病毒肝炎研究进展学习教案

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1、会计学1病毒病毒(bngd)肝炎研究进展肝炎研究进展第一页，共52页。内容提要内容提要(nirntyo)(nirntyo)n n历史回顾历史回顾(hug)(hug)n n乙型肝炎研究进展乙型肝炎研究进展n n丙型肝炎丙型肝炎n n新的肝炎病毒新的肝炎病毒n n肝炎病毒检测的技术肝炎病毒检测的技术第1页/共51页第二页，共52页。历史历史(lsh)(lsh)回顾回顾1965 Blumberg1965 Blumberg发现发现发现发现“ “澳大利亚抗原澳大利亚抗原澳大利亚抗原澳大利亚抗原” ”1970 Dane1970 Dane发现病毒颗粒发现病毒颗粒发现病毒颗粒发现病毒颗粒1973 Feinst

2、one1973 Feinstone发现发现发现发现HAVHAV颗粒颗粒颗粒颗粒1975 1975 制备血源性乙肝疫苗和制备血源性乙肝疫苗和制备血源性乙肝疫苗和制备血源性乙肝疫苗和HBIGHBIG1976 1976 干扰素用于治疗慢性干扰素用于治疗慢性干扰素用于治疗慢性干扰素用于治疗慢性(mn xng)(mn xng)乙肝乙肝乙肝乙肝1977 Rizzetto1977 Rizzetto发现发现发现发现抗原抗原抗原抗原1986 1986 重组重组重组重组HBHB疫苗进入市场疫苗进入市场疫苗进入市场疫苗进入市场1986 Provost1986 Provost研制出研制出研制出研制出HAVHAV疫苗疫

3、苗疫苗疫苗1989 Choo1989 Choo发现发现发现发现HCVHCV1990 Reyes1990 Reyes发现发现发现发现HEVHEV1999 1999 拉米夫定被拉米夫定被拉米夫定被拉米夫定被FDAFDA和和和和SDASDA批准批准批准批准 2001 PEG2001 PEG干扰素用于干扰素用于干扰素用于干扰素用于HCVHCV治疗治疗治疗治疗第2页/共51页第三页，共52页。HBV病毒学病毒学n n嗜肝嗜肝嗜肝嗜肝DNAkbDNAkbDNAkbDNAkbn n4 4 4 4个开放读码框架个开放读码框架个开放读码框架个开放读码框架(kunji)(kunji)(kunji)(kunji)：

4、Pre-S/SPre-S/SPre-S/SPre-S/S、PolymerasePrecore/corePolymerasePrecore/corePolymerasePrecore/corePolymerasePrecore/core、X X X Xn nCorepromoterCorepromoterCorepromoterCorepromoter和和和和PrecorePrecorePrecorePrecore区变异区变异区变异区变异n nX X X X蛋白与肝癌的发生有关蛋白与肝癌的发生有关蛋白与肝癌的发生有关蛋白与肝癌的发生有关n ncccDNAcccDNAcccDNAcccDNA是是是

5、是HBVHBVHBVHBV复制的模板复制的模板复制的模板复制的模板n n大多数抗病毒药物对大多数抗病毒药物对大多数抗病毒药物对大多数抗病毒药物对cccDNAcccDNAcccDNAcccDNA的作用小或无作用的作用小或无作用的作用小或无作用的作用小或无作用第3页/共51页第四页，共52页。HBV 和和 HCV 特点特点(tdin) HBV双链双链 DNA 病毒病毒(bngd)嗜肝嗜肝 DNA 病毒病毒(bngd)科科4 个开放读框个开放读框 高病毒高病毒(bngd)血症血症高感染性高感染性 与宿主基因整合与宿主基因整合无细胞毒性无细胞毒性 HCV单链单链 RNA 病毒病毒黄病毒科黄病毒科1 个

6、开放个开放(kifng)读读框框 低病毒血症低病毒血症低感染性低感染性 不与宿主基因整合不与宿主基因整合细胞毒性细胞毒性 (?)第4页/共51页第五页，共52页。部分(b fen)双链的DNA胞浆膜(jin m)乙肝病毒的复制(fzh)拉米夫定的抑制作用细胞核细胞浆内质网拉米夫定拉米夫定A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译第5页/共51页第六页，共52页。关于关于关于关于HBVDNAHBVDNAHBVDNAHBVDNA变异变异变异变异(biny)(biny)(biny)(biny)和突变的

7、表述和突变的表述和突变的表述和突变的表述n n任何与已发表的野生型序列的变异均可称为任何与已发表的野生型序列的变异均可称为任何与已发表的野生型序列的变异均可称为任何与已发表的野生型序列的变异均可称为“变异变异变异变异”（variant)variant)variant)variant)。n n只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊(tsh)(tsh)(tsh)(tsh)表型者才被考虑为表型者才被考虑为表型者才被考虑为表型者才被考虑为“突变突变突变突变”（mut

8、antmutantmutantmutant）n n蛋白质用小写字母表示（蛋白质用小写字母表示（蛋白质用小写字母表示（蛋白质用小写字母表示（c,e,p,s,xc,e,p,s,xc,e,p,s,xc,e,p,s,x）n n氨基酸用单个大写字母来表示，从每个蛋白的一个密码氨基酸用单个大写字母来表示，从每个蛋白的一个密码氨基酸用单个大写字母来表示，从每个蛋白的一个密码氨基酸用单个大写字母来表示，从每个蛋白的一个密码子开始计数子开始计数子开始计数子开始计数eW28XeW28XeW28XeW28Xn n核苷酸亦用大写字母来表示，从核苷酸亦用大写字母来表示，从核苷酸亦用大写字母来表示，从核苷酸亦用大写字母来

9、表示，从EcoRIEcoRIEcoRIEcoRI位点来计数位点来计数位点来计数位点来计数G1896AG1896AG1896AG1896An nDNADNADNADNA聚合酶（有型别不同）：把聚合聚合酶（有型别不同）：把聚合聚合酶（有型别不同）：把聚合聚合酶（有型别不同）：把聚合/ / / /逆转录酶功能区的逆转录酶功能区的逆转录酶功能区的逆转录酶功能区的起始部位定义为起始部位定义为起始部位定义为起始部位定义为1 1 1 1。M204V(M552V),M204I(M552I),L180M(L528M)M204V(M552V),M204I(M552I),L180M(L528M)M204V(M552

10、V),M204I(M552I),L180M(L528M)M204V(M552V),M204I(M552I),L180M(L528M)Lok AS, et al. Gastroenterology 2001; 120:1828-53.第6页/共51页第七页，共52页。HBV血清型和基因型的地理分布血清型和基因型的地理分布血清型和基因型的地理分布血清型和基因型的地理分布 基因型基因型基因型基因型血清型血清型血清型血清型流行流行流行流行(lixng)(lixng)(lixng)(lixng)地区地区地区地区AAAA adw2,adw2,adw2,adw2,ayw1ayw1ayw1ayw1 欧欧欧欧洲

11、洲洲洲西西西西北北北北部部部部、美国、非洲中部美国、非洲中部美国、非洲中部美国、非洲中部BBBB adw2,adw2,adw2,adw2,ayw1ayw1ayw1ayw1 中中中中国国国国大大大大陆陆陆陆、台台台台湾、日本、印度尼西亚湾、日本、印度尼西亚湾、日本、印度尼西亚湾、日本、印度尼西亚 越南越南越南越南 CCCC adw2,adw2,adw2,adw2,adrq+,adrq+,adrq+,adrq+,adrq-adrq-adrq-adrq-,ayrayrayrayr 中中中中国国国国大大大大陆陆陆陆、台台台台湾湾湾湾、日日日日本本本本、韩国、越南韩国、越南韩国、越南韩国、越南 玻玻玻玻

12、利尼西亚利尼西亚利尼西亚利尼西亚DDDD ayw2,ayw2,ayw2,ayw2,ayw3ayw3ayw3ayw3 地地地地中中中中海海海海地地地地区区区区、印度印度印度印度 Eayw4Eayw4Eayw4Eayw4非洲西部非洲西部非洲西部非洲西部 FFFF adw4q-,adw4q-,adw4q-,adw4q-,adw2,adw2,adw2,adw2,ayw4ayw4ayw4ayw4 非非非非洲洲洲洲中中中中部部部部和和和和南南南南部部部部、玻玻玻玻利尼西亚利尼西亚利尼西亚利尼西亚GGGG adw2adw2adw2adw2 法法法法国国国国、美国美国美国美国 第7页/共51页第八页，共52页

13、。不同不同不同不同(btn)(btn)(btn)(btn)人群人群人群人群HBVHBVHBVHBV学情标志物的流行率学情标志物的流行率学情标志物的流行率学情标志物的流行率（）（）（）（） 人群人群HBsAg所所有标志物有标志物出生于流行区者出生于流行区者137085男性同性恋（男性同性恋（MSM）63585注射毒品（注射毒品（IDU）76080透析病人透析病人(bngrn)3102080HIV感染者感染者8118990孕妇孕妇0.41.5家庭内家庭内/性接触性接触36 3060第8页/共51页第九页，共52页。 HBV HBV感染的有关感染的有关(yugun)(yugun)定义定义 n n慢性

14、乙型肝炎（慢性乙型肝炎（慢性乙型肝炎（慢性乙型肝炎（chronichepatitisB)chronichepatitisB)chronichepatitisB)chronichepatitisB)n n非活动非活动非活动非活动(hudng)(hudng)(hudng)(hudng)性性性性HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg携带状态携带状态携带状态携带状态(inactiveHBsAg(inactiveHBsAg(inactiveHBsAg(inactiveHBsAgcarrierstate)carrierstate)carrierstate)carrierstate)n n乙型肝炎已康复乙

15、型肝炎已康复乙型肝炎已康复乙型肝炎已康复(resolvedhepatitisB)(resolvedhepatitisB)(resolvedhepatitisB)(resolvedhepatitisB)n n乙型肝炎的急性加重或发作乙型肝炎的急性加重或发作乙型肝炎的急性加重或发作乙型肝炎的急性加重或发作(acuteexacerbationor(acuteexacerbationor(acuteexacerbationor(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)flareofhepatitisB)flareofhepatitisB)flareofhepatiti

16、sB)n n乙型肝炎的再活动乙型肝炎的再活动乙型肝炎的再活动乙型肝炎的再活动(hudng)(reactivationof(hudng)(reactivationof(hudng)(reactivationof(hudng)(reactivationofhepatitisB)hepatitisB)hepatitisB)hepatitisB)n nHBeAgHBeAgHBeAgHBeAg的清除的清除的清除的清除(HBeAgclearance)(HBeAgclearance)(HBeAgclearance)(HBeAgclearance)n nHBeAgHBeAgHBeAgHBeAg血清转换血清转换

17、血清转换血清转换(HBeAgseroconversion)(HBeAgseroconversion)(HBeAgseroconversion)(HBeAgseroconversion)n nHBeAgHBeAgHBeAgHBeAg的反向转换的反向转换的反向转换的反向转换(HBeAgreversion)(HBeAgreversion)(HBeAgreversion)(HBeAgreversion)第9页/共51页第十页，共52页。 HBV HBV感染的途径感染的途径(tjng)(tjng)与血清学类型与血清学类型n n1 1型：围产期感染，在亚洲型：围产期感染，在亚洲(y zhu)(y zhu)

18、和大洋洲，和大洋洲，50% 50% HBVHBV感染者属此类型免疫耐受期长，血清转换晚感染者属此类型免疫耐受期长，血清转换晚n n2 2型：儿童期获得性感染（接触传播）型：儿童期获得性感染（接触传播）, ,主要见于南部非洲、主要见于南部非洲、阿拉斯加及地中海地区阿拉斯加及地中海地区HBeAgHBeAg血清转换发生于青春期前血清转换发生于青春期前后后n n3 3型：成人期获得性型：成人期获得性HBVHBV感染（性传播）主要见于发达国家感染（性传播）主要见于发达国家第10页/共51页第十一页，共52页。HBV感染感染(gnrn)的自然的自然史血清学变化史血清学变化n n在亚洲和大洋州，在亚洲和大洋

19、州，在亚洲和大洋州，在亚洲和大洋州，HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg的清除率为每年的清除率为每年的清除率为每年的清除率为每年8%12%8%12%8%12%8%12%n n亚洲儿童亚洲儿童亚洲儿童亚洲儿童HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg的清除率较低（的清除率较低（的清除率较低（的清除率较低（ALTALTALTALT多正常多正常多正常多正常(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)(zhngchng)）n n在在在在AlaskaAlaskaAlaskaAlaska，HBVHBVHBVHBV携带者携带者携带者携带者5 5 5 5年的年的年的年的HBeAgHBeAgH

20、BeAgHBeAg清除率为清除率为清除率为清除率为45%45%45%45%，10101010年的清除率为年的清除率为年的清除率为年的清除率为80%80%80%80%n n在意大利和中国台湾，在意大利和中国台湾，在意大利和中国台湾，在意大利和中国台湾，ALTALTALTALT升高儿童的升高儿童的升高儿童的升高儿童的3 3 3 3年的年的年的年的HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg清清清清除率为除率为除率为除率为50505050，5555年为年为年为年为70%70%70%70%n nHBsAgHBsAgHBsAgHBsAg的清除率为每年的清除率为每年的清除率为每年的清除率为每年0.5%0.5%

21、0.5%0.5%第11页/共51页第十二页，共52页。 HBV感染感染(gnrn)的自的自然史临床转归然史临床转归n n就诊的就诊的HBsAgHBsAg携带者肝硬化的发生率为每年携带者肝硬化的发生率为每年2%2%3%3%n n发生肝硬化的危险因素：发生肝硬化的危险因素：HBeAg+,HBeAg+,年龄年龄,ALT,ALTn n肝硬化患者肝硬化患者(hunzh)(hunzh)发生失代偿的危险因素为：发生失代偿的危险因素为：HBeAg+HBeAg+，对，对干扰素无应答干扰素无应答n n代偿性肝硬化患者代偿性肝硬化患者(hunzh)(hunzh)的的5 5年生存率为年生存率为84%84%，1010年

22、为年为68%68%n n代偿性肝硬化患者代偿性肝硬化患者(hunzh)(hunzh)中，中，HBeAgHBeAg阴性者的阴性者的5 5年生存率年生存率（97%97%）高于）高于HBeAgHBeAg阳性者（阳性者（72%72%）n n失代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者(hunzh)(hunzh)的的5 5年生存率仅为年生存率仅为14%14%n n自发的或治疗后自发的或治疗后HBeAgHBeAg转阴者均失代偿转阴者均失代偿,存活率存活率第12页/共51页第十三页，共52页。慢性慢性HBVHBV感染者的初次感染者的初次(chc)(chc)评估评估n n病史及体检病史及体检病史及体检病史及体检n n

23、肝功能、血常规、肝功能、血常规、肝功能、血常规、肝功能、血常规、PTPTPTPTn n病毒复制指标：病毒复制指标：病毒复制指标：病毒复制指标：HBVDNAHBVDNAHBVDNAHBVDNA、HBeAg/HBeAg/HBeAg/HBeAg/抗抗抗抗-HBe-HBe-HBe-HBen n排除排除排除排除(pich)(pich)(pich)(pich)引起的肝病的其它原因：抗引起的肝病的其它原因：抗引起的肝病的其它原因：抗引起的肝病的其它原因：抗HCVHCVHCVHCV、抗抗抗抗HDVHDVHDVHDVn nHCCHCCHCCHCC的筛查：的筛查：的筛查：的筛查：AFPAFPAFPAFP、肝脏超声

24、检查（、肝脏超声检查（、肝脏超声检查（、肝脏超声检查（USUSUSUS）n n对于符合慢性乙肝者，建议肝穿刺活检，以便对对于符合慢性乙肝者，建议肝穿刺活检，以便对对于符合慢性乙肝者，建议肝穿刺活检，以便对对于符合慢性乙肝者，建议肝穿刺活检，以便对肝脏病变进行分期、分级肝脏病变进行分期、分级肝脏病变进行分期、分级肝脏病变进行分期、分级第13页/共51页第十四页，共52页。对慢性乙肝感染者进行对慢性乙肝感染者进行(jnxng)(jnxng)监测监测的建议的建议n n对于对于对于对于HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg阳性伴阳性伴阳性伴阳性伴ALTALTALTALT升高者应观察升高者应观察升高者

25、应观察升高者应观察3 3 3 36 6 6 6个月再开始个月再开始个月再开始个月再开始治疗，治疗，治疗，治疗， 以等待自发性以等待自发性以等待自发性以等待自发性HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg血清转换（血清转换（血清转换（血清转换（IIIIIIIIIIII） 。n n对于符合对于符合对于符合对于符合(fh)(fh)(fh)(fh)慢乙肝标准者（慢乙肝标准者（慢乙肝标准者（慢乙肝标准者（HBVDNA105HBVDNA105HBVDNA105HBVDNA105拷拷拷拷贝贝贝贝/mL,ALT/mL,ALT/mL,ALT/mL,ALT持续持续持续持续）应进行肝活检（）应进行肝活检（）应进行肝活

26、检（）应进行肝活检（IIIIIIIIIIII） 。n n对于非活动性对于非活动性对于非活动性对于非活动性HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg携带者应进行定期的肝脏生化携带者应进行定期的肝脏生化携带者应进行定期的肝脏生化携带者应进行定期的肝脏生化检测，因为即使静息多年之后肝脏病变也可再活动检测，因为即使静息多年之后肝脏病变也可再活动检测，因为即使静息多年之后肝脏病变也可再活动检测，因为即使静息多年之后肝脏病变也可再活动（IIIIIIIIIIII）。）。）。）。第14页/共51页第十五页，共52页。干扰素的疗效干扰素的疗效(lioxio)-(lioxio)-（HBeAg+CHBHBeAg+CH

27、B）n nALT升高者升高者n nALT正常者：正常者：VR105/mL105/mL作为诊断标准是人为作为诊断标准是人为的界限的界限n nHBVDNAHBVDNA定量检测尚未标准化定量检测尚未标准化n nHBVDNAHBVDNA在病程中可有波动在病程中可有波动(bdng)(bdng)n n导致肝病进展的导致肝病进展的HBVDNAHBVDNA域值域值尚不得而知尚不得而知n n低水平低水平HBVDNAHBVDNA的意义不明的意义不明n n最低检测水平为最低检测水平为105106105106的方的方法法( (非扩增法非扩增法) )即可满足需要即可满足需要第46页/共51页第四十七页，共52页。几种几

28、种几种几种(jzhn)HBVDNA(jzhn)HBVDNA(jzhn)HBVDNA(jzhn)HBVDNA定量检测方法的比较定量检测方法的比较定量检测方法的比较定量检测方法的比较 敏感性（检测敏感性（检测(jin c)限）限） 方法方法pg/mLcopies/mLBranched DNA 2.17105 (Bayer) Liquid hybridization1.64.5105(Abbot) Hybrid capture0.51.4 105 (Digene)Amplicor-Monitor0.0014 102 (Roche)Molecular Beacon501pg HBV DNA= 283

29、000 copies(3105 基因组当量基因组当量(dngling)）第47页/共51页第四十八页，共52页。 持久性应答持久性应答 方法方法 筛选筛选 确诊确诊 疗程疗程 疗效的评估疗效的评估 的预测的预测 ALT/ASTX酶免疫测定酶免疫测定X (EIA)重组重组(zhn z)免疫印迹测定免疫印迹测定 X(RIBA*)HCV RNA 定性检测定性检测XXHCV RNA 定量检测定量检测XXHCV 基因分型基因分型XCDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39.诊断实验诊断实验(shyn)(shyn)的效用的效用*不再广泛(gungfn)使用第48页/共51页第四十九页，共

30、52页。检测检测(jinc)(jinc)范围范围2202002,00020,000200,0002,000,000HCV RNAIU/mL1. Roche Diagnostics. Methods Manual. 2. National Genetics Institute. SuperQuant. 3. Baker MB. HCV RNA 3.0 Quantitation by bDNA. 4. Bartnof HS, Herrera J. AASLD Annual Meeting. 1999. 520 IU/mL8 106 IU/mL*3SuperQuant2100 拷贝拷贝(kobi)/

31、mL108 拷贝拷贝(kobi)/mLBayer TMA450 拷贝拷贝/mLAMPLICOR HCV MONITOR Test*1600 IU/mL500,000 IU/mLAMPLICORHCV Test150 IU/mL线形范围动态范围*定量定量定性定性第49页/共51页第五十页，共52页。谢谢(xixie)!第50页/共51页第五十一页，共52页。内容(nirng)总结会计学。大多数抗病毒药物对cccDNA的作用小或无作用。(-)-DNA。核苷酸亦用大写字母来表示，从EcoRI位点来计数G1896A。对于非活动性HBsAg携带者应进行定期的肝脏生化检测，因为即使静息多年之后肝脏病变也可再活动（III）。亚洲病人: ALT正常者疗效差，ALT升高(shn o)者与白种人类似。干扰素的疗效-（HBeAg-CHB）。HBeAg转阴的持久性可达80%90%（48年随访）。谢谢第五十二页，共52页。