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1、第九章第九章 适应性免疫细胞及其主要生物作用适应性免疫细胞及其主要生物作用重点及难点T淋巴细胞淋巴细胞T细胞的表面分子及其作用细胞的表面分子及其作用T细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能 B淋巴细胞淋巴细胞B细胞的表面分子细胞的表面分子B2细胞的功能细胞的功能适 应 性 免 疫 应 答 （ adaptive immune response)是指体内抗原特异性T、B淋巴细胞被相应抗原激活，增殖分化为效应T细胞和浆细胞后，通过释放细胞因子、细胞毒性介质和分泌抗体产生一系列生物学效应的全过程，又称特异性免疫应答。适应性免疫应答细胞是一类具有特异性抗原识别受体的高度异质性的淋巴细胞群体，主要包括T细胞和B
2、2细胞，即通常所说的T、B淋巴细胞和调节性T细胞。免疫系统的细胞免疫系统的细胞多能造血干细胞多能造血干细胞淋巴样干细胞淋巴样干细胞髓样系干细胞髓样系干细胞(* DC细胞细胞)巨噬细胞巨噬细胞单核细胞单核细胞中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞肥大细胞 吞噬作用吞噬作用 抗原递呈抗原递呈 吞噬、吞噬、抗菌作用抗菌作用 抗寄生虫免疫抗寄生虫免疫 粘膜表面保护作用？粘膜表面保护作用？ 粘膜表面保护作用粘膜表面保护作用淋巴细胞淋巴细胞 适应性免疫适应性免疫淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群Th细胞细胞Th CTL细胞细胞CTLTB2T细胞细胞B细胞细胞CLP淋巴样干细胞淋
3、巴样干细胞*DC, *NKTreg细胞细胞Treg浆细胞浆细胞PCFigure 1-5 未活化淋巴细胞直径67微米，浆/核比例很小（左，普通光镜Giemsa 染色的血涂片）。透射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中细胞器很少（右）。淋巴细胞淋巴细胞第一节 T淋巴细胞T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群 CTL细胞细胞CTL Th细胞细胞 ThTT细胞细胞Treg细胞细胞TregnTreg细胞细胞nTregiTreg细胞细胞iTreg Tfh细胞细胞 Tfh Th17细胞细胞 Th17 Th2细胞细胞 Th2 Th1细胞细胞 Th1一、T细胞的表面分子及其主要作用 MHC/抗原肽抗原肽补体补体运铁蛋白运
4、铁蛋白TCR CD35CD28CD4CD8 MHC-II/I IL-2CD71 CD2orFcR FcR抗体抗体CD58（LAF-3）组织胺组织胺B7-2IL-2RT细胞表面分子细胞表面分子 T细胞抗原受体和细胞抗原受体和T细胞抗原受体基因细胞抗原受体基因TCR辅助受体辅助受体协同信号分子协同信号分子（共刺激分子）（共刺激分子）丝裂原受体丝裂原受体细胞因子受体细胞因子受体T细细胞胞抗抗原原受受体体（T cell receptor，TCR） ，是是T细细胞胞表表面面特特异异性性识识别别抗抗原原的的受受体体，也也是是所有所有T细胞的特征性表面标志。细胞的特征性表面标志。由由两两条条不不同同肽肽链链
5、构构成成的的异异二二聚聚体体, 构构成成的的肽肽链链有有、 四四种种类类型型; 根根据据肽肽链链不不同同, TCR分分TCR 和和TCR 两种类型。两种类型。大大多多数数T细细胞胞表表达达TCR, 构构成成TCR的的两两条条肽肽链链均均是是跨跨膜膜蛋蛋白白, 属属于于IgSF，每每条条肽肽链链的的胞胞外外区区各各含含一一个个可可变变 (V) 区区和和一一个个恒恒定定 (C) 区区。两两条条肽肽链链的的 V 区区是是 TCR 识识别别抗抗原原肽肽-MHC 复复合物的功能区合物的功能区。V，V各各有有三三个个超超变变区区，即即互互补补决决定定区区（CDR），其其中中CDR3变变异异最最大大，直直接
6、接决决定定了了TCR的的抗抗原原特特异异性性。TCR在在识识别别MHC-抗抗原原肽肽复复合合体体时时，CDR1和和CDR2识识别别MHC分分子子抗抗原原肽肽结结合合槽槽的的侧侧壁壁，CDR3则直接与抗原肽发生相互作用。则直接与抗原肽发生相互作用。40 30 2010 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 TCR V 区氨基酸序列氨基酸残基的变异百分率TCR 的 多 样 性 CDR1 CDR2 CDR3-TCR的多样性的多样性每个T细胞内均有TCR链、链、链、链基因，在分化成熟过程中，链和链基因首先重排和表达，一旦链和链基因重排成功并开始表达，链、链基因重排就
7、被抑制；如果链和链基因不能成功重排、表达，链、链基因方能重排、表达。故对于每一特定的T细胞，或表达TCR，或表达TCR。祖祖T细胞细胞CD3-CD4-CD8-(DN)链基因链基因D-J重排、重排、V-DJ重排重排前前T细胞细胞CD3lowCD4+CD8+(DP)表达表达链链pT链基因链基因V-J重排重排CD3lowCD4+CD8+(DP)表达表达链链表达表达链链pT:TCR皮随交界区皮随交界区CD3+CD4+CD8-TCR（SP）CD3+CD4-CD8+TCR（SP）成熟成熟T细胞细胞CD3+CD4+CD8-TCR（SP）CD3+CD4-CD8+TCR（SP）不能识别自身不能识别自身pMHC或
8、或结合亲和力过高者凋亡结合亲和力过高者凋亡识别自身识别自身pMHC，克隆，克隆删除，中枢免疫耐受删除，中枢免疫耐受输向外周输向外周T细胞库细胞库T细胞发育细胞发育多样性机制多样性机制TCRTCR胚系基因片段组合V5057143D23J701353VJ，VDJ连接多样性50*7057*2*1314*53*3*3连接多样性+N区核苷酸插入V-JV-D，D-JV-JV-D，D-D，D-JTCR多样性的产生机制多样性的产生机制TCR的多样性可达的多样性可达1016TCR胞胞内内区区短短，无无传传递递信信号号的的能能力力，与与CD3多多肽肽链链非非共共价价结结合合，组组成成TCR-CD3复复合合受体分子
9、受体分子，获得信号转导能力。，获得信号转导能力。CD3分分子子的的构构成成：由由5种种肽肽链链组组合合而而成成，、。每每两两条条肽肽链链组组合合为为二二聚聚体体，即即、 和和 或或。CD3分分子子的的每每条条肽肽链链含含有有1个个或或3个个ITAM基基序序，CD3分分子子的的跨跨膜膜区区中中带带有有负负电电荷荷，与与TCR跨跨膜膜区（带正电荷）作非共价结合。区（带正电荷）作非共价结合。 CD4和和CD8分子分子l CD4分子：表达在Th细胞 表 面 ， 与 APC上 的MHC-类分子链的Ig样区2结构域结合。l CD8分子：表达在CTL细胞表面，与APC上的MHC-I类分子链的Ig样区3结构域
10、结合。23共刺激分子（协同刺激分子）为表达于APC、T、B细胞表面的粘附分子。初始T细胞活化需要两个信号刺激。T细胞活化第第一一信信号号是TCR识别APC上的抗原肽-MHC分子复合 物 ， 并 经 CD3分 子 将 信 号 传 入 T细 胞 。CD4/CD8辅助受体分子诱导和加速T细胞活化第一信号的产生。第第二二信信号号是T细胞与APC上的共刺激分子的相互作用。1. CD28和CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4）两者在结构上有高度同源性。两者的配体是主要表达在APC表面的CD80分子（又称B7.1）和CD86分子（又称B7.2）。CD28与CD80/
11、CD86结合，提供T细胞活化的协同刺激信号。活化的T细胞表达CTLA-4，与CD80/CD86结合，其亲和力显著高于CD28，对活化T细胞产生抑制信号。CTLA-4的诱导性表达和对的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节细胞活化的反馈性调节 ITAM 中的酪氨酸发生磷酸化(Y pY)，招募带有SH2的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），如 ZAP-70，通过磷酸化启动激活信号转导途径 ，导致细胞活化。 ITIM 中的酪氨酸发生磷酸化 (Y pY)，招募带有SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP），如 SHP
12、-1, SHIP, 通过脱磷酸化遏止激活信号的转导途径，终止细胞活化。2. CD40L活化T细胞上的CD40L与B细胞上的CD40分子结合，诱导B细胞活化。活化T细胞上的CD40L与DC和巨噬细胞上的CD40分子结合，可诱导上述专职APC活化使其表面B7分子表达上调，同时合成分泌IL-12等细胞因子有效促进T细胞增殖分化。3. ICOS（inducible costimulator, 诱导性共刺激分子）表达于活化T细胞表面。配体为APC表面的B7RP-1（ICOSL）。在CD28协同刺激信号之后发挥作用。诱导活化T细胞分泌细胞因子和促进T细胞增殖。4. PD-1（programmed deat
13、h1, 程序性死亡分子1）表达于活化T细胞表面。配体为APC表面的PD-L1和PD-L2。抑制T细胞的增殖以及细胞因子的产生。5. LFA-2(CD2分子，又称SRBC受体)其主要配体是APC上的LFA-3。两者结合后可促进T细胞活化。E花结试验6. LFA-1（ lymphocyte fuction associated antigen-1）其配体是ICAM-1（intercellular adhesion molecules，细胞间粘附分子）。LFA-1与APC或靶细胞上的ICAM-1相互结合，促进T细胞对APC表面抗原肽-MHC分子复合物的识别结合和T细胞活化第二信号的产生。丝裂原受体T
14、细胞有PHA受体、Con A受体等。静止的细胞与丝裂原结合后可转化为淋巴母细胞。细胞因子受体T细胞可表达多种与其活化、增殖和分化密切相关的IL-2R、IL-4R、IL-6R等细胞因子受体和诱导活化T细胞凋亡的Fas受体。二、T细胞亚群及其功能TCR T细胞和细胞和TCR T细胞细胞初始初始T细胞、效应细胞、效应T细胞、记忆细胞、记忆T细胞细胞辅助性辅助性T细胞细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞调节性调节性T细胞细胞初始T细胞（nave T cell) 未受抗原刺激的T细胞称为初始T细胞，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环。效应T细胞(effector T cel
15、l) 接受抗原刺激后，经克隆扩增和分化，能够发挥免疫效应的终末T细胞。表达高水平的高亲和力IL-2受体、 CD45RO等，不参与淋巴细胞的再循环，向外周炎症组织迁移。记忆T细胞(memory T cell) 接受抗原刺激后，在增殖分化过程中停止分化，成为静息状态的长寿T细胞，表达CD45RO，参与再次应答。主要存在于血液和外周淋巴器官，也能向外周炎症组织等部位迁移。辅助性T细胞CD抗原表型为CD3+、CD4+、CD8 。其TCR基本上都是TCR 型。识别抗原受MHC- 类分子限制。包括CD4+Th1细胞、CD4+Th2细胞、CD4+ Th3细胞、CD4+Th17和CD4+Tfh细胞等亚群。细胞
16、因子和细胞因子和Th细胞亚群发现细胞亚群发现1989: Th1 and Th2 subsets of CD4+ T cells defined according to cytokines secreted (Mosmann & Coffman, Annu. Rev. Immunol. 7: 145-173; 1989)Th1/Th2 paradigm has dominated our view of the immune system, but it is incomplete and inadequate Many immune phenomena dont fit neatly int
17、o Th1 or Th2, or they combine elements of bothTh1 blamed for many inflammatory and auto-immune disease states Due to IFN induced by IL-12细胞因子和细胞因子和Th细胞亚群发现细胞亚群发现Mid 1990s: resurrection of “suppressor” T cells As Treg (CD4+) cells involved in regulating Th effector cells, controlling auto-immunity an
18、d tolerance2005: Th17 cells defined As CD4+ cells that secrete Th17 and other inflammatory cytokines, involved in inflammatory and auto-immune disease.Also important in immunity to extracellular infections2008：A proposed fifth effector subset, Tfh cells defined T follicular helper (TFH) cells, is th
19、ought to provide help for the generation of B cellmediated immune responses 细胞毒性T细胞CD抗原表型为CD3+、CD4 、CD8+组成性表达TCR识别抗原受MHC-I类分子限制为 CTL （ Tc ）细胞特异性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，分泌细胞因子，参与免疫调节CTL细胞的杀伤过程细胞的杀伤过程CTL1. CTL识别靶细胞的抗原识别靶细胞的抗原Target cellCTL2. CTL释放穿孔素或颗粒酶释放穿孔素或颗粒酶Target cellCTL3. CTL与靶细胞分离与靶细胞分离Target cell4. 靶细胞
20、凋亡靶细胞凋亡Target cellCTL的杀伤机制的杀伤机制CTLCa+穿孔素穿孔素靶细胞靶细胞颗粒酶颗粒酶靶细胞靶细胞CTL还可通过高表达还可通过高表达FasL和和分泌大量分泌大量TNF诱导靶细胞凋亡。诱导靶细胞凋亡。调节性调节性T细胞细胞调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）是一类具有负向调节作用的CD4+T细胞，包括自然调节T细胞和诱导性调节T细胞。Treg细胞对抗原的识别具有特异性，但活化后对其他免疫细胞的抑制作用是非特异性的，且不受MHC 限制。Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5
21、-10%经典实验经典实验1. 自然调节自然调节T细胞细胞(nTregs)出生3天切除胸腺的小鼠成年后体内缺乏CD4CD25Treg细胞，使动物在成年后出现多种器官的自身免疫病。自然调节T细胞的特征高表达CD25分子（IL-2R的链），Foxp3阳性。在免疫应答的负调节和自身免疫耐受中起重要作用。可能的机制：主要是直接与靶细胞接触；也可分泌IL-10、TGF-等抑制性细胞因子。抑制T细胞和树突状细胞等。Treg能通过高表达CTLA-4，从而与CD28竞争结合B7分子，使T细胞得不到协同信号分子而不能活化，还可诱导DC表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），后者能够降解T细胞活化所必需的氨基酸，并由
22、此导致T细胞失活和发生凋亡；Treg可诱导表达淋巴细胞激活基因，其产物LAG3可与未成熟DC表达的MHC II类分子高亲和力结合，抑制DC成熟与活性。自然调节T细胞的作用机制nTreg 可通过表面mTGF-或通过合成分泌TGF-与DC表面相应配体结合抑制DC 活化，使其不能有效激活CD4+T 细胞。cAMP2.诱导性调节诱导性调节T细胞细胞(iTreg)外周CD4+初始T细胞被诱导形成。抑制性细胞因子的作用IL-10 ：1.可通过下调APC表面共刺激分子和MHC类分子表达，抑制抗原提呈和DC成熟；2.通过抑制巨噬细胞和DC 释放促炎细胞因子，下调或抑制炎症反应；3.通过抑制T细胞和单核细胞合成
23、分泌细胞因子，使CD4+/ CD8+T细胞处于无能状态；4.通过抑制致敏肥大细胞脱颗粒或诱导B细胞发生类别转换（IgEIgG），下调Th2 细胞介导的超敏反应。TGF-： 1.可通过与APC表面相应配体结合抑制DC活化和成熟；2.通过对IL-2产生的干扰作用抑制T细胞增殖；3.通过干扰转录因子T-bet/Stat4或Gata3/NFAT形成、抑制初始T细胞向Th1或Th2细胞分化，使机体细胞或体液免疫应答能力降低。CD4+T 细胞亚群的可塑性细胞亚群的可塑性(plasticity)lCD4+Th细胞各功能亚群有可能相互转换：例如，已发现某些Tfh 细胞可分别分泌IL-4 或IFN-，由此提示：
24、Tfh可能由迁移定居于淋巴滤泡Th1、Th2 细胞分化而来；Th1、Th2 细胞首先分化为中央记忆性T细胞，然后迁移至GC而成为Tfh 细胞。lT细胞功能亚群所分泌的细胞因子并无特异性：例如：Th1、Th17 和Treg 细胞均可分泌IL-10；Th2、Th17和Th9均可分泌IL-9；Th17 和Th22 均可分泌IL-22。lT细胞功能亚群所表达的特征性转录因子并非恒定不变, 例如：Foxp3+Treg 细胞具有异质性，Foxp3 可经诱导而表达，而一旦Foxp3 表达耗尽，这些Treg 细胞又可获得产生促炎细胞因子的能力；炎症部位某些CD4+T细胞既表达Foxp3，又表达T-bet，且具
25、有抗炎效应。第二节 B淋巴细胞在人类的骨髓或禽类的法式囊分化发育成熟后主要分布于外周血、脾脏、淋巴结、肠集合淋巴结B细胞是体内产生抗体的免疫效应细胞，也是专职抗原提呈细胞根据B细胞表面标志和功能特征，可将B细胞分为B1和B2细胞两个亚群一、B细胞的表面分子及其主要 作用抗原识别受体(BCR复合体)BCR辅助受体共刺激分子IgG Fc受体丝裂原受体细胞因子受体（一）B细胞作为免疫应答细胞，与其识别抗原和活化相关的分子BCR复合体由BCR和Ig/Ig二聚体组成。1. BCRB细胞受体（B cell receptor, BCR)，是B细胞表面特异性抗原识别受体，也是所有B细胞的特征性表面标志，其化学
26、本质是膜表面免疫球蛋白（mIg）。成熟B细胞主要为mIgM和mIgD。2. Ig/IgIg即CD79a， Ig即CD79b，两者形成二聚体。与BCR非共价结合形成BCR复合体。BCR辅助受体CD19-CD21-CD81复合物是B细胞表面的BCR辅助受体。CD19是B细胞特有的表面标志，CD21是C3d的受体，能与结合在抗原表面的C3d结合，增强BCR与抗原的结合，使CD19胞内区的酪氨酸激酶活化，促进和增强B细胞活化第一信号的产生。C3d的形成的形成共刺激分子 1. CD40 其配体是表达在活化T细胞表面的CD40L。两者结合可产生B细胞活化的第二信号。2. ICAM-1其配体是表达在活化T细
27、胞表面的LFA-1。两者结合促进B细胞活化第二信号的产生。IgG Fc受体 (CD32)FcR-A：与Ag-Ab复合物中的IgG Fc结合，有助于捕捉Ag，并能促进B细胞活化。FcR-B：为抑制性受体，可下调体液免疫应答。丝裂原受体LPS受体、SPA受体和PWM受体。抗原或丝裂原抗原或丝裂原细胞因子受体静止、活化和不同增殖分化阶段的B细胞可表达多种细胞因子受体，如IL-4R、IL-5R等，相应细胞因子与受体结合后，可诱导或促进B细胞活化、增殖和分化。（二）B细胞作为抗原提呈细胞，与其诱 导Th细胞活化相关的分子MHC分子共刺激分子MHC分子B细胞作为APC，可通过MHC II类分子将抗原降解产
28、物，以抗原肽-MHC II类分子复合物的形式运载到细胞表面，供CD4+Th细胞识别。共刺激分子CD80和CD86CD80和CD86与T细胞上的CD28结合，可提供T细胞活化的第二信号。CD80和CD86与T细胞上的CTLA-4结合，可抑制T细胞活化。二、B细胞亚群比较项目比较项目B1细胞细胞B2细胞细胞主要产生细胞胚肝骨髓更新方式自我更新骨髓产生主要分布胸膜腔、腹膜腔、肠道固有层脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织表面标志CD5+、mIgM+CD5-、mIgM+、mIgD+特异性低（泛特异性）高（单一特异性）识别的抗原TI抗原，多糖抗原为主TD抗原，可溶性蛋白质抗原为主抗体产生潜伏期较短，抗原刺激后48小时产生较长，抗原刺激后1-2周产生抗体类型以IgM为主以IgG为主抗体亲和力低亲和力抗体高亲和力抗体Ig类别转换无有免疫记忆再次应答无有B2细胞的主要生物学作用1.摄取加工提呈抗原引发适应性体液免疫应答2. 合成分泌抗体介导产生体液免疫效应中和作用调理作用补体激活ADCC作用参与I型超敏反应小小 结结T细胞表面具有一些重要的表面分子,参与抗原识别、 T细胞活化等。T细胞是异质性群体，可分为不同亚群。T细胞介导细胞免疫，在TD-Ag诱导的体液免疫中也可发挥辅助作用。B细胞的表面分子与抗原识别、细胞活化等有关。B细胞分为B-1和B-2两个亚群。B细胞的功能是介导体液免疫应答、提呈抗原。
