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1、抗凝药物的合理使用抗凝药物的合理使用目目 录录概述概述1抗凝药物的注射剂抗凝药物的注射剂2口服抗凝药物口服抗凝药物-华法林华法林3新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物-利伐沙班利伐沙班4抗凝药物的个体化使用抗凝药物的个体化使用5n 静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。全球每年预卒中之后位列第三位的心血管疾病。全球每年预计发生计发生VTE相关死亡约相关死亡约1。1ISTH Steering Committee for world Thrombosis Da
2、y J Thromb Haemost 2014;12:1580-1590.PEDVTn 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症的病理基础复杂，患者本身亦的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗物的反应性有所差别，而抗凝凝治疗的最大风险在治疗的最大风险在于患者的出血倾向于患者的出血倾向。因此，为了达到临床治疗的因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全最佳效果并确保用药的安全有效有效，抗，抗凝药物的合凝药物的合理使用理使用具有非常重要的意义。具有非常重要的意义。抗凝药物治疗常见不良反应抗凝药物治疗常见不良反
3、应抗凝抗凝不足不足血栓血栓抗凝抗凝过度过度出血出血皮下瘀斑血肿脑出血脑出血消消化化道道出出血血抗凝治疗药物的药学监护抗凝治疗药物的药学监护Intencity of anticoagulationg（INR）治疗剂量的肝素需常规进行监测：低抗凝水平APTT；高抗凝水平激活全血凝固时间（ACT）；血小板计数特殊人群如孕妇、儿童等应用治疗剂量的依诺肝素需常规监测Xa因子活性阿加曲班需控制APTT55-85s华法林治疗需常规监测PT/INR其余药物尚无进行常规治疗监测的证据和可指导临床改变治疗方案的实验室监测指标。Therapeutic windowUsuallyINR2.0-3.0血栓血栓出血出血C
4、linicalevents抗凝药物注射剂抗凝药物注射剂n品种：品种： 肝素钠（肝素钠（12.5KU/2ML）分子量大，平均）分子量大，平均12000D 血栓栓塞性疾病；弥漫性血管内凝血（血栓栓塞性疾病；弥漫性血管内凝血（DICDIC）；防治心肌梗死、）；防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 起效快起效快体内消除体内消除半衰期短半衰期短抗凝血过抗凝血过量可用鱼精量可用鱼精蛋白中和蛋白中和优点缺点作用时间短作用时间短监测监测APTT血小板减少血小板减少骨质疏松骨质疏松作用机制作用机制用法用量用法用量临床应用临床应用抗凝血酶抗凝血酶特异地
5、结合，灭活凝血因子特异地结合，灭活凝血因子a、a、a、a和和a静脉滴注或注射；皮下注射静脉滴注或注射；皮下注射低分子肝素低分子肝素n品种：品种：那屈肝素钙（那屈肝素钙（4100IU）、低分子肝素钙（）、低分子肝素钙（6150IU）、）、低分子肝素钠（低分子肝素钠（5000IU）、依诺肝素钠（）、依诺肝素钠（4000AxaIU）100IU/kgihq12h（治疗）（治疗）100IU/kgihqd（预防）（预防） 用法用量用法用量优点缺点其抗凝血作用其抗凝血作用可被鱼精蛋白可被鱼精蛋白中和。中和。无需实验室检无需实验室检测测出血和血小板出血和血小板减少副作用少减少副作用少骨质疏松发生骨质疏松发生率
6、低率低抗凝血酶抗凝血酶依赖性依赖性干扰血小板干扰血小板功能功能肾功能不肾功能不全时需要减量全时需要减量抗凝血酶抗凝血酶依赖性依赖性干扰血小板干扰血小板功能功能肾功能不肾功能不全时需要减量全时需要减量 低分子肝素钙对皮肤的刺激要小些，皮下注射后不减低分子肝素钙对皮肤的刺激要小些，皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了低分子肝素钠皮下注射易致出血的副作用。上克服了低分子肝素钠皮下注射易致出血的副作用。 低分子肝素钙与低分子肝素钠的区别低分子肝素钙与低分子肝素钠的区别 临床应用临床应用血液透析：血液透析：大手术后静脉
7、血栓栓塞大手术后静脉血栓栓塞( (VTE) )预防预防 。VTE急性冠脉综合征急性冠脉综合征指南推荐：指南推荐：妊娠合并妊娠合并VTE、肿瘤合并、肿瘤合并VTE首选低分子肝素首选低分子肝素低分子肝素钙低分子肝素钙【规格】1ml:5000Axa单位【用法用量】1.透析时预防血凝块形成:应考虑病人情况和血透技术条件选用最佳剂量，每次血透开始时从血管通道动脉端注入本品5，000 IU或遵医嘱。有出血危险的病人血透时，低分子肝素钙用量可用推荐剂量的一半，若血透时间超过4小时，可再给予小剂量低分子肝素钙，随后血透所用剂量椐具体情况进行调整。2.治疗深部静脉血栓形成：用皮下注射方法，在腹壁前外侧，左右交替
8、。用食指和拇指捏住皮肤皱褶，针头垂直注射。手术前12小时，手术后12小时，术后第3天，每次用0.3ml， 术后第4天起每天一次0.4ml， 或遵医嘱。连续使用时间不应超过10天。3.治疗血栓栓塞性疾病：每天二次(间隔12小时)，皮下注射，剂量为0.1ml/ 10kg，bid。应用本品治疗直至达到INR指标，在治疗过程中应监测血小板计数。低分子肝素钠低分子肝素钠1.治疗急性深部静脉血栓(治疗至少需要5天)每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次，每日总量不可超过18000IU。每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗下无需监测，但
9、可进行功能性抗-Xa测定。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗-Xa/ml。2.血液透析期间预防血凝块形成血液透析不超过4小时：每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入本品5000IU，透析中不再增加剂量或遵医嘱。血液透析超过4小时，每个小时须追加上述剂量的四分之一或根据血透最初观察到的效果进行调整。低分子肝素钠低分子肝素钠3.治疗不稳定型心绞痛和非Q-波动心肌梗塞皮下注射120IU/kg体重，每日二次，最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。4.预防与手术有关的血栓形成伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1-2小时皮下注射2500I
10、U,术后每日皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需5-7天或更长。具有其它危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5-7天或更长。也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU。依诺肝素钠依诺肝素钠 化学名称：依诺肝素钠（低分子肝素钠）依诺肝素钠特点是相对于低分子肝素钠，其低活性抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高，对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6，预防剂量，其不会明显影响APTT。是一种新型的，但价格更昂贵的副作用更小的低分子肝
11、素。 深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素钠应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 对于体重100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。 那屈肝素钙是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素而得，平均分子量为4500道尔顿。体外实验表明，与肝素相比，低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性，而只具有轻微的抗凝活性。出血风险远低于肝素、对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果
12、突出。 注意监测血小板计数。 那屈肝素钙那屈肝素钙皮下注射技术皮下注射技术皮皮下下注注射射时时，患患者者易易取取卧卧位位，注注射射部部位位为为前前外外侧侧或或后后外外侧侧腹腹壁壁的的皮皮下下细细胞胞组组织织内内，左左右右交交替替。注注射射针针应应垂垂直直、完完全全插插入入注注射射者者用用拇拇指指和和食食指指捏捏起起的的皮皮肤肤皱皱褶褶内内，而而不不是是水水平平插插入入。在在整整个个注注射射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。过程中，应维持皮肤皱褶的存在。 通通常常注注射射部部位位出出现现不不可可逆逆发发热热皮皮肤肤损损伤伤：出出现现紫紫癜癜（皮皮肤肤小小范范围围出出血血）或或红红斑斑（红红色色炎炎性
13、性皮皮疹），渗出及疼痛应停止治疗。疹），渗出及疼痛应停止治疗。间接间接aa抑制剂抑制剂 品种：品种：磺达肝癸钠磺达肝癸钠 机制：机制：间接抑制间接抑制 a，对，对a无作用。无作用。 VTE预防预防 2.5mg，ih，qd。作用机制作用机制临床应用临床应用用法用量用法用量半衰期更长半衰期更长（17h）更少发生更少发生HIT肾功不全患者肾功不全患者需调整剂量需调整剂量过量过量无拮抗剂无拮抗剂缺点优点直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 阿加曲班（阿加曲班（10mg/20ml10mg/20ml） 直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶；进入血栓内直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶；进入血栓内
14、 部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。作用机理作用机理临床应用临床应用用法用量用法用量优点缺点品种品种半衰期半衰期短，起短，起效快效快停药后停药后APTTAPTT在在2-4h2-4h内恢复内恢复肾功能不全无肾功能不全无需调节剂量需调节剂量不干扰血小板不干扰血小板功能功能指南推荐：指南推荐：HITHIT换用选阿加曲班换用选阿加曲班外科手术；下肢动脉血栓栓塞性疾病；脑血栓形成；肝素诱导的血小外科手术；下肢动脉血栓栓塞性疾病；脑血栓形成；肝素诱导的血小板减少症板减少症10mgivgttbid（1次以次以3小时静脉滴注）小时静脉滴注）肝功能不全肝功能不全应加强监测并
15、应加强监测并适当减量适当减量治疗安全范围治疗安全范围窄且过量无对抗窄且过量无对抗剂剂需控制需控制APTTAPTT在在55-85s55-85s口服口服抗凝药物抗凝药物- -华法林华法林优点缺点INR2-3(TTR60%)有有效效无无HIT发生风发生风险险过量可过量可用维生用维生素素K拮拮抗抗价格经价格经济济需监需监测测INR起效起效缓慢缓慢药代药代动力动力学不学不明确明确与食与食物药物药物相物相互作互作用多用多ACCPVTE管理指南ESCVTE延长治疗指南新近指南推荐新近指南推荐VTEVTE首选新型口服抗凝药首选新型口服抗凝药华法林会退市吗？还不会。华法林会退市吗？还不会。新型口服抗凝药物不能作
16、为机械瓣膜或严重肾功能衰竭患者的选择；抗凝治疗INR稳定（TTR60%）的患者可节约治疗成本，华法林 VS 新型口服抗凝药机械心脏瓣膜使用华法林稳定的患者严重肾功能衰竭/透析华法林一、华法林的抗凝作用机制一、华法林的抗凝作用机制二、影响华法林抗凝作用的药物二、影响华法林抗凝作用的药物三、影响华法林抗凝作用的疾病三、影响华法林抗凝作用的疾病四、影响华法林抗凝作用的食物四、影响华法林抗凝作用的食物五、影响华法林抗凝作用的其他机制五、影响华法林抗凝作用的其他机制22一、华法林的抗凝作用机制华华法法林林作作为为口口服服抗抗凝凝药药的的临临床床应应用用超超过过6060年年，经经久久不不衰衰，每每年年处处
17、方方量量高高达达总总人人口口的的0.5%0.5%1.5% 1.5% ，可可有有效效降降低低心心房房颤颤动动，深深静静脉脉血血栓栓等等患患者者的的血血栓栓栓栓塞塞风风险险，但但其其治治疗疗窗窗窄窄，个个体体差差异异大大，对对于于长长期期服服用用华华法法林林的的患患者者，需需频频繁繁监监测测其其国国际际标标准准化化比比值值(IN(IN) ) ，并并调调整整剂剂量量。华华法法林林可可与与多多种种常常用用药药物物发发生生相相互互作作用用，引引起起抗抗凝凝不不足足或或过过度度抗抗凝凝，导导致致血血栓栓栓栓塞塞或或出出血血事事件件的的发发生。生。23一、华法林的抗凝作用机制 华华法法林林又又名名苄苄丙丙酮
18、酮香香豆豆素素3-(a-3-(a-苯苯基基丙丙酮酮) ) -4-4-羟羟基基香香豆豆素素，其其化化学学结结构构与与维维生生素素 K(K(甲甲萘萘氢氢醌醌) ) 非非常常相相似似，是是一一种种维维生生素素K K的的拮拮抗抗剂剂，抑抑制制其其在在肝肝脏脏内内由由无无活活性性的的环环氧氧化化物物型型向向有有活活性性的的氢氢醌醌型型转转化化，对对维维生生素素K K抗抗凝凝蛋蛋白白C C 、S S的的合合成成进进行行干干扰扰，使使维维生生素素K K循循环环利利用用中中断断，从从而而抑抑制制了了维维生生素素K K依依赖性的凝血因子赖性的凝血因子、的生物合成，的生物合成，达到抗凝作用。达到抗凝作用。24一、
19、华法林的抗凝作用机制 华华法法林林化化学学结结构构中中的的9 9号号碳碳原原子子为为手手性性碳碳原原子子，临临床床上上使使用用的的是是R R- -华华法法林林和和S-S-华华法法林林的的外外消消旋旋混混合合物物。S-S-华华法法林林的的药药理理效效应应约约为为R R- -华华法法林林的的4 4倍倍，且且两两者者体体内内过过程程差差异异也也较较大大。S S- -华华法法林林主主要要经经细细胞胞色色素素P P450450 2C9( 2C9( CYP2CP9) CYP2CP9) 代代谢谢，而而R-R-华华法法林林主主要要经经CYP1A2CYP1A2和和CYP3A4CYP3A4代谢。代谢。25二、影响
20、华法林抗凝作用的药物 1 1、影影响响肠肠道道菌菌维维生生素素K K吸吸收收和和合合成成: :除除外外食食物物中中直直接接吸吸收收，维维生生素素K K还还可可以以在在肠肠道道中中自自动动合合成成，而而且且这这一一来来源源比比从从食食物物中中获获取取到到的的维维生生素素K K量量还还要要多多，约约占占获获取取总总量量的的50%-60%50%-60%。维维生生素素K K在在回回肠肠内内吸吸收收，细细菌菌必必须须在在回回肠肠内内合合成成，才才能能为为人人体体所所利利用用。人人肠肠道道中中的的大大肠肠杆杆菌菌，比比菲菲德德氏氏菌菌（乳乳酸酸菌菌的的一一种种）可可在在回回肠肠内内合合成成维维生生素素K
21、K。有有些些抗抗菌菌药药物物会会抑抑制制这这些些细细菌菌的的生生长长，改改变变肠肠道道菌菌群群，减减少少了了维维生生素素K K吸吸收收和和生生成成，维维生生素素K K的的减减少少会会导导致致大大部部分分维维生生素素K K环环氧氧化化还还原原酶酶与与华华法法林林结结合合，生生成成无无活活性性的的还还原原型型化化合合物物，导导致致凝凝血血因因子子IIII、VIIVII、IXIX、X X合成减少，华法林抗凝作用增强。合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。26二、影响华法林抗凝作用的药物 2 2、抑抑制制血血浆浆中中
22、凝凝血血因因子子的的合合成成：头头孢孢哌哌酮酮、哌哌拉拉西西林林、拉拉氧氧头头孢孢等等抗抗生生素素因因含含有有N N - -甲甲硫硫四四唑唑( ( NMTT) NMTT) 侧侧链链，可可能能会会干干扰扰维维生生素素K K合合成成依依赖赖的的羧羧化化酶酶，使使谷谷氨氨酸酸的的-羧羧化化作作用用受受到到抑抑制制，从从而而影响凝血因子前物的合成和活化，影响凝血因子前物的合成和活化， 引起低凝血酶原症。引起低凝血酶原症。27二、影响华法林抗凝作用的药物 3 3、抑抑制制CYPCYP酶酶活活性性：胺胺碘碘酮酮抑抑制制酶酶代代谢谢，增增加加血血浆浆中中华华法法林林浓浓度度，从从而而增增强强其其抗抗凝凝活活
23、性性。同同时时由由于于胺胺碘碘酮酮半半衰衰期期较较长长，因因此此该该效效应应可可能能会会持持续续到到停停药药/ /减减量量后后数数天天或或数数周周。建建议议两两者者合合用用时时，华华法法林林剂剂量量减减少少30% 30% 50% 50% ，注注意意密密切切监监测测ININ。一一项项观观察察性性研研究究显显示示，长长期期华华法法林林抗抗凝凝治治疗疗的的老老年年患患者者，合合并并使使用用胺胺碘碘酮酮，3030天天出出血血风风险险显显著著增增加加。度度洛洛西西汀汀增增强强华华法法林林抗抗凝凝效效果果的的可可能能作作用用机机制制包包括括: : (1)CYP1A2(1)CYP1A2底底物物与与- -华华
24、法法林林竞竞争争性性CYP1A2,CYP1A2,- -华华法法林林代代谢谢减减慢慢，抗抗凝凝活活性性增增强强;(2);(2)血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，与与华华法法林林竞竞争争，导导致致游游离离华华法法林浓度增强林浓度增强;(3)5;(3)5羟色胺再摄取抑制剂，损害血小板，容易导致出血。羟色胺再摄取抑制剂，损害血小板，容易导致出血。28二、影响华法林抗凝作用的药物 4 4、影影降降低低血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：丙丙戊戊酸酸钠钠和和华华法法林林均均是是酸酸性性化化合合物物，分分布布少少，与与蛋蛋白白结结合合率率高高，同同时时具具有有高高度度的的蛋蛋白白亲亲和和力力，合合用用时时产产生生
25、竞竞争争，把把华华法法林林游离出来，增强其抗凝活性。游离出来，增强其抗凝活性。 因因此此，这这些些药药物物与与华华法法林林合合用用时时应应密密切切监监测测ININ，观观察察有有无无出出血血等等症症状状，必必要要时时调调整整华华法法林林剂剂量量。另另外外还还有有一一些些药药物物，与与华华法法林林联联用用时时虽虽然然不不会会影影响响ININ，但但容容易易导导致致出出血血等等不不良良反反应应，如如阿阿司司匹匹林林、氯氯吡吡格格雷雷、低低分分子子肝肝素素钙钙、尿尿激激酶酶、氟氟比比洛洛芬芬等等。其其中中尿尿激激酶酶说说明明书书建建议议两两者者不不宜宜合合用用，以以免免增增加加出出血血风风险险。因因此此
26、，这这些些药药物物联联用用前前应应权权衡衡利利弊弊。如如果果利利大大于于弊弊，合合用用时时应应密切监测血小板，观察有无出血症状。密切监测血小板，观察有无出血症状。29二、影响华法林抗凝作用的药物 5 5、中中药药影影响响 ：研研究究发发现现，丹丹参参、黄黄连连、当当归归、黄黄柏柏等等中中药药能能够够影影响响华华法法林林的的抗抗凝凝血血作作用用，由由于于这这些些药药物物含含有有抗抗血血小小板板活活性性成成分分，联联用用时时能能够够增增强强华华法林的抗凝血作用；而人参皂苷则相反，可减弱华法林的抗凝血作用。法林的抗凝血作用；而人参皂苷则相反，可减弱华法林的抗凝血作用。30三、影响华法林抗凝作用的疾病
27、 1 1、多多种种疾疾病病会会影影响响华华法法林林的的抗抗凝凝效效果果，最最重重要要的的肝肝功功能能不不全全，该该类类患患者者对对华华法法林林的的敏敏感感性性增增大大。因因为为肝肝脏脏是是维维生生素素K K依依赖赖的的凝凝血血因因子子合合成成的的主主要要场场所所，肝肝功功能能降降低低时时，合合成成维维生生素素K K的的能能力力下下降降，导导致致华华法法林林作作用用增增强强。 2 2、甲甲状状腺腺功功能能亢亢进进患患者者，维维生生素素K K依依赖赖的的凝凝血血因因子子代代谢谢增增进进状状态态，会会增增加加华华法法林林的的效效应应。另另一一个个机机制制可可能能是是甲甲状状腺腺素素可可以以增增加加华
28、华法法林林与与受受体体的的亲亲和和力，使凝血因子的合成降低。力，使凝血因子的合成降低。 31三、影响华法林抗凝作用的疾病 3 3、合合并并心心衰衰的的患患者者可可能能会会对对华华法法林林的的作作用用产产生生一一定定影影响响。心心衰衰造造成成肝肝脏脏淤淤血血可可能能导导致致肝肝脏脏代代谢谢功功能能紊紊乱乱，使使得得华华法法林林的的分分解解代代谢谢降降低低，抗抗凝凝作作用用增增强强。另另外外，心心衰衰是是肾肾脏脏灌灌注注不不足足，排排泄泄功功能能减减退退，华华法法林林清清除除减减少少，可可能能导导致致华华法法林林浓浓度度升升高高，抗抗凝凝作作用用增增强强。由由于于华华法法林林的的蛋蛋白白结结合合率
29、率很很高高，血血清清白白蛋蛋白白减减少少时时结结合合型型华华法法林林较较少少，游游离离型型华华法法林林浓浓度度会会大大大大增增加加，使使得得华华法林抗凝效果增强。法林抗凝效果增强。32四、影响华法林抗凝作用的食物 食食物物主主要要通通过过干干扰扰维维生生素素K K的的循循环环利利用用而而影影响响华华法法林林的的抗抗凝凝作作用用。当当患患者者饮饮食食结结构构发发生生变变化化时时，维维生生素素K K吸吸收收量量会会受受到到影影响响。维维生生素素K K大大多多数数存存在在于于绿绿色色蔬蔬菜菜：菠菠菜菜、甘甘蓝蓝、甜甜菜菜、绿绿豆豆、莴莴笋笋、花花椰椰菜菜、芥芥菜菜、香香菜菜、藕藕，还还有有绿绿色色豌
30、豌豆豆和和胡胡萝萝卜卜。其其次次是是肉肉类类和和乳乳制制品品：动动物物肝肝脏脏、鱼鱼肝肝油油、蛋蛋黄黄、优优格、乳酪、优酸乳等格、乳酪、优酸乳等，水果含量低水果含量低。食用过多会降低华法林的抗凝效果。食用过多会降低华法林的抗凝效果。33五、影响华法林抗凝作用的其他机制华华法法林林抵抵抗抗指指少少数数患患者者需需服服用用显显著著高高于于常常规规剂剂量量华华法法林林才才能能达达到到INRINR治治疗疗范范围围，甚甚至至无无法法达达到到目目标标INRINR的的现现象象。华华法法林林抵抵抗抗可可分分为为遗遗传传性性抵抵抗抗和和获获得得性性抵抵抗抗两两类类，或或分分为为药药代代动动力力学学抵抵抗抗和和药
31、药效效动动力力学学抵抵抗抗两两类类。临临床床上上确确诊诊华华法法林抵抗后，应尽快找出抵抗原因，对因治疗。林抵抗后，应尽快找出抵抗原因，对因治疗。患患者者依依从从性性差差、遗遗传传变变异异、服服用用导导致致华华法法林林吸吸收收减减少少或或清清除除加加快快的的药药物物、摄摄人人富富含含维维生生素素K K的的饮饮食食、长长期期烟烟酒酒的的摄摄入入（使使肝肝药药酶酶活活性性增增加加）等等是是导导致致华华法林抵抗最常见的原因。法林抵抗最常见的原因。教教育育患患者者用用药药知知识识、增增加加华华法法林林剂剂量量或或换换用用其其他他抗抗凝凝药药可可有有效效避避免免华华法法林林抵抵抗。抗。3435华法林小结根
32、据以上内容进行总结，影响华法林抗凝作用的因素归纳如下：根据以上内容进行总结，影响华法林抗凝作用的因素归纳如下：1 1、各种影响凝血酶、凝血因子及凝血需要的血小板等合成的因素。、各种影响凝血酶、凝血因子及凝血需要的血小板等合成的因素。2 2、影响华法林药物服用后吸收、代谢的因素，主要是各种药物和疾病的影响。、影响华法林药物服用后吸收、代谢的因素，主要是各种药物和疾病的影响。3 3、患者个体基因型、用药依从性、烟酒等不良嗜好以及饮食习惯等因素。、患者个体基因型、用药依从性、烟酒等不良嗜好以及饮食习惯等因素。36新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物- -利伐沙班利伐沙班利伐沙班片（利伐沙班片（10mg；
33、15mg；20mg/片）片）临床应用：择期髋、膝关节或膝关节手术成年患者；非瓣膜临床应用：择期髋、膝关节或膝关节手术成年患者；非瓣膜病房颤患者预防卒中；预防病房颤患者预防卒中；预防VTE;2015新增新增DVT适应症；适应症；2017新增新增PE适应症适应症优点缺点快速快速起效起效剂量剂量固定固定治疗治疗窗宽窗宽无需无需监测监测肝、肝、肾功肾功能不能不全需全需调整调整剂量剂量长期长期应用应用价格价格偏高偏高指南推荐指南推荐: :DVT首选口服抗凝药物为利伐沙班首选口服抗凝药物为利伐沙班作作用用机机理理 ：具具有有高高选选择择性性，可可直直接接抑抑制制游游离离和和结结合合状状态态的的XaXa因因
34、子子的的口口服服药药物物。通通过过抑抑制制因因子子xaxa中中断断凝凝血血瀑瀑布布的的内内源源性性和和外外源源性性途途径径，抑抑制制凝凝血血酶酶的的产产生生和和血血栓栓形形成成。利利伐伐沙沙班班并并不不抑抑制制凝凝血血酶酶 ( (活活化化因因子子?) ?) ，也也并并未未证证明明其其对对于于血血小小板板有有影影响响。在在人人体体中中观观察察到到了了利利伐伐沙沙班班对对因因子子xaxa活活性性呈呈剂剂量依赖性抑制的作用量依赖性抑制的作用1.1.用用于于择择期期髋髋关关节节或或膝膝关关节节置置换换手手术术成成年年患患者者，以以预预防防静静脉脉血血栓栓形形成成(VTE)(VTE)。2.2.用用于于治
35、治疗疗成成人人静静脉脉血血栓栓形形成成(DVT),(DVT),降降低低急急性性DVTDVT后后DVTDVT复复发发和和肺栓塞（肺栓塞（PEPE）的风险。）的风险。 3.3.用用于于具具有有一一种种或或多多种种危危险险因因素素（例例如如：充充血血性性心心力力衰衰竭竭、高高血血压压、年年龄龄7575岁岁、糖糖尿尿病病、卒卒中中或或短短暂暂性性脑脑缺缺血血发发作作病病史史）的的非非瓣瓣膜膜性性房房颤颤成成年年患患者者，以以降降低低卒卒中和全身性栓塞的风险。中和全身性栓塞的风险。利伐沙班用法用量利伐沙班用法用量适应症适应症用法用量用法用量肝功能损害肝功能损害肾功能损害肾功能损害VTE预防预防10mgp
36、oqd；首次用；首次用药时间应在手术后药时间应在手术后6-10小时之间。小时之间。伴有凝血功能异常和临床相关伴有凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括出血风险的肝病患者，包括ChildPughB、C类的肝硬化患类的肝硬化患者禁用。者禁用。CCr30ml/min避免使用避免使用VTE第第1-21天天15mgpobid；21天后天后20mgpoqd；轻、中度肝损伤（轻、中度肝损伤（Child Pugh Child Pugh A A、B B类）伴有凝血功能障碍的类）伴有凝血功能障碍的肝硬化患者肝硬化患者 20mg po qd20mg po qd；伴有凝血功能异常和临床相关伴有凝血功能异常和临
37、床相关出血风险的肝病患者，包括出血风险的肝病患者，包括Child Pugh BChild Pugh B、C C类的肝硬化患类的肝硬化患者禁用。者禁用。CCr75岁的岁的患者给予患者给予15mgpoqd伴有凝血功能异常和临床相关伴有凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括出血风险的肝病患者，包括ChildPughB、C类的肝硬化患类的肝硬化患者禁用。者禁用。CCr60岁，尤其女岁，尤其女性对该药较敏感，性对该药较敏感，应减量并加强用应减量并加强用药随访药随访妊娠后期和妊娠后期和产后慎用产后慎用静注：静注：50u/kg一一次注入后每次注入后每4h给给50100u；静滴：按体表面积静滴：按体表
38、面积24h给予每日给予每日20000u/，加入，加入氯化钠注射液中缓氯化钠注射液中缓慢滴注。慢滴注。华法林华法林严重肝功能损害严重肝功能损害和肝硬化禁用和肝硬化禁用-易导致华法林钠易导致华法林钠的抗凝效果增强的抗凝效果增强可致畸胎；可致畸胎；哺乳期可用哺乳期可用用药方案与成人不用药方案与成人不同同低分子肝素低分子肝素钙钙-CCr30-CCr30-50ml/min50ml/min需调整剂需调整剂量；量；ccrccr3030不宜不宜用用开始治疗前评价开始治疗前评价肾功能肾功能妊娠初妊娠初3个个月及产后慎月及产后慎用用有用于有用于6-166-16岁血液岁血液透析的报道透析的报道阿加曲班阿加曲班严重肝
39、功能障碍严重肝功能障碍者慎用者慎用-高龄者应注意减高龄者应注意减量量孕妇或可能孕妇或可能怀孕的妇女怀孕的妇女不宜使用不宜使用对小儿等的安全性对小儿等的安全性尚未确立（无用药尚未确立（无用药经验）经验）小结小结( (特殊人群特殊人群) )药名药名肝功肝功肾功肾功老人老人孕、哺乳期孕、哺乳期儿童儿童磺达肝癸钠磺达肝癸钠不需调整剂量严不需调整剂量严重肝损重肝损PTPT异常升异常升高慎用高慎用CCr30-50/minCCr30-50/min调整调整剂量剂量CCrCCr2020禁用禁用骨科手术骨科手术Age75Age75岁首岁首次给药不应次给药不应早于术后早于术后6h6h同时需确定同时需确定止血止血孕期
40、用药受孕期用药受益大于风险益大于风险可用可用哺乳期不推哺乳期不推荐荐不建议用不建议用于于1717岁以岁以下儿童下儿童利伐沙班利伐沙班轻中度肝损无需轻中度肝损无需调整剂量；凝血调整剂量；凝血异常和出血风险异常和出血风险肝病患者禁用肝病患者禁用CCr50-80 ml /minCCr50-80 ml /min无需调整无需调整CCr30-49ml / minCCr30-49ml / min根据出血风险调整根据出血风险调整CCrCCr3 30 0避免使用避免使用无需调整剂无需调整剂量量禁用禁用 1818岁以下岁以下不推荐不推荐小结小结( (特殊人群特殊人群) )抗凝药物的个体化使用抗凝药物的个体化使用基
41、本信息：年龄：基本信息：年龄：56岁，性别：男，身高：岁，性别：男，身高：165cm，体重：，体重：70kg主主诉：左下肢间断红肿疼痛诉：左下肢间断红肿疼痛1月余，加重月余，加重10余日余日现现病病史史：患患者者1月月前前无无明明显显诱诱因因出出现现左左小小腿腿及及足足靴靴区区红红肿肿、疼疼痛痛，行行走走时时疼疼痛痛加加重重，于于当当地地医医院院拟拟“静静脉脉炎炎”予予输输液液治治疗疗（具具体体不不详详）后后症症状状缓缓解解。10余余日日前前无无明明显显诱诱因因突突发发左左侧侧胫胫前前区区疼疼痛痛加加重重，局局部部红红肿肿，皮皮温温升升高高，并并出出现现左左下下肢肢持持续续性性疼疼痛痛。现现患
42、患者者为为进进一一步步诊治收入院。诊治收入院。既既往往史史：慢慢性性胃胃炎炎、十十二二指指肠肠溃溃疡疡病病史史30年年余余，间间断断服服药药；高高血血压压病病病病史史10年年，最最高高160/100mmHg，规规律律服服用用苯苯磺磺酸酸氨氨氯氯地地平平片片5mgpoqd降降压压药药物物；癫癫痫痫病病史史5年年，规规律律服服用用卡卡马马西西平平片片400mgpobid；2月月前前左左膝膝关关节节置置换换术术。否否认认糖糖尿尿病病病病史史、冠冠心心病病、脑梗塞病史。脑梗塞病史。药物过敏史：无药物过敏史：无入院查体：入院查体：T 36.5 P 90T 36.5 P 90次次/ /分分 R 20 R
43、20次次/ /分分 BP 118/75 mmHg BP 118/75 mmHg。左。左下肢皮肤温度正常，右下肢无肿胀，左下肢胫前区肿胀，胫前区色下肢皮肤温度正常，右下肢无肿胀，左下肢胫前区肿胀，胫前区色素沉着，触痛，伴周围软组织红肿，局部皮肤温度升高。双侧股动素沉着，触痛，伴周围软组织红肿，局部皮肤温度升高。双侧股动脉、腘动脉、足背动脉搏动好，双侧下肢脉、腘动脉、足背动脉搏动好，双侧下肢PerthesPerthes试验（试验（- -），左下），左下肢下肢肢下肢HomansHomans征阳性。左下肢轻度水肿。征阳性。左下肢轻度水肿。辅助检查：双下肢血管超声：左下肢静脉血栓形成。辅助检查：双下肢血
44、管超声：左下肢静脉血栓形成。 血生化示：血肌酐血生化示：血肌酐201mol/L201mol/L入院诊断：入院诊断：1.1.左下肢深静脉血栓形成左下肢深静脉血栓形成 2.2.高血压病高血压病2 2级（中危）级（中危）3.3.胃胃溃疡溃疡该患者该患者适宜选择的适宜选择的抗栓治疗方案为（抗栓治疗方案为（ BD BD ）A.A.尿激酶尿激酶4000U/kg4000U/kg，30min30min内静脉推注，维持量内静脉推注，维持量6012060120万万U/dU/d，持续，持续4872h4872hB.B.肝素和华法林，当肝素和华法林，当INRINR稳定在稳定在2.03.02.03.0并持续并持续24h2
45、4h后停用肝素，单后停用肝素，单用华法林用华法林C.C.低分子肝素和华法林，当低分子肝素和华法林，当INRINR稳定在稳定在2.03.02.03.0并持续并持续24h24h后停用低后停用低分子肝素，后单用华法林分子肝素，后单用华法林D.D.利伐沙班利伐沙班抗凝药物的个体化使用抗凝药物的个体化使用该患者入院后使用利伐沙班片抗凝治疗的剂量为（该患者入院后使用利伐沙班片抗凝治疗的剂量为（C）A.20mgbidB.20mgqdC.前前2周周15mgbid，后，后20mgqdD.15mgqd该患者的治疗方案中还应该加入（该患者的治疗方案中还应该加入（D）A.迈之灵片迈之灵片B.巴曲酶巴曲酶C.尿激酶尿激
46、酶D.泮托拉唑泮托拉唑抗凝药物的个体化使用抗凝药物的个体化使用患者入院第患者入院第6天检测便潜血（天检测便潜血（+），该如何处理（），该如何处理（ABC）A.立即停用利伐沙班立即停用利伐沙班B.给予活性炭或洗胃，减少药物吸收给予活性炭或洗胃，减少药物吸收C.给予补液和血流动力学支持给予补液和血流动力学支持D.给予重组凝血因子给予重组凝血因子a该患者出院后抗凝治疗的疗程为（该患者出院后抗凝治疗的疗程为（A）A.至少至少3个月个月B.至少至少6个月个月C.至少至少12个月个月D.长期抗凝长期抗凝抗凝药物的个体化使用抗凝药物的个体化使用谢 谢！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！50
