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1、妊娠期高血糖的管理妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选内内容容妊娠期高血糖（HIP）的定义与分类妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545.Linnenkamp U, Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):186-196. 妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况：既往未被诊断的糖尿病患者妊娠FPG 7.0mmol/L 75gOGTT的2hPG11.1mmol/L随机血糖
2、 11.1mmol/L和症状妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状况：FPG 5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG 10.0mmol/L75gOGTT的2hPG 8.5-11mmol/L妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）TDP：既往已被诊断糖尿病的患者妊娠和以下状况HIP: Hyperglycaemia in pregnancyTDP: Total diabetes in pregnancyHFDP: Hyperglycaemia first-detected during pregnancyDIP: Diabetes in pregnancyGDM: Gestational d
3、iabetesTDPGDM正常孕妇分娩妊娠时间血糖水平WHO非妊娠DM标准妊娠期GDM标准GDM筛查杨慧霞. 中华围产医学杂志. 2014;17:505-507.TDP与GDM的血糖升高程度、病程、对不良并发症的影响等均存在显著差别血糖水平达WHO非妊娠DM标准高血糖影响整个妊娠期，导致更多严重的妊娠早、中、晚期不良并发症产后一般不会消失血糖水平达GDM标准，未达WHO非妊娠DM标准高血糖影响妊娠中、晚期，导致妊娠中、晚期不良并发症部分GDM在妊娠结束后消失，但孕妇发生远期代谢性疾病可能增加WHO 世界卫生组织妊娠期高血糖患病人数逐年增加国外研究数据：一项针对加拿大安大略省1996年至2010
4、年间分娩的1,109,605例妇女的队列研究导致妊娠期间高血糖患病人数增加的原因：妊娠年龄增大、肥胖流行、饮食习惯改变、较少的运动量、糖尿病发病年轻化Feig DS, et al. Diabetes Care. 2014;37:15901596.妊娠期高血糖呈现全球性流行Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):176-185.2013年IDF通过基于文献检索的方法学对全球育龄其期女性（20-49岁）妊娠期高血糖（HIP）的患病率进行系统性估算，研究最终纳入来至于34个国家的、46个有代表性的流行病学调查，其中包括1项中
5、国的多中心调查结果妊娠期高血糖（HIP）全球的患病率高达14.8%，相当于2140万女性其中84%是GDM，16%是TDP东南亚地区患病率最高24.9%，北美和加勒比海地区最低10.4%91.6%的HIP发生在低中收入国家妊娠期高血糖（HIP）患病率TDP所占比率（%）14.8%，2140万 IDF 国际糖尿病联盟我国妊娠期高血糖患病人数亦逐年增加孙伟杰，杨慧霞. 中华妇产科杂志. 2007;42(6):377-381.1995年至2004年间在北京大学第一医院分娩的妊娠合并糖代谢异常患者1490例，采用回顾性分析对糖代谢异常孕妇的发生率进行统计发生率（%）1995 1996 1997 199
6、8 1999 2000 2001 2002 2003 2004年代妊娠期糖耐量异常DM 糖尿病我国妊娠期高血糖流行状况同样不容乐观Yang WY, et al. NEJM 2010; 362: 1090-101.HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med. 2008;358:19912000. Zhu WW, et al. Diabetes Care. 2013;36:586-590.育龄期女性糖尿病与糖尿病前期患病率患病率 （%）20-30 岁 30-40 岁40-50 岁糖尿病糖尿病前期发生率（%）数据来源于国内13家医院（201
7、0年-2012年）16.1%17.5%n=17,186HAPO研究GDM发生率（IADPSG标准诊断）HAPO 高血糖与不良妊娠结局IADPSG 国际妊娠期糖尿病研究协作组杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南, 人民卫生出版社, 2013年5月第二版, p76. http:/dxline.info/diseases/stages-of-pregnancy.先兆子痫流产、早产羊水过多宫内感染首次剖宫产围产期死亡妊娠期高血糖严重影响孕妇正常妊娠及分娩过程 妊娠HbA1c血糖水平胰岛素抵抗高胰岛素血症蛋白尿妊娠期高血压随访时间（年）T2DM累积发病率（%）综述28个GDM的产后随访研究显示，GDM
8、产后T2DM的发生率高达70%Kim C, et al. Diabetes Care. 2002;25(10):1862-8. Kessous R, et al. Heart, 2013, 99: 1118-1121.印第安纳瓦霍人印第安纳瓦霍人拉丁美洲人拉丁美洲人混合或其他混合或其他波士顿人群波士顿人群祖尼人祖尼人80706050403020100030252015105妊娠期高血糖严重威胁孕妇远期健康 基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6（2.3-2.9）*孕前肥胖2.5（1.9-3
9、.2）*先兆子痫2.4（2.1-2.8）*Cox多元回归模型统计，P=0.001妊娠期高血糖导致多种胎儿不良妊娠结局杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出版社2013年5月第二版，p101-114.http:/ S, et al. Diabetes Care. 2015 Feb 20. pii: dc142907. Epub ahead of print.Holder T, et al. Diabetologia. 2014;57(11):2413-20. 死亡比率年龄（年）T1DM孕妇的后代 n=1，326对照 n=131,884T1DM孕妇的后代与对照组的全因死亡比率的Kapla
10、n-Meier图前瞻性队列结果显示，T1DM孕妇的后代全因死亡的风险增加2倍，住院和用药的比例也显著增加HR 2.1(1.33-3.30) P=0.001随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生DM或糖耐量异常的风险增加近6倍暴露于GDM环境肥胖青少年n=45对照组n=210发生IGT或T2DM的比率（%）OR 5.75(2.19-15.07) P4000g3690.01新生儿低血糖2130.05大于胎龄儿42120.01依据餐后血糖水平调整胰岛素治疗： 改善血糖控制、 减少不良妊娠结局de Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;33
11、3:1237-41Manderson JG et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:507-12除特殊说明外，数据均为患者比例T1DM妊娠患者变量餐前血糖监测（N=33）餐后血糖监测（N=33）P值出生体重（g）350932700.17出生体重4000g29%13.3%0.35呼吸系统问题32%16%0.07血糖控制成功率妊娠中期11190.001妊娠晚期11200.001先兆子痫21%3%0.048肱三头肌皮肤褶皱厚度（mm）5.11.34.50.90.05妊娠期高血糖孕妇更容易发生酮症、DKAGDM患者酮体水平增加P0.001血酮体（mmol/L）在孕25
12、-37周进行血糖及酮体检测正常对照，n=56GDM，n=49Gin H, et al. Diabetes Metab 2006;32:592-597杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 人民卫生出版社2013年5月第二版，p229-230.妊娠合并DKA发病机制孕期胰岛素抵抗状态加速饥饿呕吐的影响缓冲能力下降妊娠合并DKA特点孕期血糖轻度升高（11.1mmol/L甚至更低）即可发生发生速度快于非孕期DKA 糖尿病酮症酸中毒空腹血糖正常或偏低餐后血糖升高夜间无症状低血糖发生率高血糖漂移幅度大易发生酮症酸中毒妊娠期间血糖特点妊娠合并糖尿病：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局妊娠期
13、高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选内内容容ADA指南推荐的妊娠期血糖控制目标GDM孕前1型或2型DM妊娠空腹或餐前5.3mmol/L(95mg/dl)餐前、睡前及夜间3.35.4mmol/L（6099mg/dl）餐后1h7.8mmol/L(140mg/dl)餐后血糖峰值5.47.1mmol/L（100129mg/dl）餐后2h6.7mmol/L(120mg/dl)糖化血红蛋白6.0%避免低血糖ADA. Diabetes Care. 2015; 38(suppl 1): s78中国指南
14、推荐的妊娠期间血糖控制目标血糖血糖 mmol/L妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（2007版）中国2型糖尿病防治指南（2013版）妊娠合并糖尿病诊治指南（2014版）GDMPGDM空腹3.3-5.63.3-5.35.33.35.6餐前3.3-5.83.3-5.3-3.35.6餐后1小时-7.87.85.67.1（峰值）餐后2小时4.4-6.76.76.75.67.1（峰值）睡前-3.3-5.3-夜间4.4-6.7-不低于3.33.35.6妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南。中华围产医学杂志。2007，10：283-285。中国2型糖尿病防治指南。中华糖尿病杂志。2014，6：447-49
15、8。妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545。PGDM 孕前糖尿病国际医疗机构均建议尽量将妊娠期血糖控制于接近正常孕妇的血糖水平不发生低血糖的前提下血糖控制目标尽量接近正常孕妇孕期的血糖水平同时需保证孕妇的安全和舒适仍缺乏明确的循证医学依据AACE 美国内分泌医师协会ACOG 美国妇产科医师学院IDF 国际糖尿病联盟Fasting 90 to 99mg/dl (5.0 to 5.5mmol/l)1 h after starting a meal 140mg/dl (7.8 mmol/l) 2 h after starting a meal 120 to127 m
16、g/dl (6.7 to 7.1 mmol/l)ADA. Diabetes Care. 2014; 37 (suppl1): s14.HandelsmanY, et al. EndocrPract. 2011 Mar-Apr;17 Suppl2:1-53.Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ObstetGynecol. 2013 Aug;122(2 Pt 1):406-16. www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf 2014201120132009推荐血糖控制目标略高于正常孕妇孕期血糖值La
17、nger O. ClinObstetGynecol. 2013;56(4):788-802.ParrettiE, et al. Diabetes Care. 2001;24:1319-1323. 杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 2013年第2版, 人民卫生出版社. P196-197.参考正常孕妇孕期血糖均值2SD设定，正常孕妇孕期血糖水平一直处于该控制目标范围内PGDM 孕前糖尿病妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选内内容容T1 vs T2P=NS 夜间血糖水平2.8m
18、mol/L 的时间百分比(%)2孕早期孕中期孕晚期7.35.16.34.43.85.4T1DM，n40T2DM，n175.73.04.62.53.72.0孕早期孕中期孕晚期全天血糖水平2.8mmol/L 的时间百分比(%)2T1 vs T2P=0.02 1型或2型糖尿病患者妊娠期间的低血糖Murphy HR, et al. Diabetes Care. 2007;30:2785-91. 人胰岛素治疗GDM患者无症状性低血糖增加动态血糖监测人胰岛素组(n=30)非糖尿病组(n=35)研究期间CGMS监测的平均血糖(mmol/L)5.780.84.670.8无症状性低血糖发生比例19/30(63)
19、无症状性低血糖发作次数242 2.2 mmol/L46/242(19%) 2.3-2.8 mmol/L196/242(81%)Yogev Y, Obstet Gynecol. 2004;104:88-93. 人胰岛素治疗组低血糖分布时间低血糖发作（%）CGMS 动态血糖监测孕妇低血糖是影响孕期血糖控制主要因素反复低血糖与血糖增高波动有关，影响孕期血糖控制达标导致意识丧失、癫痫、甚至死亡引发患者及家属对低血糖担忧母体影响胎儿影响动物实验显示与畸形、发育延迟相关缺乏大型临床研究数据未得到应有关注EversIM, et al. Diabetes Care. 2002:25,554-559.Ringh
20、olm L, et al. Diabet Med. 2012: 29, 558566.妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选内内容容胰岛素是治疗妊娠期高血糖的金标准，迄今CFDA没有批准任何口服降糖药治疗妊娠期高血糖有一些国外研究证实格列苯脲和二甲双胍用于妊娠期间的血糖控制有效、安全。如果正在口服格列苯脲和二甲双胍过程中发现怀孕不建议终止妊娠但是格列苯脲的应用极易引发低血糖，二甲双胍可以通过胎盘，而且对于它们用于妊娠期间的远期安全性没有追踪观察国家食品药品监督管理总局（CFDA）目
21、前没有批准任何口服降糖药用于治疗妊娠期间的高血糖，而胰岛素是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545。Brustman L, et a1. 0bstet Gynecol. 2011, 117: 349353. Rowan J, et a1. N Engl J Med, 2008, 358: 20032015. Nanovskaya TN, et al. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1081-1085.胎儿高血糖胎儿高血糖刺激胎儿胰脏刺激胎儿胰脏胎儿高胰岛素血症胎儿高胰岛素血症胎儿胎儿母亲
22、母亲胎盘胎盘胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类二甲双胍类二甲双胍类血糖血糖美国FDA妊娠期胰岛素制剂的安全性分级FDA, Food and Drug Administration动物生殖研究未发现对胎儿有害，在妊娠妇女中尚缺乏充分而严格的对照研究动物生殖研究证实对胎儿有不良作用，在人体中尚缺乏充分而严格的对照研究，但无论其潜在风险如何，潜在获益可能保证该药物在妊娠妇女中的应用胰岛素制剂药代动力学性质FDA 安全分级短效人胰岛素R短效胰岛素B门冬胰岛素速效胰岛素类似物B赖脯胰岛素速效胰岛素类似物B赖谷胰岛素速效胰岛素类似物C地特胰岛素长效胰岛素类似物B甘精胰岛素长效胰岛素类似物C中性鱼精蛋白锌胰岛素中效胰
23、岛素B门冬胰岛素30注射液预混胰岛素类似物B精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)预混胰岛素类似物B精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混胰岛素B理想的妊娠期理想的妊娠期间胰胰岛素治素治疗特点：特点：有效：有效：针对妊娠期餐后高血糖特点妊娠期餐后高血糖特点安全：更少安全：更少发生低血糖生低血糖方便：适合妊娠期不方便：适合妊娠期不规律律饮食特点食特点门冬胰岛素起效时间：10-20分钟 最大浓度时间：1-3小时作用持续时间：3-5小时注射时间灵活方便餐时胰岛素类似物门冬胰岛素分子分子结构构 Brunner GA. Diabete Med. 2000;17:371-375.0.4 U/kg0.8 U/
24、kg地特胰岛素甘精胰岛素02468 10 12 14 16 18 20 22 2400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率(mg/kg/min)胰岛素注射时间(小时)独特的作用延长机制(I)皮下形成双六聚体(II)与白蛋白可逆性结合14碳脂肪酸侧链 新型基础胰岛素类似物地特胰岛素NPH甘精胰岛素地特胰岛素*CV in GIR-AUC0-24h %68%48%27%*p 0.001 vs. 地特胰岛素地特胰岛素个体内变异性低作用时间持续24小时 分子结构 Whittinghamet al. Biochemistry 1997;36:282631 Markussenet al. Diab
25、etologia1996;39:2818Klein O et al. Diabetes ObesMetab2007;9:290-299 Heiseet al. Diabetes2004;53:161420门冬胰岛素+ 地特胰岛素VS 门冬胰岛素+ NPH治疗1型糖尿病妊娠患者疗效和安全性妊娠前妊娠期间筛查妊娠生产6周随访门冬胰岛素+ 地特胰岛素 组 (n=79)门冬胰岛素+ NPH组 (n=83)孕812周孕14周孕24周孕36周产后6周优化血糖控制生产6周随访最长52周（12个月）012周36周孕36周产后6周孕24周孕14周24周52周门冬胰岛素+ 地特胰岛素 组 (n=73)门冬胰岛素+
26、 NPH组 (n=75)妊娠筛查妊娠早期随机化分组妊娠前随机化分组lT1DM妊娠患者，n=310l162例妊娠早期纳入研究l148例妊娠前纳入研究一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究合格标准：随机化前至少接受胰岛素治疗12个月、计划怀孕或已经怀孕8-12周的1型糖尿病患者计划怀孕患者的HbA1c9.0%已怀孕患者的HbA1c8.0%Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.NPH 中性鱼精蛋白锌胰岛素研究中胰岛素治疗方案基础胰岛素，包括地特胰岛素和基础胰岛素，包括地特胰岛素和NPHNPH，每天同一时间注射
27、，每天同一时间注射， 次数与试验随机前保持一致，主要为一天一次或者一天两次次数与试验随机前保持一致，主要为一天一次或者一天两次餐时胰岛素，门冬胰岛素，每天三次，餐前注射。餐时胰岛素，门冬胰岛素，每天三次，餐前注射。胰岛素用量根据餐前血糖目标（胰岛素用量根据餐前血糖目标（4.0-6.0mmol/L4.0-6.0mmol/L）以及）以及2 2小时餐后血糖目标小时餐后血糖目标（7mmol/L7mmol/L）调整）调整胰岛素用量滴定方案：胰岛素用量滴定方案：基础胰岛素根据空腹血糖或者晚餐前血糖水平调节孕前或孕期20周孕期20周8.0 mmol/L+2+4餐时胰岛素根据餐时血糖水平调节孕前或者孕期20周
28、孕期20周10.0 mmol/L+2+4Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.门冬胰岛素 + 地特胰岛素更多患者HbA1c6.0%，更好降低空腹血糖FPG（mmol/L）孕24周孕36周P=0.012P=0.017310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+地特胰岛素组152例;门冬胰岛素+ NPH组158例门冬胰岛素+ NPH门冬胰岛素+地特胰岛素HbA1c 6.0%的患者比例P=0.28Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.门冬胰岛素+ 地特胰岛素低血
29、糖发生率低重度低血糖发生率（次/年） 整体日间夜间1.10.81.01.20.30.2P=NS门冬胰岛素+ NPH门冬胰岛素+地特胰岛素310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+地特胰岛素组152例;门冬胰岛素+ NPH组158例Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.门冬胰岛素 + 地特胰岛素改善胎儿结局24620154270102030405060SGALGA早产早产比例比例 (%)门冬胰岛素+ NPH门冬胰岛素+地特胰岛素310例1型糖尿病妊娠患者，门冬胰岛素+地特胰岛素组152例;门冬胰岛素+ NPH组158例Hod
30、M, Mathiesen ER, et al. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Jan;27(1):7-13SGA 小于胎龄儿LGA 大于胎龄儿2015 DIP会议妊娠期使用地特胰岛素治疗的安全性评估Koren R, et al. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(4):593-9. 专家意见：地特胰岛素是妊娠期高血糖管理有效、安全的选择研究类型患者数糖尿病类型有效性安全性新生儿不良结局RCT152(IDet)vs 158(NPH)T1DMIDet组FPG无差异无差异回顾性35(CSII)vs 18(MDI-IDet)T1DM无差异
31、IDet组低血糖无差异回顾性67(IDet)vs 47(Glar)T1DM无差异无差异Glar组LGA病例分析10(IDet)T1DMN/AN/A无先天性畸形病例分析14T1DM, 4T2DM(IDet)T1DM,T2DM糖尿病控制不佳严重低血糖LGA，NJ，NH及其他结局*病例报告1(IDet)T1DMN/AN/ANJ，窒息，入ICU*胎儿畸形，新生儿死亡，呼吸窘迫综合征，入住ICURCT 随机对照研究，IDet 地特胰岛素，N/A 不适用，NJ 新生儿黄疸，NH 新生儿低血糖妊娠期使用地特胰岛素临床试验总结妊娠期高血糖全球性流行，带来多种母婴不良结局妊娠期血糖管理需根据妊娠期特殊的生理状态制定相应的控糖目标胰岛素仍然是妊娠期高血糖控制的最佳治疗手段胰岛素类似物门冬胰岛素及地特胰岛素能更好满足妊娠期降糖需求，同时提供更多安全性、方便性获益
