细胞信号转导途径课件

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1、细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病第第 三三 章章1细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文 主要内容主要内容: 信号分子信号分子信号分子信号分子受受受受 体体体体细胞信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导途径细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病细胞信号转导与疾病2细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文 细胞信号转导概述细胞信号转导概述 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功

2、能的过程称为转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)。 信号分子的识别与接受信号分子的识别与接受 信号的放大与传递信号的放大与传递 特定生理效应的产生特定生理效应的产生 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。些疾病的发生发展密切相关。3细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学葛金文葛金文 细胞信号转导概述细胞信号转导概述信号分子信号分子Signal transd

3、uction system4细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学细胞信号转导概述细胞信号转导概述真核细胞信号转导的模式图真核细胞信号转导的模式图5细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节信号分子信号分子指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。并产生特异应答的一类化学物质。射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、电信号机械信号机械信号化学信号化学信号化学信号化学信号 ( (配体配体) )物理信号物理信号物理信号

4、物理信号可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的分子与质膜结合的分子细胞信号细胞信号6细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节信号分子信号分子一、信号分子的种类与化学本质根据信号分子的来源和作用机制而分为根据信号分子的来源和作用机制而分为激素、激素、神经递质、生长因子、细胞因子和无机物神经递质、生长因子、细胞因子和无机物五类。五类。激激素素类固醇衍生物，如性激素类固醇衍生物，如性激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素多肽和蛋白质类，如胰岛素多肽和蛋白质类，如胰岛素脂肪酸衍生物，如脂肪酸衍生物，如PG神神经经递递质质有

5、机胺类，如有机胺类，如ACh氨基酸类，如谷氨酸氨基酸类，如谷氨酸神经肽类，如脑啡肽神经肽类，如脑啡肽生长因子：多为多肽或蛋白质，生长因子：多为多肽或蛋白质，VEGF,etc.VEGF,etc.VEGF,etc.VEGF,etc.细胞因子：多为多肽或蛋白质细胞因子：多为多肽或蛋白质,TNF,ILs,etc.,TNF,ILs,etc.,TNF,ILs,etc.,TNF,ILs,etc.无机物无机物: : : : 无机离子（如无机离子（如Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+）、气体（如）、气体（如NONONONO）7细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第一节第一节信号分子信号分子二、信号分子的传

6、递方式信号传递方式信号传递方式 靶细胞位置靶细胞位置 作用距离作用距离 特性特性 1.1.内分泌内分泌 全身各处全身各处 远远 作用缓慢持久，作用缓慢持久， 局部浓度低，局部浓度低， 与受体亲和力高与受体亲和力高2.2.旁分泌旁分泌 邻近细胞邻近细胞 短短 作用快速短暂，作用快速短暂， 局部浓度高局部浓度高3.3.自分泌自分泌 细胞自身细胞自身 - - 作用快速短暂作用快速短暂8细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节受受 体体 受体的概念受体的概念 受体（受体（receptor,Rreceptor,R）是指存在于靶细胞膜是指存在于靶细胞膜上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号

7、上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，也有脂蛋白。也有脂蛋白。 配体（配体（ligand,Lligand,L）是指能与受体特异结合是指能与受体特异结合的生物活性分子。的生物活性分子。9细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节受受体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能跨膜离子通道型受体（环状受体）跨膜离子通道型受体（环状受体）G G G G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 （七跨膜（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型

8、受体）催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）胞内转录因子型受体胞内转录因子型受体10细胞信号转导途径湖南中医药大学湖南中医药大学第二节第二节受受体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）（一）跨膜离子通道型受体（环状受体）特点特点特点特点：* * * * 受体位于细胞膜受体位于细胞膜 * * * * 由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨膜离子通道膜离子通道 * * * * 配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通配体多为神经递质，通过与相应受体结合控制通道的开或关

9、，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内道的开或关，选择性允许离子进或出细胞，引起细胞内某种离子浓度改变，从而触发生理效应。某种离子浓度改变，从而触发生理效应。受受受受 体体体体体体受受配体配体离子通道离子通道关关闭闭离子通道离子通道开开放放跨膜离子通道型受体结构示意图跨膜离子通道型受体结构示意图11细胞信号转导途径第二节第二节受受体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能( ( ( (二二) G) G) G) G蛋白偶联型受体（七跨膜蛋白偶联型受体（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）组成：组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体* * *

10、* 不同受体其不同受体其N N端、端、C C端和第三内环区的氨基酸变化较大端和第三内环区的氨基酸变化较大结构与功能：结构与功能：细胞外区：细胞外区：配体结合区，N端位于此处跨膜区：跨膜区：多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段-螺旋， 其氨基酸组成高度保守细胞内区：细胞内区：C端位于此处，且与第三内环区构成 与G蛋白偶联的结构域，并通过G蛋 白传递信号N NC CG G G G蛋白偶区蛋白偶区配体结合区配体结合区H HG G G G蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图蛋白偶联型受体结构模式图（七跨膜（七跨膜（七跨膜（七跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）螺旋型受体）螺

11、旋型受体）12细胞信号转导途径第二节第二节受受体体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能( ( ( (三三) ) ) )催化型受体（单跨膜催化型受体（单跨膜-螺旋型受体）螺旋型受体）组成：组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体结构与功能：结构与功能：细胞外区：细胞外区：带有受体型酪氨酸蛋白激酶（TPK）结构域， 如胰岛素受体、表皮生长因子受体;或带有与非受体型TPK作用的结构域，如生长激素受体、干扰素受体。跨膜区：跨膜区：每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构（故称单跨膜-螺旋型受体） 细胞内区：细胞内区：配体结合区，较大非受体型非

12、受体型TPKTPKTPKTPKIGF-1IGF-1IGF-1IGF-1受体受体受体型受体型TPKTPKTPKTPKEGFEGFEGFEGF受体受体PDGFPDGFPDGFPDGF受体受体FGFFGFFGFFGF受体受体催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图催化型受体结构模式图EGFEGFEGFEGF：表皮生长因子：表皮生长因子PDGFPDGFPDGFPDGF：血小板衍生生长因子：血小板衍生生长因子IGF-1IGF-1IGF-1IGF-1：胰岛素样生长因子：胰岛素样生长因子FGFFGFFGFFGF：成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子13细胞信号转导途径第二节第二节受受体

13、体一、受体的种类、分子结构与功能一、受体的种类、分子结构与功能（四）胞内转录因子型受体（四）胞内转录因子型受体部位：部位：部位：部位：胞浆或胞核胞浆或胞核信息分子：信息分子：信息分子：信息分子：类固醇激素、甲状腺激素等类固醇激素、甲状腺激素等结构与功能：结构与功能：结构与功能：结构与功能：有共同特征性结构域，即从受体的有共同特征性结构域，即从受体的NCNCNCNC分别为分别为 高度可变区：高度可变区：高度可变区：高度可变区：主要与调控特异基因表达有关主要与调控特异基因表达有关 核转位及核转位及核转位及核转位及DNADNADNADNA结合区：结合区：结合区：结合区：与受体活化后向核内转移（核转与

14、受体活化后向核内转移（核转 位），并与特异的位），并与特异的DNADNADNADNA序列结合有关序列结合有关 激素结合区：激素结合区：激素结合区：激素结合区：不同受体其结构有差异，使受体能选择性与不同受体其结构有差异，使受体能选择性与 不同激素结合不同激素结合NHNH2 2COOHCOOH高度可变区高度可变区核转位及核转位及DNA结合区结合区激素结合区激素结合区14细胞信号转导途径1.1.高度的亲和力 2.2.高度的特异性 3.3.可逆性 4.4.可饱和性 5.5.可调节性二、受体的作用特点15细胞信号转导途径第三节 细胞信号转导途径膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信号转导途径胞内受体介导

15、的信号转导途径胞内受体介导的信号转导途径16细胞信号转导途径共同特征：共同特征：共同特征：共同特征：* * 细胞外的信息分子不进入靶细胞* * 信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来触发细胞内的信号转导过程* * 需要第二信使第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有cAMP、 cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等一、膜受体介导的信号转导途径17细胞信号转导途径据所需的第二信使的不同可分为： 环核苷酸信号转导途径环核苷酸信号转导途径 * * cAMPcAMP信号转导途径 * * cGMPcGMP信号转导途径 脂类衍生物信号转导途径

16、 * * DAG/IP3DAG/IP3信号转导途径 * * PI3KPI3K信号转导途径 CaCa2+2+信号转导途径 蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径一、膜受体介导的信号转导途径18细胞信号转导途径1.cAMP1.cAMP1.cAMP1.cAMP信号转导途径信号转导途径信号转导途径信号转导途径vv 第二信使：第二信使：第二信使：第二信使：cAMP vv 信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：（一）环核苷酸信号转导途径信号分子信号分子受体受体G蛋白蛋白ACcAMP蛋白激酶蛋白激酶A效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应19细胞信号转导途径cAMPcAM

17、P信号转导途径的级联反应信号转导途径的级联反应ACATP cAMP 信号分子信号分子A A激动型受体激动型受体信号分子信号分子BB抑制型受体抑制型受体GDP-Gs蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gs蛋白蛋白GDP-Gi蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gi蛋白蛋白+-+5-AMPPDEPKA调节基因表达调节基因表达 调节物质代谢调节物质代谢 调节骨架蛋白调节骨架蛋白 调节离子通透调节离子通透 20细胞信号转导途径（1）G蛋白 定义：定义：G G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTPGTP或GDPGDP 结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊 信号转导蛋白。 分类：分类：按分子结构

18、不同G G蛋白可分为2 2大类： 异三聚体G G蛋白：由、三种不同亚基构成许多种 小分子G G蛋白：由1 1条多肽链构成，至少有5050种 常见的G G蛋白 功能 激动型G G蛋白（GsGs） 激活腺苷酸环化酶 抑制型G G蛋白（GiGi） 抑制腺苷酸环化酶 磷脂酶C C型G G蛋白（GpGp） 激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C C21细胞信号转导途径 构象：构象：G G蛋白有2 2种构象：活化型与非活化型 激活：激活：信号分子作用于信号分子作用于G G G G蛋白偶联型受体后，受体变构，蛋白偶联型受体后，受体变构，其其G G G G蛋白偶联结构域与细胞膜上的蛋白偶联结构域与细胞膜上的G G G

19、G蛋白相互作用，使蛋白相互作用，使 亚基与亚基与亚基解离，且亚基解离，且 亚基发生鸟苷酸交换与亚基发生鸟苷酸交换与1 1 1 1分子分子GTPGTPGTPGTP结合而被激结合而被激活。活。GDP- GTP- + 非活化型非活化型活化型活化型GTPGDPH2OPi22细胞信号转导途径分布：腺苷酸环化酶（ACAC）分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液分类：按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类。作用：催化胞液中的ATPATP生成cAMPcAMP (2)AC与cAMP AC: AC: AC: AC:cAMPATP5-AMPACppiMg2+PDEMg2+H H2 2O

20、O23细胞信号转导途径 cAMP: cAMP: cAMP: cAMP:浓度：浓度：cAMPcAMP的浓度受控于的浓度受控于ACAC与磷酸二酯酶（与磷酸二酯酶（PDEPDE）作用：作用：激活依赖激活依赖cAMPcAMP的酶或蛋白质的酶或蛋白质 胞液中的蛋白激酶胞液中的蛋白激酶A(PKA)A(PKA)Rap1GEFRap1GEF（Rap1Rap1的鸟苷酸交换因子）的鸟苷酸交换因子）如如cAMPcAMP可激活可激活(2)AC(2)AC与与cAMPcAMP24细胞信号转导途径结构：PKAPKA是种变构酶，由2 2个催化亚基（C C）和2 2个调节亚基（R R）构成的四聚体（C C2 2R R2 2），

21、每个调节亚基上有2 2个cAMPcAMP结合位点。激活：(3) PKACRCR4 cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP无活性无活性活性活性25细胞信号转导途径PKA作用： 催化特异底物蛋白催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基酶的丝氨酸或苏氨酸残基 磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：调节物质代谢调节物质代谢调节基因表达调节基因表达调节离子通透性调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能调节细胞骨架蛋白功能特定生理效应特定生理效应(3)PKA26细胞信号转导途径 肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞

22、葡萄糖调节作用的肾上腺素对肝细胞葡萄糖调节作用的cAMPcAMPcAMPcAMP信号转导通路信号转导通路信号转导通路信号转导通路 27细胞信号转导途径信号分子受体/GCcGMP蛋白激酶G效应蛋白/酶生理效应vv 信号转导的级联反应：信号转导的级联反应：2. cGMP2. cGMP信号转导途径v 鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）作用：作用：催化催化GTPGTP转变为转变为cGMP cGMP 类型类型膜结合型膜结合型GC：主要分布于心血管组织、小肠、精子和：主要分布于心血管组织、小肠、精子和 视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、 脑钠肽、脑钠肽、C类钠肽等类钠

23、肽等可溶性可溶性GC：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信 息分子为息分子为NO28细胞信号转导途径vv 蛋白激酶G G（PKGPKG）激活物：cGMPcGMP 作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/ /苏氨酸残基磷 酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理效应2.cGMP信号转导途径29细胞信号转导途径v第二信使：脂类衍生物：DAGDAG、IPIP3 3、PI- 3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3等v信号转导途径： 1.DAG/IP1.DAG/IP3 3信号转导途径 2.PI3K2.PI3K信号转导途径（二）脂类衍生物信号转导途径30细胞信号转导途径v

24、第二信使： DAG、IP3v信号转导途径： 1.DAG/IP31.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径信号分子信号分子受体受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI-PLCDAG/IP3PKC效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应磷脂酶磷脂酶C（PLC）信号通路，即）信号通路，即PLC-DAG-PKC信号通路和信号通路和PLC-IP3-Ca2+信号通路信号通路31细胞信号转导途径vv PI-PLC部位：胞液 GpPI-PLC 受体型或非受体型TPKPI-PLC Ca2+PI-PLC作用：PI-PLCPIP2DAG + IP3激活：激活：1.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径蛋白激酶蛋白激酶C（PKC

25、）内质网上内质网上IP3受体受体（门控的钙通道）（门控的钙通道）钙离子释放钙离子释放32细胞信号转导途径分布：分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中广泛，位于哺乳动物细胞液中种类：种类：已发现的多达已发现的多达1212种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同 可分三可分三 组亚型。组亚型。 第一组：经典第一组：经典PKCPKC，受，受DAGDAG和和CaCa2+2+激活激活 第二组：新第二组：新PKCPKC，仅需，仅需DAGDAG激活激活 第三组：非典型第三组：非典型PKCPKC，需，需IPIP3 3激活激活 作用：作用：催化几十种效应蛋白催化几十种效应蛋白/酶的磷酸

26、化修饰，而产生效应酶的磷酸化修饰，而产生效应.v PKC PKC均需均需PSPS参与参与激活：激活：33细胞信号转导途径第二信使： PI-3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3v转导信号的级联反应：转导信号的级联反应：2.PI3K2.PI3K信号转导途径信号分子信号分子（如胰岛素）膜受体膜受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI3K PI-3,4-P2（PIPI-3,4,5-P P3 3） PDK1/2PKB 激活糖原激活糖原合成酶激酶合成酶激酶-3（GSK-3） 促进葡萄糖转运子（促进葡萄糖转运子（GLUT4）的膜转）的膜转位位 vPKBPKB的作用底物：的作用底物： 已肯定的有糖原合酶、细

27、胞凋亡蛋白等，还与葡萄已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。34细胞信号转导途径1.1.第二信使：CaCa2+2+2.2.级联反应：（三）CaCa2+2+信号转导途径电信号或化学信号电信号或化学信号钙通道钙通道胞液胞液Ca2+CaM CaM -PK效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应胞液胞液CaCa2+2+升高的途径：升高的途径： 经电压门控钙通道与离子通道型受体经电压门控钙通道与离子通道型受体 实现。实现。 经内质网经内质网/ /肌浆网膜上的肌浆网膜上的IPIP3 3R R和和RyRRyR实现实现胞液

28、胞液CaCa2+2+降低：降低：钙泵钙泵胞外钙内流：胞外钙内流：储钙释放：储钙释放：35细胞信号转导途径如PKC、PI-PLC、PLA2 生理效应生理效应3.3.钙结合蛋白钙结合蛋白 钙调节酶：钙调节酶：无酶活性的钙受体蛋白无酶活性的钙受体蛋白: 如钙调蛋白（如钙调蛋白（CaMCaM）、）、 肌钙蛋白肌钙蛋白C C等等直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质间接作用：激活间接作用：激活CaM-PKCaM-PK，使效应蛋白，使效应蛋白 磷酸化修饰磷酸化修饰CaM：（三）Ca2+信号转导途径36细胞信号转导途径( (四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径在细胞信号转导系统

29、中，数量最多的是蛋白激酶和磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要方式。37细胞信号转导途径( (四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径1、蛋白激酶受体型和非受体型受体型和非受体型丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶（苏氨酸蛋白激酶（ PSTK）（proteinserine/threoninekinase）酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（ PTK）（proteintyrosinekinase）底物蛋白丝氨酸（底物蛋白丝氨酸（Ser）/ /苏氨酸（苏氨酸（Thr）残基磷酸化）残基磷酸化酪氨酸（酪氨酸（Thr）残基磷酸化）残基磷酸化（1 1 1 1）受体型）受

30、体型）受体型）受体型PTKPTKPTKPTK主要为生长因子受体主要为生长因子受体主要为生长因子受体主要为生长因子受体（2 2 2 2）受体型）受体型）受体型）受体型PSTKPSTKPSTKPSTK为转化生长因子为转化生长因子为转化生长因子为转化生长因子（TGF TGF TGF TGF ）受体家族成员）受体家族成员）受体家族成员）受体家族成员38细胞信号转导途径( (四四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（3 3 3 3）非受体型）非受体型）非受体型）非受体型PSTK: PSTK: PSTK: PSTK: 包括多种信使依赖性蛋白激酶包括多种信使依赖性蛋白激酶依

31、赖依赖cAMPcAMP的的PKAPKA 依赖依赖cGMPcGMP的的PKGPKG 依赖依赖CaCa2+2+和磷脂的蛋白激酶和磷脂的蛋白激酶C C（PKCPKC）家族）家族、PKBPKB Ca Ca2+2+/CaM/CaM调节的钙调素激酶（调节的钙调素激酶（CaMKCaMK） GG蛋白耦联受体激酶（蛋白耦联受体激酶（GRKGRK） 核糖体核糖体S6S6激酶（激酶（S6KS6K） 细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶（CDKCDK） 分裂原激活的蛋白激酶（分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein mitogen-activated protein

32、kinasekinase，MAPKMAPK）39细胞信号转导途径( (四四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径MAPKMAPK家族是非常保守的丝家族是非常保守的丝/ /苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族有苏氨酸蛋白激酶，迄今已证明该家族有4 4个成员：个成员： ERK1,2ERK1,2、 JNK/SAPKJNK/SAPK、 P38MAPKP38MAPK、 ERK5/BMK1ERK5/BMK1 细胞外信号调节激酶（细胞外信号调节激酶（extraceller-signal regulated kinase1,2 , extraceller-signal regula

33、ted kinase1,2 , ERK1,2ERK1,2） c-jun N c-jun N 端激酶（端激酶（c-jun N terminal kinase,JNKc-jun N terminal kinase,JNK）/ /应激激活的蛋白激应激激活的蛋白激酶（酶（stress activated protein kinase, SAPKstress activated protein kinase, SAPK） P38MAPKP38MAPK ERK5/BMK1ERK5/BMK1（big mitogen-activated protein kinasebig mitogen-activated

34、protein kinase）40细胞信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径ERK1,2ERK1,2共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存 JNK/SAPKJNK/SAPK在三肽基序（在三肽基序（TEYTEY、TPYTPY、TGYTGY），上游酶使三），上游酶使三P38MAPKP38MAPK基序中苏氨酸（基序中苏氨酸（T T）和酪氨酸（）和酪氨酸（Y Y）磷酸化从而导）磷酸化从而导ERK5/BMK1ERK5/BMK1致它们激活致它们激活该家族酶的激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的

35、激活机制相似，都通过磷酸化的三级酶促级联反应MAPKKKMAPKK/MKKMAPKMAPKKKMAPKK/MKKMAPK41细胞信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径多种应激原多种应激原促炎细胞因子促炎细胞因子JNK/SAPKJNK/SAPK通路和通路和P38MAPKP38MAPK通路通路炎症介质炎症介质分裂原分裂原ERKERK通路（如生长因子）通路（如生长因子）如生长因子与受体结合后，能激活小如生长因子与受体结合后，能激活小G G蛋白蛋白Ras,Ras,进而激活进而激活Raf-MEK-ERKRaf-MEK-ERK通路通路42细胞信号转导途径R

36、TKRTK激活激活Ras-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK通路通路RTKRTK GTP GDP 细胞膜细胞膜GDPGDPRasRasRasRasGDPGDPShcShcGrb2Grb2SosSos细胞外信号细胞外信号C-Raf1/B-RafMEKERK基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞核细胞核PP2APP2A43细胞信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径（4 4）非受体型）非受体型PTKPTK目前已知至少目前已知至少11个家族的个家族的PTK，如，如Src家族、家族、Syk/ZAP-70家族、家族、Csk家族、家族、Bru

37、ton家族、家族、JAK家族及家族及FAK等。等。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导。原受体以及黏附分子整合素的信号转导。非受体型非受体型PTK除具有除具有PTK区、与酶定位和酶的活性调节有区、与酶定位和酶的活性调节有关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白相互作用的区域，如相互作用的区域，如Src癌基因家族同源区癌基因家族同源区-2（SH2）、）、SH3区和区和PH区等。区等。44细胞信号转导途径( (四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号

38、转导途径2、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式。根据底物的特异性不同可以分为三类，包括： 磷酸化的磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PSTP) 磷酸化的磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PTP) 磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶根据氨基酸序列的同源性、结构特征和催化机制 的不同可以将其分为: PPP基因家族、PPM基因家族、 PTPs基因家族。其中PPP和PPM基因家族又属于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一个亚家族所编码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能. 45细胞信号转导途径( (四

39、) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径2、蛋白磷酸酶PP1, PP2A, PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族, 以后又陆续发现了PP4, PP5, PP6和PP7, 它们都是体内重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶组成成分, 它们在体内调控多种生命过程, 包括肌肉收缩、细胞周期、细胞生长等过程。46细胞信号转导途径共同特征共同特征： * * 第二信使：TPKTPK（受体型的和非受体型的） * * 作用：使效应蛋白/ /酶的酪氨酸残基磷酸化，主要 介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。 * * 主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPKMAPK） 、 Jak-STATJak-STAT途径等。( (四

40、四) )蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径47细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径 脂溶性化学信号脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素列腺素、维生素A及其衍生物和维生素及其衍生物和维生素D及其衍生物及其衍生物等等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合受体复合物物,有些则先与其在胞浆内的受体结合有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素然后以激素-受体复合物的形式进入核内。受体复

41、合物的形式进入核内。 48细胞信号转导途径v信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3及视黄酸等v受体分布：胞液或/ /和胞核v级联反应： 二、胞内受体介导的信号转导途径信号分子信号分子胞内受体胞内受体激素反应元件激素反应元件（HREHRE）调节基因转录调节基因转录生理效应生理效应49细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白（Heat shock proteins, Hsps）形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合

42、后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormone response element, HRE)上 。50细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径类类固固醇醇激激素素及及其其受受体体的的作作用用机机理理示示意意图图 51细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径 NO是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。RFurchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成

43、细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶（NADPH）作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。52细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径 VEC接受Ach，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GC）活性中心的Fe2结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为N

44、O，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量 。53细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因 。激素反应元件(HRE)激素激素 DNA序列（双股）序列（双股） 糖皮质激素 5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素 5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素 5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA554细胞信号转导途径R R胞内受体介导的信号转导途径示意图胞内受体介导的信号转

45、导途径示意图H HH HmRNAmRNAmRNAmRNAPrPr生理效应生理效应H HH H55细胞信号转导途径二、胞内受体介导的信号转导途径过氧化体增殖剂激活的受体(PPARs)peroxisome proliferator-activated receptors PPARs是是1990年发现的核激素受体家族的一个新成员。年发现的核激素受体家族的一个新成员。其三种亚型其三种亚型a、b、r具有配体特异性和组织分布的特异性。具有配体特异性和组织分布的特异性。 PPARs在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分化等在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分化等方面发挥重要作用方面发挥重要作用. 56细胞

46、信号转导途径第四节第四节第四节第四节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节环节，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。转导的异常。信号转导异常发生的环节信号转导异常发生的环节57细胞信号转导途径l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配

47、体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素如：促甲状腺激素甲亢。甲亢。 谷氨酸谷氨酸NMDA过度激活过度激活Ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性l病理情况的神经内分泌改变病理情况的神经内分泌改变, , 造成信号转导改变。造成信号转导改变。l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。

48、配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第四节第四节第四节第四节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常( (一一) ) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少58细胞信号转导途径lToll样受体样受体 (Toll like receptor, TLR)lLPS受体受体(TLR4+CD14+MD-2复合物复合物)激活转录因子激活转录因子NF-B调节基因表达，参与炎症反应调节基因表达，参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导通路

49、产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质激活激活 JNK和和 P38MAPK 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常1. 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激免疫反应免疫反应炎症反应炎症反应病原体及病原体及其产物其产物病原体病原体受体受体激活信号激活信号转导通路转导通路59细胞信号转导途径IL-2,6,8 TNFIFN- GM-CSF60细胞信号转导途径2. 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活性氧性氧; D

50、NA 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活如多种应激原能激活JNK和和 P38MAPK 通通路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。损伤细胞，诱导凋亡或坏死。( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、

51、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常61细胞信号转导途径l原因原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变(一) 受体异常l 基因突变基因突变受体功能异常受体功能异常受体数量改变受体数量改变失活性突变失活性突变激活性突变激活性突变与配体结合功能与配体结合功能受体激酶的活性受体激酶的活性核受体转录功能核受体转录功能或或功能功能功能功能第四节第四节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常62细胞信号转导途径(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病l受体数量减少或功能丧失受体数量减少

52、或功能丧失, , 靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感l激素抵抗征激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应激素水平并无明显降低低, 但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。l雄激素抵抗症：雄激素抵抗症：AR减少和失活性突变所致。表减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病63细胞信号转导途径家族性肾

53、性尿崩症家族性肾性尿崩症64细胞信号转导途径(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变，使，使细胞内特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转导通路过度激活。l功能获得性突变功能获得性突变：基因突变使受体成为异常的：基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激活突变。l如如TSHR受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 ( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病65细胞信号转导途径Plummer 病、病、 常染色体

54、常染色体遗传的甲亢、遗传的甲亢、 先天性甲先天性甲亢发现亢发现TSHR激活型突变激活型突变66细胞信号转导途径( (一一) ) 受体异常受体异常2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 受体抗体的产生机制受体抗体的产生机制: 尚未阐明尚未阐明l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体：与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。 (2) (2) 刺

55、激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。67细胞信号转导途径自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制68细胞信号转导途径重症肌无力的发病机制抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体阻断阻断Ach与与受体的受体的结合合69细胞信号转导途径( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。

56、l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节 (down-regulation)l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation) 。l配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。性以及可逆性。l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化内化或或内吞内吞, 内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。剩余受体再循环。70细胞信号转导途径71细胞信号转导途径( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体因

57、此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展l受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关72细胞信号转导途径二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常( (二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后

58、的信号转导通路成分异常l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激: 如霍乱如霍乱 73细胞信号转导途径第五节第五节第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病v 肿瘤肿瘤v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰74细胞信号转导途径( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病糖尿病型型型型胰岛素降低所致胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病胰

59、岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致75细胞信号转导途径76细胞信号转导途径l包括包括 Leprechaunism综合征、综合征、Rabson-Mendenhall综合征和综合征和A型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。l临床特征临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。面容丑陋。l发病机制发病机制: IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素

60、反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病异质性异质性,点点突变为主突变为主缺失或减少缺失或减少 与胰岛素亲和力降低与胰岛素亲和力降低PTK活性减低活性减低77细胞信号转导途径l临床特征临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并有合并有其他自身免疫病其他自身免疫病, 如如SLE。l发病机制发病机制: 阻断型抗阻断型抗IR抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗

61、糖尿病78细胞信号转导途径l发病机制发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。导致靶细胞对胰岛素的反应降低。肥胖摄食过多肥胖摄食过多餐后血糖餐后血糖胰岛素胰岛素IR下调下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。靶细胞对胰岛素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用IR的的PTK活性降低。活性降低。( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗79细胞信号转导途径l特征特征: 高增殖、低分化和转移性高增殖、低分化和转移性l信号转导的改变是多成分、多环节信号转导的

62、改变是多成分、多环节早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。亡减弱等特征。晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化，使肿瘤获得了转移性。生变化，使肿瘤获得了转移性。第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例二、肿瘤二、肿瘤80细胞信号转导途径l已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如:n转化生长因子转化生长因子(TGF)n血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子 (PD

63、GF)n成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 (FGF) l肿瘤细胞通常具有生长因子的受体肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分泌通过自分泌机制导致自身的增殖。机制导致自身的增殖。二、二、 肿瘤肿瘤( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多81细胞信号转导途径l如如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。等。l表达量与肿瘤的生长速度密切相关表达量与肿瘤的生长速度密切相关l促细胞增殖的信号转导通路促细胞增殖的信号转导通路( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受

64、体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：82细胞信号转导途径( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活l已证实多种肿瘤中有已证实多种肿瘤中有RTK 的组成型激活突变的组成型激活突变l如在肺癌、乳腺癌、如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种卵巢癌中发现一种缺失缺失N端端配体结合区的头部截短的配体结合区的头部截短的EGFRl这种这种受体处于受体处于配体非依赖性的持续激活状态配体非依赖性的持续激活状态, 能能持续刺激细胞的增殖和转化。持续刺激细胞的增殖

65、和转化。83细胞信号转导途径( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l人类肿瘤中发生频率最高的突变是小人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白蛋白Ras的激活性突变。的激活性突变。lRas介导的促细胞增殖的信号转导介导的促细胞增殖的信号转导lRas突变突变: 12/13位甘氨酸、或位甘氨酸、或61位谷氨酰胺为其位谷氨酰胺为其他他aa残基取代。导致残基取代。导致Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降。lRas始终处于始终处于GTP结合的活性状态，结合的活性状态， 造成造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的

66、过度激活，导致细胞的通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。过度增殖与肿瘤的发生。84细胞信号转导途径85细胞信号转导途径src癌基因表达增加。癌基因表达增加。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强4. 4. 其他其他86细胞信号转导途径 肿瘤细胞过度增殖还可因肿瘤细胞过度增殖还可因生长抑制因子受体的生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后信号转导通路异常减少、丧失以及受体后信号转导通路异常，使细胞，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失有关。的生长负调控机制减弱或丧失有关。 TGF对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。二二 肿瘤肿

67、瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱87细胞信号转导途径pSmadP21wafl P27kipl P15ink4b+-CDK4细胞阻滞于细胞阻滞于G1期期核核细胞膜细胞膜TGF T RT Rpp88细胞信号转导途径 已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有瘤中有 TGF 型受体的突变型受体的突变, 并在多种肿瘤中证并在多种肿瘤中证实有实有Smad4的失活、突变或缺失的失活、突变或缺失。 受体和受体和Smad蛋白的突变可使蛋白的突变可使TGF 的信号转导的信号转导障碍，使细胞逃脱障碍，使细胞逃脱TGF 的增殖负调控

68、而发生肿瘤。的增殖负调控而发生肿瘤。二二 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱89细胞信号转导途径l高血压、心瓣膜病时高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺激心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。和化学刺激增多。l牵拉刺激牵拉刺激：心肌负荷过重。：心肌负荷过重。l化学刺激化学刺激/ /信号信号：神经：神经-内分泌系统激活，导致儿内分泌系统激活，导致儿茶酚胺、茶酚胺、A、醛固酮、加压素、内皮素、细胞、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。因子和生长因子等增多。 l长时间牵拉刺激和化学信号的作用长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌肥导

69、致心肌肥厚和心肌重构，并能引起心力衰竭厚和心肌重构，并能引起心力衰竭三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例90细胞信号转导途径三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 1. 激活激活PLC-PKCPLC-PKC通路通路牵拉刺激牵拉刺激激活激活91细胞信号转导途径 2. 2.激活激活cAMP-PKAcAMP-PKA途径途径 三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路92细胞信号转导途径3. 3.激活激活MA

70、PKMAPK家族的信号转导通路家族的信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路93细胞信号转导途径4. 4.其他一些信号转导通路其他一些信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路 心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多和沉肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多和沉淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性。94细胞信号转导途径三三 心肌肥厚和心衰心肌肥

71、厚和心衰( (二二) )与心力衰竭发生相关的信号转导异常与心力衰竭发生相关的信号转导异常2. 2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强促心肌细胞凋亡的信号转导增强去甲肾上腺素作用于去甲肾上腺素作用于1-AR促进心肌细胞凋亡。促进心肌细胞凋亡。 TNF-作用于作用于TNFR-1激活激活caspase引发凋亡。引发凋亡。负荷过重负荷过重心肌梗死心肌梗死感染等感染等心肌收缩心肌收缩力减弱力减弱神经激素大量分泌神经激素大量分泌促炎细胞因子过度表达促炎细胞因子过度表达长期去甲长期去甲肾上腺素肾上腺素过度增高过度增高受体下调受体下调受体与受体与G蛋蛋白解耦联白解耦联去甲肾上腺去甲肾上腺素的正性肌素的正性肌力作用减弱力作用减弱促进促进心衰心衰发展发展1. 1. 肾上腺素信号转导继发性异常肾上腺素信号转导继发性异常95细胞信号转导途径以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已取得显著进展。迄今为止，已研制了多设计已取得显著进展。迄今为止，已研制了多种种受体激动剂和拮抗剂受体激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂离子通道的阻滞剂、蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂等。其中有些已取得了明确的等。其中有些已取得了明确的临床疗效。临床疗效。96细胞信号转导途径