加重，精神萎靡，双下肢肌腱反射减弱，HR130次/分，血AMY正常。血乳酸11.6mmol/l，乳酸与丙酮酸比值100/1 化验结果病病例例时时间间性性别别年年龄龄HAART HAART 用用药药时时间间PHPHAGAGHCO3HCO3 mmolmmol/l/l血乳血乳酸酸mmolmmol/l/l血乳血乳酸酸/ /丙丙酮酮酸酸转转归归例例2 25.25.24 4女女3333岁岁d4T+3d4T+3TC+NVTC+NVP P1818个个月月7.467.463 316.16.1 121.821.87.07.05.35.30 0 7.467.460 019.19.1 116.316.35.35.31 17.347.348 815.15.9 98.98.911.611.6100100/ /1 16.46.47.437.439 915.15.7 715.915.96.56.57.427.421 18.38.317.317.3好好转转谢 谢
