肿瘤免疫学ppt课件

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1、肿瘤免疫学 及检验第二十七章1本章学习要点掌握肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、分化掌握肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、分化抗原的概念和分类，常用肿瘤标志物免疫抗原的概念和分类，常用肿瘤标志物免疫学检测。学检测。熟悉常见肿瘤标志物应用原则。熟悉常见肿瘤标志物应用原则。了解肿瘤发生的因素、机体的抗瘤免疫效应了解肿瘤发生的因素、机体的抗瘤免疫效应机制肿瘤的免疫逃避机制。机制肿瘤的免疫逃避机制。2 引言肿瘤免疫学研究的内容，主要涉及肿瘤的抗原性，肿瘤免疫学研究的内容，主要涉及肿瘤的抗原性，肿瘤的免疫逃避机制，机体的抗瘤免疫效应，肿肿瘤的免疫逃避机制，机体的抗瘤免疫效应，肿瘤的免疫学诊断和免疫学治疗等。瘤的

2、免疫学诊断和免疫学治疗等。 肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异肿瘤免疫学检验是通过免疫学方法检测肿瘤特异性或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊性或肿瘤相关性标志物，达到早期筛选、辅助诊断、病情检测和预后评估等目的。断、病情检测和预后评估等目的。 由于免疫学方法的特异、简便、快速和敏感、肿由于免疫学方法的特异、简便、快速和敏感、肿瘤免疫学诊断已成为肿瘤的早期普查、辅助诊断瘤免疫学诊断已成为肿瘤的早期普查、辅助诊断和预后判断的重要手段。和预后判断的重要手段。 3 第一节 肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumour antigens)tumour antigens) 是细胞在癌变过程中表达

3、的新抗原物质的总称、存是细胞在癌变过程中表达的新抗原物质的总称、存 在于肿瘤细胞表面或体液。在于肿瘤细胞表面或体液。 细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子细胞癌变过程中合成的新的蛋白质分子由于糖化等原因导致异常细胞蛋白质的特殊降解产物由于糖化等原因导致异常细胞蛋白质的特殊降解产物由于突变等使蛋白质分子的结构发生改变由于突变等使蛋白质分子的结构发生改变正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来多种膜蛋白分子异常聚集多种膜蛋白分子异常聚集胚胎性抗原或分化性抗原的异常表达胚胎性抗原或分化性抗原的异常表达产生机产生机制制4第一节 肿瘤抗原一、一、根据肿瘤抗原特异性分

4、类根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSATSA） 指肿瘤细胞特有的或只表达于某种肿瘤细胞，而不存在于正常组织的抗指肿瘤细胞特有的或只表达于某种肿瘤细胞，而不存在于正常组织的抗 原。多为突变基因产物，如突变的原。多为突变基因产物，如突变的ras癌基因产物。癌基因产物。 肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（TAATAA） 不只存在于肿瘤患者的癌变细胞或体液中，也微量存在于正常细胞或体不只存在于肿瘤患者的癌变细胞或体液中，也微量存在于正常细胞或体 液中，但发生肿瘤时，此类抗原含量明显升高，而无肿瘤特异性。液中，但发生肿瘤时，此类抗原含量明显

5、升高，而无肿瘤特异性。 1. 胚胎抗原胚胎抗原 是一类在正常情况下表达在胚胎组织而不表达在成熟组织上的蛋白，当有是一类在正常情况下表达在胚胎组织而不表达在成熟组织上的蛋白，当有 细胞癌变时，此类抗原可重新合成，如（细胞癌变时，此类抗原可重新合成，如（AFP、CEA、FSA）等等 可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，作为诊断的物质基础可表达于肿瘤细胞表面，也可分泌或脱落到体液中，作为诊断的物质基础 此类抗原曾在胚胎时出现过，宿主对此不产生免疫应答此类抗原曾在胚胎时出现过，宿主对此不产生免疫应答 在异种动物中具有很强的免疫原性，可利用制备特异性抗血清用于检测在异种动物中具有很强的免疫原性

6、，可利用制备特异性抗血清用于检测5第一节 肿瘤抗原一、一、根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（TAATAA） 2. 分化抗原分化抗原 为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有 肿瘤细胞从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达肿瘤细胞从单一细胞发源的克隆性扩增群体，常过量表达 来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如来源于特定组织的肿瘤可表达该组织的分化抗原，如PSA 恶肿表达其他正常组织细胞特异性分化抗原，如恶肿表达其他正常组织细胞特异性分化抗原，如ABO血型抗原血型抗原 某些可表达未分化的或

7、幼稚细胞的分化抗原，如（某些可表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原，如（TL）抗原抗原 由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答由于分化抗原是正常细胞的一部分，不能刺激抗肿瘤的免疫应答 可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志可作为免疫治疗的靶分子和肿瘤组织来源的诊断标志6第一节 肿瘤抗原一、一、根据肿瘤抗原特异性分类根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（TAATAA） 3. 其他其他TAA 糖链抗原（糖链抗原（CA）、）、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、组织多肽抗原、免疫抑制酸性蛋白、铁蛋白、 唾液酸、唾液酸、2M等升高时可作为相应肿瘤的诊断指标等升高

8、时可作为相应肿瘤的诊断指标 表表27-2 某些组织特异性肿瘤抗原某些组织特异性肿瘤抗原 组织细胞来源组织细胞来源 肿瘤肿瘤 抗原抗原 B细胞细胞 B细胞白血病和淋巴瘤细胞白血病和淋巴瘤 CD10、Ig T细胞细胞 T细胞白血病和淋巴瘤细胞白血病和淋巴瘤 IL-2R、TCR、CD45R、 CD4/CD8TL抗原抗原 前列腺前列腺 前列腺癌前列腺癌 PSA、PAP 神经嵴神经嵴 黑色素瘤黑色素瘤 S-100等黑色素相关抗原瘤等黑色素相关抗原瘤 上皮细胞上皮细胞 多种癌多种癌 细胞角蛋白细胞角蛋白7 第一节 概述 二、二、根据根据肿瘤诱发和发生情况分类肿瘤诱发和发生情况分类 肿瘤抗原肿瘤抗原 1.

9、1. 1. 1. 理化因素诱发的肿瘤理化因素诱发的肿瘤理化因素诱发的肿瘤理化因素诱发的肿瘤 化学或物理因素化学或物理因素 肿瘤的抗原性较弱肿瘤的抗原性较弱 表现出高度个体化表现出高度个体化 具有不同的抗原特异性具有不同的抗原特异性 人类肿瘤大多不属此类人类肿瘤大多不属此类理化因素理化因素理化因素理化因素病毒诱发病毒诱发病毒诱发病毒诱发自发性自发性自发性自发性胚胎性和分化胚胎性和分化胚胎性和分化胚胎性和分化甲基胆蒽甲基胆蒽 紫外线紫外线氨基偶氮染料氨基偶氮染料 X X射线射线二乙基亚硝氨二乙基亚硝氨 放射性粉尘放射性粉尘8 第一节 概述 二、二、根据根据肿瘤诱发和发生情况分类肿瘤诱发和发生情况分

10、类肿瘤诱发和发生情况分类肿瘤诱发和发生情况分类 2. 2. 2. 2. 病毒诱发的肿瘤病毒诱发的肿瘤病毒诱发的肿瘤病毒诱发的肿瘤 病毒基因整合到宿主细胞基因中，使其表达病毒基因编码蛋白病毒基因整合到宿主细胞基因中，使其表达病毒基因编码蛋白 编码蛋白经处理后形成病毒肽编码蛋白经处理后形成病毒肽-MHC-I类分子，并表达在肿瘤细胞表面类分子，并表达在肿瘤细胞表面 刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答刺激机体产生针对肿瘤的特异性免疫应答 同一种病毒诱发的不同类型的肿瘤均可表达相同的抗原同一种病毒诱发的不同类型的肿瘤均可表达相同的抗原 具有较强的免疫原性，在患者血清中可检出较高效价相关病毒抗体具有较强

11、的免疫原性，在患者血清中可检出较高效价相关病毒抗体 3. 3. 3. 3. 自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤的抗原 人类大多数肿瘤属于自发肿瘤，无明显诱因人类大多数肿瘤属于自发肿瘤，无明显诱因 一些类似于化学因素诱发的肿瘤，有明显的个体特异性一些类似于化学因素诱发的肿瘤，有明显的个体特异性 一些类似于病毒诱发的肿瘤具有共同抗原一些类似于病毒诱发的肿瘤具有共同抗原9第二节第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制一、一、细胞免疫机制细胞免疫机制细胞免疫机制细胞免疫机制 1. 1. T T 细胞细胞 抗原活化的抗原活化的T细胞只能特异杀伤、溶解相应抗原的肿瘤细胞细胞只能特异杀伤、溶

12、解相应抗原的肿瘤细胞 CD8+CTL是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其杀伤肿瘤细胞受是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其杀伤肿瘤细胞受MHC-I类类 抗原限制，可识别肿瘤细胞表面的抗原限制，可识别肿瘤细胞表面的MHC-I类分子类分子-肿瘤抗原肽复合物，肿瘤抗原肽复合物， 也可通过分泌多种细胞因子如也可通过分泌多种细胞因子如IFN-、TNF直接杀伤肿瘤细胞。直接杀伤肿瘤细胞。 CD4+Th细胞杀伤肿瘤细胞受细胞杀伤肿瘤细胞受MHC-II类抗原限制抗原限制，同时在激活类抗原限制抗原限制，同时在激活 CD8+CTL 中起辅助作用，通过释放细胞因子如中起辅助作用，通过释放细胞因子如IL-2、IFL- 等激活单核

13、等激活单核 -巨噬细胞、巨噬细胞、NK细胞，增强细胞，增强CD8+CTL的杀伤功能。的杀伤功能。 2. NK 2. NK细胞细胞 不受不受MHCMHC限制，非特异性、可直接杀伤肿瘤细胞限制，非特异性、可直接杀伤肿瘤细胞 释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤坏死或凋亡释放穿孔素和颗粒酶引起肿瘤坏死或凋亡 释放释放NK细胞因子和细胞因子和TNF等可溶性介质，杀伤肿瘤细胞等可溶性介质，杀伤肿瘤细胞 通过通过 ADCC作用杀伤肿瘤细胞作用杀伤肿瘤细胞杀伤机制杀伤机制10第二节第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制一、一、细胞免疫机制细胞免疫机制细胞免疫机制细胞免疫机制 3. 3. 巨噬细胞巨噬细胞 M即作为提呈抗原即

14、作为提呈抗原APC、 也参与也参与T、B细胞的特异性杀瘤效应细胞的特异性杀瘤效应 活化活化M与肿瘤细胞结合后，释放特异性与肿瘤细胞结合后，释放特异性 M武装因子杀伤肿瘤武装因子杀伤肿瘤 处理和提呈肿瘤抗原，协助处理和提呈肿瘤抗原，协助T、B细胞发挥特异性杀伤作用细胞发挥特异性杀伤作用 细胞活化细胞活化M产生细胞毒性因子产生细胞毒性因子TNF、NO等介导杀伤、和溶解肿瘤等介导杀伤、和溶解肿瘤 4. LAK 4. LAK细胞细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）属非特异性肿瘤杀伤细胞属非特异性肿瘤杀伤细胞 肿瘤侵润淋巴细胞大多是肿瘤侵润淋巴细胞大多是T细胞，细胞， 具有肿瘤

15、抗原特异性和具有肿瘤抗原特异性和MHC限制性限制性 LAK细胞和细胞和TIL细胞均在细胞均在IL-2诱导下产生，对多种来源的肿瘤细胞杀伤诱导下产生，对多种来源的肿瘤细胞杀伤杀伤机制杀伤机制11第二节第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制二、二、体液免疫机制体液免疫机制体液免疫机制体液免疫机制 1. 1. 补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用 抗瘤抗体与肿瘤抗原结合形成抗原抗瘤抗体与肿瘤抗原结合形成抗原- -抗体复合物，通过激活补体的抗体复合物，通过激活补体的 经典途径，发挥溶细胞作用经典途径，发挥溶细胞作用 2. 2. ADCCADCC效应杀伤瘤细胞作用效应杀伤瘤细胞作用 效应细胞如效应细胞如M

16、、 NK细胞、中性粒细胞等细胞、中性粒细胞等表面有表面有表面有表面有FcrRFcrR，可与可与 肿瘤特异性抗体结合，并借助肿瘤特异性抗体结合，并借助ADCCADCC效应直接杀伤肿瘤细胞效应直接杀伤肿瘤细胞 3. 3. 调理吞噬作用调理吞噬作用 抗瘤抗体可通过调理作用促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的作用抗瘤抗体可通过调理作用促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的作用 4. 4. 干扰肿瘤细胞的黏附特性干扰肿瘤细胞的黏附特性 抗体与抗原结合，抗体与抗原结合，封闭肿瘤细胞表面的受体封闭肿瘤细胞表面的受体，抑制肿瘤增殖，抑制肿瘤增殖 封闭肿瘤抗原，阻碍肿瘤细胞的黏附特性而影响肿瘤生长和转移封闭肿瘤抗原，阻碍肿瘤细胞的黏

17、附特性而影响肿瘤生长和转移 12第三节第三节 肿瘤逃避免疫攻击机制一、一、与肿瘤与肿瘤细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素 肿瘤患者机体并不能有效地清除癌变细胞，这除与机体的内在因肿瘤患者机体并不能有效地清除癌变细胞，这除与机体的内在因 素有关外，与肿瘤细胞本身的逃避宿主免疫系统攻击有关。素有关外，与肿瘤细胞本身的逃避宿主免疫系统攻击有关。 1. 1. 肿瘤细胞的抗原缺乏和抗原调变肿瘤细胞的抗原缺乏和抗原调变 肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以激发抗肿瘤免疫效应肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以激发抗肿瘤免疫效应 抗原调变指宿主免疫系统攻击肿瘤，使其表面抗原决定簇减少或抗原

18、调变指宿主免疫系统攻击肿瘤，使其表面抗原决定簇减少或 丢失而逃避杀伤丢失而逃避杀伤 2. 2. 肿瘤细胞异常表达的肿瘤细胞异常表达的MHCMHC分子分子 肿瘤细胞表面的肿瘤细胞表面的MHC-IMHC-I类分子表达降低或缺失，使机体的类分子表达降低或缺失，使机体的 CTLCTL不不 能识别肿瘤细胞表面的抗原，肿瘤细胞得以逃避宿主免疫攻击。能识别肿瘤细胞表面的抗原，肿瘤细胞得以逃避宿主免疫攻击。13第三节第三节 肿瘤逃避免疫攻击机制一、一、与肿瘤与肿瘤细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素 3. 3. 肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖” 肿瘤细胞表面被肿瘤细胞表达的唾液

19、粘多糖或表达肿瘤激活的凝肿瘤细胞表面被肿瘤细胞表达的唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝 聚系统所封闭或覆盖，阻碍聚系统所封闭或覆盖，阻碍CTL对肿瘤细胞的识别和攻击对肿瘤细胞的识别和攻击 血清中存在的封闭因子可封闭肿瘤细胞表面抗原决定簇或效应细血清中存在的封闭因子可封闭肿瘤细胞表面抗原决定簇或效应细 胞的抗原识别受体，逃脱效应细胞的识别，免遭胞的抗原识别受体，逃脱效应细胞的识别，免遭CTL攻击攻击 4. 4. 肿瘤细胞肿瘤细胞缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子B7-1B7-1和黏附分子，因此，不能诱和黏附分子，因此，不能诱 发机体产生有效抗肿瘤疫应答，

20、使发机体产生有效抗肿瘤疫应答，使T T细胞不能有效的杀伤瘤细胞细胞不能有效的杀伤瘤细胞14第三节第三节 肿瘤逃避免疫攻击机制一、一、与肿瘤与肿瘤细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素细胞有关的因素 5. 5. 肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸” 当肿瘤的生长速度，超过的机体有效清除肿瘤细胞的能力，大量当肿瘤的生长速度，超过的机体有效清除肿瘤细胞的能力，大量 肿瘤细胞留在体内得以生长肿瘤细胞留在体内得以生长 6. 6. 肿瘤细胞导致肿瘤细胞导致免疫抑制免疫抑制 肿瘤细胞直接肿瘤细胞直接侵犯免疫器官而引起免疫抑制作用侵犯免疫器官而引起免疫抑制作用 也可通过分泌细胞因子抑制机体产生抗肿瘤免疫应答的

21、产生也可通过分泌细胞因子抑制机体产生抗肿瘤免疫应答的产生 7. 7. 肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达FasLFasL 某些肿瘤细胞高表达某些肿瘤细胞高表达FasL，与肿瘤细胞特异性与肿瘤细胞特异性T细胞表达的细胞表达的Fas 作用，导致作用，导致CTL的凋亡的凋亡二、二、与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素15 第四节 肿瘤的免疫学检验肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物的定义： 肿肿瘤瘤标标志志物物（tumor tumor marker, marker, TMTM）是是指指在在肿肿瘤瘤的的发发生生和和增增殖殖过过程程中中，由由肿肿瘤瘤细细胞胞本本身身所所产产生生的的或或者者是是由由机机体体对对

22、肿肿瘤瘤细细胞胞反反应应而而产产生生的的，反反映映肿肿瘤瘤存存在在和和生生长长的的一一类类物物质质。这这类类物物质质包包括括蛋蛋白白质质、激激素素、酶酶（同同工工酶酶）、多多胺胺及及癌癌基基因因产产物物等等。肿肿瘤瘤患患者者血血液液或或体体液液中中肿肿瘤瘤标标志志物物的的检检测测，对对肿肿瘤瘤的的辅辅助助诊诊断断、鉴鉴别别诊诊断断、疗疗效效观观察察、病病情情监监测测以以及及预预后后的的评价具有一定的价值。评价具有一定的价值。16 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 血清血清肿瘤标志物的检验肿瘤标志物的检验 1. 1. 甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白

23、（AFPAFP） 是胎儿早期血清中主要的蛋白质，其浓度是胎儿早期血清中主要的蛋白质，其浓度4-54-5月的胎儿血清含量最月的胎儿血清含量最高随胎儿增长而逐渐下降，出生后高随胎儿增长而逐渐下降，出生后1 1岁趋于正常。当肝细胞或生殖腺胚岁趋于正常。当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生恶性病变时，胎组织发生恶性病变时，AFPAFP含量升高含量升高. . AFPAFP的检测的检测的检测的检测: : EIAEIA 和和和和RIA RIA ；正常成人正常成人正常成人正常成人20 20 g/L g/L 成人血清成人血清成人血清成人血清AFPAFP升高见于：升高见于：升高见于：升高见于： 原发性肝癌（原发性肝癌（原

24、发性肝癌（原发性肝癌（80-90 %80-90 %80-90 %80-90 %）可在症状出现前）可在症状出现前）可在症状出现前）可在症状出现前3-83-83-83-8个月作出诊断个月作出诊断个月作出诊断个月作出诊断 非转移性肝癌及肝外肿瘤，生殖腺胚胎癌、胃癌或胰腺癌非转移性肝癌及肝外肿瘤，生殖腺胚胎癌、胃癌或胰腺癌非转移性肝癌及肝外肿瘤，生殖腺胚胎癌、胃癌或胰腺癌非转移性肝癌及肝外肿瘤，生殖腺胚胎癌、胃癌或胰腺癌 非肿瘤性疾病；先天性胆道闭锁症，急性肝炎，肝硬化等非肿瘤性疾病；先天性胆道闭锁症，急性肝炎，肝硬化等非肿瘤性疾病；先天性胆道闭锁症，急性肝炎，肝硬化等非肿瘤性疾病；先天性胆道闭锁症，

25、急性肝炎，肝硬化等 孕妇血清孕妇血清孕妇血清孕妇血清AFPAFPAFPAFP增高，当增高，当增高，当增高，当300 300 300 300 g/ g/L L L L时，胎儿可出现异常。时，胎儿可出现异常。时，胎儿可出现异常。时，胎儿可出现异常。17 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 血清血清肿瘤标志物的检验肿瘤标志物的检验 2. 2. 癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（癌胚抗原（ CEA CEA） 主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下主要存在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下主要存

26、在于胎儿消化道上皮组织、胰脏和肝脏。正常情况下CEA CEA CEA CEA 入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的入胃肠道，而肿瘤细胞分泌的CEACEACEACEA则进入血液和则进入血液和则进入血液和则进入血液和 淋巴液，故血中淋巴液，故血中淋巴液，故血中淋巴液，故血中CEACEACEACEA 含量会增高。含量会增高。含量会增高。含量会增高。CEACEACEACEA是一种广谱的肿瘤标志物。是一种广谱的肿瘤标志物。是一种广谱的肿瘤标志物。是一种广谱的肿瘤标志物。 CEACEA的检测：的检测：的检测：的检测： EIA EIA 、RIA RIA 参考值参考值

27、参考值参考值55 g/L g/L （97%97%健康人低于此值）健康人低于此值）健康人低于此值）健康人低于此值） 吸烟者可达吸烟者可达吸烟者可达吸烟者可达 5 5 g/Lg/L 血清血清血清血清CEACEA升高见于：升高见于：升高见于：升高见于： 消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。 非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺

28、癌有不同程度升高。 检测胸、腹水或胃液的检测胸、腹水或胃液的检测胸、腹水或胃液的检测胸、腹水或胃液的CEACEACEACEA含量对鉴别诊断有意义。含量对鉴别诊断有意义。含量对鉴别诊断有意义。含量对鉴别诊断有意义。 CEACEACEACEA与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率。18 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 血清血清肿瘤标志物的检验肿瘤标志物的检验 3. 3. 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(PSA)

29、 血清血清PSA PSA 分子形式：分子形式： （PSAPSA）是是一一种种仅仅由由前前列列腺腺上上皮皮细细胞胞分分泌泌的的糖糖蛋蛋白白，正正常常人人血血清清中中PSAPSA含含量量极极微微，当当恶恶性性肿肿瘤瘤或或炎炎症症时时，正正常常腺腺管管结结构构遭遭到到破破坏坏，血血清清中中PSAPSA水水平升高。正常人血清中平升高。正常人血清中PSAPSA4ug/L4ug/L。 PSAPSA升高有升高有 414142%42%的前列腺增升患者升高的前列腺增升患者升高 两种情况：两种情况： 前列腺癌时升高前列腺癌时升高 复合型复合型PSA (t-PSA) PSA (t-PSA) 参考值参考值 4.0 4

30、.0 g /Lg /L F/T F/T比值比值0.110.11游离型游离型PSA (f-PSA) PSA (f-PSA) 参考值参考值 1.0 1.0 g /Lg /L19 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 血清血清肿瘤标志物的检验肿瘤标志物的检验 3. 3. 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(PSA) 血清中血清中PSA含量测定与前列腺体积之比对鉴别诊断有很大价值。含量测定与前列腺体积之比对鉴别诊断有很大价值。 血清中血清中PSA含量测定的最大价值是鉴别前列腺癌疗效和判断预后。含量测定的最大价值是鉴别前列腺癌疗效和判断预后。注意：注意：采集病人的血清标

31、本前，若进行前列腺按摩，将导采集病人的血清标本前，若进行前列腺按摩，将导 致血清致血清PSAPSA升高。升高。20 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 血清血清肿瘤标志物的检验肿瘤标志物的检验 4. 4. 糖链抗原（糖链抗原（CACA）（1 1）CA19-9、CA50 CA19-9在消化道腺癌病人血清中的浓度可明显升高，是胰腺癌和在消化道腺癌病人血清中的浓度可明显升高，是胰腺癌和胆管癌的肿瘤标志物。胆管癌的肿瘤标志物。（2 2）CA125 CA125是存在于卵巢肿瘤的上皮细胞内的糖蛋白类相关抗原，作是存在于卵巢肿瘤的上皮细胞内的糖蛋白类相关抗原，作为卵巢癌

32、的辅助诊断是个重要的标志物。为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物。（3 3）CA15-3 CA15-3 是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，因为对乳腺癌有是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，因为对乳腺癌有一定的特异性，尤其晚期乳腺癌一定的特异性，尤其晚期乳腺癌100%，故作为诊断乳腺癌的重要标，故作为诊断乳腺癌的重要标志物。志物。21 第四节 肿瘤的免疫学检验 肿瘤标志物检测的临床意义肿瘤标志物检测的临床意义 放射免疫测定法（放射免疫测定法（RIA） 酶免疫测定法（酶免疫测定法（EIA） 荧光免疫测定法荧光免疫测定法 （FEIA） 时间分辨荧光分析法时间分辨荧光分析法 化学发光法化学发光法 电化学发

33、光法酶免疫测定法（电化学发光法酶免疫测定法（EIA）22 第四节 肿瘤的免疫学检验 常用肿瘤标志物检测的免疫学方法常用肿瘤标志物检测的免疫学方法 用于大人群普查，可早期发现和诊断肿瘤用于大人群普查，可早期发现和诊断肿瘤 鉴别良恶性肿瘤鉴别良恶性肿瘤 某些可定位肿瘤发生部位和肿瘤大小某些可定位肿瘤发生部位和肿瘤大小 监测肿瘤治疗效果监测肿瘤治疗效果 预测肿瘤的复发预测肿瘤的复发 肿瘤的联合检测，提高肿瘤诊断的阳性率和准确性肿瘤的联合检测，提高肿瘤诊断的阳性率和准确性23 第四节 肿瘤的免疫学检验一、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 细胞表面肿瘤标志物细胞表面肿瘤标志物 借助免疫组织学

34、技术和流式细胞术检测细胞借助免疫组织学技术和流式细胞术检测细胞表面某些表面某些TAATAA可用于肿瘤的辅助诊断，如可用于肿瘤的辅助诊断，如 淋巴瘤和白血病细胞表面淋巴瘤和白血病细胞表面CD分子的检测分子的检测 探寻腹腔渗出液中的癌细胞探寻腹腔渗出液中的癌细胞 细胞核抗原辅助诊断恶黑、和霍奇金淋巴瘤和预后细胞核抗原辅助诊断恶黑、和霍奇金淋巴瘤和预后 角蛋白辅助诊断小细胞未分化癌和低分化癌角蛋白辅助诊断小细胞未分化癌和低分化癌 波状蛋白辅助诊断胸腺癌、甲状腺癌、胃癌和卵巢癌波状蛋白辅助诊断胸腺癌、甲状腺癌、胃癌和卵巢癌 癌胚铁蛋白辅助诊断肝癌癌胚铁蛋白辅助诊断肝癌24 第四节 肿瘤的免疫学检验一、

35、一、肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 体内免疫成像诊断体内免疫成像诊断 放射性核素导向对肿瘤进行体内定位诊断放射性核素导向对肿瘤进行体内定位诊断二二、肿瘤患者的免疫功能状态评估肿瘤患者的免疫功能状态评估 肿瘤患者免疫功能的高低与肿瘤的预后关系密切肿瘤患者免疫功能的高低与肿瘤的预后关系密切 判断病情发展、评估手术和化疗的疗效的效果和预后判断病情发展、评估手术和化疗的疗效的效果和预后 肿瘤免疫功能状态评估肿瘤免疫功能状态评估 T 细胞亚群、细胞亚群、NK细胞和吞噬细胞数量、活性和功能测定细胞和吞噬细胞数量、活性和功能测定 血清中抗体、补体和某些细胞因子水平检测血清中抗体、补体和某些细胞因子

36、水平检测25第三十章 移植及其 免疫检验宁医临床学院诊断学教研室杨宝珍26本章学习要点掌握供者、受者、移植抗原；急性、超急性、掌握供者、受者、移植抗原；急性、超急性、慢性排斥反应的概念。慢性排斥反应的概念。熟悉排斥反应的种类及发生机制，排斥反应的熟悉排斥反应的种类及发生机制，排斥反应的免疫学检测，免疫学检测，了解器官移植的基本目的，主要组织相容性、了解器官移植的基本目的，主要组织相容性、次要组织相容性、其他组织相容性的特点。次要组织相容性、其他组织相容性的特点。27移植免疫及其免疫检测器官移植器官移植应应用用自自体体或或异异体体的的正正常常组组织织或或器器官官置置换换病病变变的的或或功功能能缺

37、缺损损的的组组织织、器器官官，借借以以维维持持和和重重建建机机体体生生理理功功能能，这这种种疗疗法称为法称为组织或器官移植组织或器官移植组织或器官移植组织或器官移植。提供健康组织或器官的个体称提供健康组织或器官的个体称供者供者（donor）接受组织或器官者称接受组织或器官者称受者受者（recipient）抗原成分（抗原成分（MHC）表达于细胞表面，表达于细胞表面， 触发受体针对移植物发生排斥反应触发受体针对移植物发生排斥反应移植免疫学是研究与排斥反应相关的移植免疫学是研究与排斥反应相关的 抗原及其诱导免疫应答机制的学科抗原及其诱导免疫应答机制的学科28 第一节 概 述一、移植类型一、移植类型自

38、体移植自体移植将患者自身的器官、组织或细胞移将患者自身的器官、组织或细胞移 植给患者本人。植给患者本人。同同种种同同基基因因移移植植遗遗传传背背景景完完全全相相同同（同同卵卵孪孪生生子或近交系动物）之间移植。子或近交系动物）之间移植。同同种种异异基基因因移移植植同同种种系系内内不不同同个个体体间间遗遗传传背背景景不同的移植。不同的移植。异种移植异种移植不同动物种系个体间移植。不同动物种系个体间移植。29 第一节 概 述二、移植排斥反应二、移植排斥反应 移植排斥反应移植排斥反应排斥反应发生的基础排斥反应发生的基础 激活受体的激活受体的 T、B细胞细胞 以及其他免疫细胞，引以及其他免疫细胞，引 起

39、一系列免疫炎症发生，而影响体内凝血、纤起一系列免疫炎症发生，而影响体内凝血、纤 溶系统和补体系统反应，导致移植物病理损伤。溶系统和补体系统反应，导致移植物病理损伤。指移植后，受体发生针指移植后，受体发生针对移植物的免疫应答，造成对移植物的免疫应答，造成其免疫损伤的过程其免疫损伤的过程。是以受供体间组织是以受供体间组织细胞的细胞的MHCMHC及其他及其他组织相容性抗原组织相容性抗原的差异。的差异。30 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 最大限度减少存在于供受者之间组织相容性抗原的差异，是最大限度减少存在于供受者之间组织相容性抗原的差异，是 提高同种移植器官的存活率，减少提高同

40、种移植器官的存活率，减少GVHR和和HVGR反应。反应。人人 类类 白白 细细 胞胞 抗抗 原原 （HLA）第6对染色体HLA-A HLA-b HLA-cHLA-DR HLA-DQ HLA-DPI类类II类I类抗原类抗原存在于所有存在于所有有核细胞膜上，以淋巴有核细胞膜上，以淋巴细胞上的密度最大，细胞上的密度最大，是排斥反应的最大抗原是排斥反应的最大抗原。II抗原抗原主要表达在主要表达在B细胞、细胞、巨噬细胞和其它抗原递呈细巨噬细胞和其它抗原递呈细胞上，与免疫应答及免疫调胞上，与免疫应答及免疫调节有关。节有关。31 第一节 概 述 一、一、 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原HLA抗原抗原（

41、I、II）是最重要的人类主要组织相容性抗原是最重要的人类主要组织相容性抗原T细胞对移植物具有超常的反应性和有效的细胞作用细胞对移植物具有超常的反应性和有效的细胞作用供、受者之间供、受者之间HLA型别差异是发生排斥反应的主要原因型别差异是发生排斥反应的主要原因触触发发移移植植排排斥斥的的生生物物学学效效应应，与与HLA广广泛泛的的组组织织分分布布和和特特殊的分子结构密切相关。殊的分子结构密切相关。 来自供体来自供体HLA抗原提呈细胞和其它免疫细胞发挥双重作用抗原提呈细胞和其它免疫细胞发挥双重作用同种异体抗原同种异体抗原介导宿主抗移植物介导宿主抗移植物反应（反应（HVGR）过客细胞的膜分子过客细胞

42、的膜分子参与移植物抗宿主参与移植物抗宿主反应（反应（GVHR）32 第一节 概 述 一、一、 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（ MHA） 受者免疫细胞对移植物表面受者免疫细胞对移植物表面HLA的识别的识别 直接识别，活化以直接识别，活化以CD8+CTL为主的细胞，为主的细胞， 参与强烈急性排斥反应。参与强烈急性排斥反应。 间接识别，活化以间接识别，活化以CD4+Th为主的细胞，慢性排斥反应中发挥作用。为主的细胞，慢性排斥反应中发挥作用。二、次要组织相容性抗原（二、次要组织相容性抗原（ mHA） 在供受者在供受者HLA完全配型情况下，引起的轻度、缓慢的移植排斥反应完全配型情况下，引起的轻度

43、、缓慢的移植排斥反应 的抗原，与个体间存在的的抗原，与个体间存在的 mHA密切相关。密切相关。 直接识别直接识别直接识别直接识别受体受体受体受体T T细胞对移植物表面的同种异基因细胞对移植物表面的同种异基因细胞对移植物表面的同种异基因细胞对移植物表面的同种异基因HLAHLA 分子的识别，无须加工、处理和递呈分子的识别，无须加工、处理和递呈分子的识别，无须加工、处理和递呈分子的识别，无须加工、处理和递呈 间接识别间接识别间接识别间接识别受体受体受体受体T T细胞对具有相同基因背景的细胞对具有相同基因背景的细胞对具有相同基因背景的细胞对具有相同基因背景的APCAPC所加所加所加所加 工、处理的移植

44、物工、处理的移植物工、处理的移植物工、处理的移植物HLAHLA抗原肽的识别抗原肽的识别抗原肽的识别抗原肽的识别两种方式两种方式两种方式两种方式33 第一节 概 述 三、其它组织相容性抗原三、其它组织相容性抗原 ABO抗原系统抗原系统 ABO血型抗体系天然抗体，系红细胞膜上的一类糖蛋白，位于人的血型抗体系天然抗体，系红细胞膜上的一类糖蛋白，位于人的 第九对染色体上，是一种重要的移植抗原。第九对染色体上，是一种重要的移植抗原。广泛分布于人体器官组织血管内皮细胞表面，可使受者针对存在移植广泛分布于人体器官组织血管内皮细胞表面，可使受者针对存在移植 物血管内皮表面的物血管内皮表面的 ABO抗原发生血管

45、排斥，导致移植失败。抗原发生血管排斥，导致移植失败。组织特异性抗原组织特异性抗原 是一类特异性表达于各种器官、组织、细胞上的抗原系统是一类特异性表达于各种器官、组织、细胞上的抗原系统血管内皮细胞特异性抗原血管内皮细胞特异性抗原肾、肝脏、胰腺、心脏、骨髓、皮肤等特异性抗原肾、肝脏、胰腺、心脏、骨髓、皮肤等特异性抗原34 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR）受者对供者组织器官移植产生的排斥反应受者对供者组织器官移植产生的排斥反应 供受者之间组织相容性抗原不相容供受者之间组织相容性抗原不相容 受体内的免疫活性细胞能够发生免疫应答受体内的

46、免疫活性细胞能够发生免疫应答时间、组织免疫损伤机制和病理改变分为时间、组织免疫损伤机制和病理改变分为 超急性排斥反应超急性排斥反应是指移植器官与受者血管接通后数分钟至是指移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发小时内发 生生不可逆的体液不可逆的体液 排斥反应。排斥反应。超急性、急性、慢性排斥反应超急性、急性、慢性排斥反应 35 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR） 超急性排斥反应超急性排斥反应 由于受者体内预存有抗供者组织抗原的抗体由于受者体内预存有抗供者组织抗原的抗体 （ HLA、ABO血型、血小板、血型、血小板、血管内皮细

47、胞表面抗原血管内皮细胞表面抗原） 激活补体，导致组织、器官损伤。激活补体，导致组织、器官损伤。 炎症介质引起血管通透性增高和中性粒细胞侵润，导致毛细血炎症介质引起血管通透性增高和中性粒细胞侵润，导致毛细血 管和小血管内皮细胞损伤、纤维蛋白沉积和大量血小板聚集，管和小血管内皮细胞损伤、纤维蛋白沉积和大量血小板聚集， 形成血栓，从而使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏形成血栓，从而使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏 死死反反 应机应机 制制抗体抗体 抗原抗原结结合合病病理理学学特特点点36 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR） 急性

48、排斥反应急性排斥反应发生于移植后数周至数月内（发生于移植后数周至数月内（8090%）。在同种异基）。在同种异基 因器官移植中最常见的一类排斥反应。因器官移植中最常见的一类排斥反应。病理检查可见移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞病理检查可见移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞 侵润，提示侵润，提示T细胞发生活化和增殖。细胞发生活化和增殖。CD4+Th细胞介导的迟发型超敏反应是主要的损伤机制细胞介导的迟发型超敏反应是主要的损伤机制CD8+和和CD4+CTL可直接杀伤表达异型抗原的移植物细胞可直接杀伤表达异型抗原的移植物细胞激活的激活的M和和NK细胞也参与急性排斥反应的组织损伤细胞也参与急性排斥反

49、应的组织损伤细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用37 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR） 急性排斥反应急性排斥反应急性血管排斥反应，主要是移植物血管受损伤急性血管排斥反应，主要是移植物血管受损伤病理改变特点：血管栓塞，中性粒和淋巴细胞侵润、病理改变特点：血管栓塞，中性粒和淋巴细胞侵润、 纤纤 维蛋白沉积和血小板聚集，血管内皮细胞肿胀、坏死。维蛋白沉积和血小板聚集，血管内皮细胞肿胀、坏死。 受体产生针对移植物血管内皮细胞受体产生针对移植物血管内皮细胞MHC 抗原的抗体，激抗原的抗体，激

50、活补体导致细胞损伤。活补体导致细胞损伤。 移植物血管内皮细胞抗原激活移植物血管内皮细胞抗原激活T细胞，细胞，CTL可直接杀伤靶可直接杀伤靶 细胞，造成移植物血管内皮细胞损伤；细胞，造成移植物血管内皮细胞损伤；CD4+T细胞产生细细胞产生细 胞因子，活化炎症细胞。胞因子，活化炎症细胞。机机 制制38 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR） 慢性排斥反应慢性排斥反应发生于移植手术后数月至数年，病情进展缓慢发生于移植手术后数月至数年，病情进展缓慢肾移植引起的排斥反应临床表现肾移植引起的排斥反应临床表现 单核细胞、中性粒细胞或血小板粘附于移

51、植物肾血管内皮单核细胞、中性粒细胞或血小板粘附于移植物肾血管内皮 部位，导致内膜纤维组织增生、小动脉管腔狭窄甚至闭塞部位，导致内膜纤维组织增生、小动脉管腔狭窄甚至闭塞 多发性硬化，肾间质中单核细胞侵润。多发性硬化，肾间质中单核细胞侵润。 免疫抑制药不能抑制慢性排斥反应发生。免疫抑制药不能抑制慢性排斥反应发生。病病理理改改变变39 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGR） 慢性排斥反应慢性排斥反应免疫学因素免疫学因素细胞与体液免疫反应均参与，细胞与体液免疫反应均参与，T细胞细胞 、M等介导迟发型超敏反应等介导迟发型超敏反应B细胞通过产生

52、的抗体，激活补体或通过细胞通过产生的抗体，激活补体或通过ADCC破坏血管内皮细胞。破坏血管内皮细胞。由于移植物血管壁表达的同种异型抗原激活淋巴细胞进而诱导由于移植物血管壁表达的同种异型抗原激活淋巴细胞进而诱导M 分泌平滑肌细胞生长因子所致。分泌平滑肌细胞生长因子所致。非免疫学因素非免疫学因素与组织器官退行性变有关，诱发因素为供者年龄、某些并发症、移与组织器官退行性变有关，诱发因素为供者年龄、某些并发症、移 植物缺血时间过长、免疫抑制剂、微生物感染等植物缺血时间过长、免疫抑制剂、微生物感染等。40 第一节 概 述排斥反应类型 特点与发生机制超急性排斥反应 发生于手术后48小时以内，受者体内预存H

53、LA或ABO 血型抗体介导的体液免疫应答。急性排斥反应 发生于手术后数周至数月内，临床最常见。以细胞免 疫应答为主，也可发生以抗内皮细胞HLA抗体介导的 体液免疫，后者又称急性脉管排斥反应。慢性排斥反应 一般发生于移植后数月至数年，病程进展缓慢。引起 慢排的因素可有免疫相关与非免疫相关之分，前者与 细胞和体液免疫均相关，包括T细胞、 M等介导迟发 型超敏反应等免疫损伤；后者主要与局部缺血、再灌 注、微生物感染等相关，此外与年龄、并发症等有关。三种排斥反应的特点三种排斥反应的特点41 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（VGHR） 移植物含有

54、大量免疫活性细胞，移植物含有大量免疫活性细胞， 受体免疫功能严重低下，受体免疫功能严重低下， 供受者供受者MHC抗原不符等。抗原不符等。mHA抗原不符也可导致抗原不符也可导致VGHRT细胞是介导细胞是介导VGHR主要效应细胞主要效应细胞供供者者CD4+T细细胞胞识识别别受受体体MHC抗抗原原，活活化化、增增殖殖并并分分泌泌细细胞胞因因子子，激激活活CTL、 M细细胞胞、NK细细胞胞，直直接接或或间间接接杀杀伤伤宿宿主主靶靶细细胞胞；细细胞胞因子诱导因子诱导LAK的产生，杀伤靶细胞。的产生，杀伤靶细胞。原原 因因42 第一节 概 述 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 微嵌合状态与双向移植排斥

55、模式微嵌合状态与双向移植排斥模式在某些器官移植长期存活患者皮肤、淋巴结、骨髓、在某些器官移植长期存活患者皮肤、淋巴结、骨髓、 胸腺等多种器官中可检出供体来源的淋巴细胞，受体胸腺等多种器官中可检出供体来源的淋巴细胞，受体 对供体对供体MHC抗原发生了免疫耐受，由此提出抗原发生了免疫耐受，由此提出“双向移双向移 植排斥反应植排斥反应”理论。理论。实体器官移植或骨髓移植后，受者体内均可同时存在实体器官移植或骨髓移植后，受者体内均可同时存在 HVGR和和GVHR器官移植成功后，在长期使用免疫抑制剂诱导下的双器官移植成功后，在长期使用免疫抑制剂诱导下的双 向免疫耐受，形成微嵌合状态。向免疫耐受，形成微嵌

56、合状态。43 第一节 概 述 移植排斥反应的免疫机制移植排斥反应的免疫机制 受体受体T细胞对供体细胞对供体MHC分子的识别分子的识别由于供受之间的组织相容性抗原的不同，移植物可刺由于供受之间的组织相容性抗原的不同，移植物可刺 激受者的免疫应答，导致排斥反应。激受者的免疫应答，导致排斥反应。受体细胞对供体受体细胞对供体MHCMHC分子的识别可以通过两种途径提分子的识别可以通过两种途径提 供给受体细胞识别供给受体细胞识别直接途径直接途径 受体受体T细胞识别移植物细胞表面的同种异型细胞识别移植物细胞表面的同种异型MHC分子分子 移植物中树突状细胞和单核细胞等表面富含有移植物中树突状细胞和单核细胞等表

57、面富含有 HLA的的I、II分子，它分子，它 可以刺激供者移植物内的抗原提呈细胞可以刺激供者移植物内的抗原提呈细胞 对受者机体的免疫系统提供对受者机体的免疫系统提供 最初的抗原刺激。导致同种异基因移植排斥反应。最初的抗原刺激。导致同种异基因移植排斥反应。 44 第一节 概 述 移植排斥反应的免疫机制移植排斥反应的免疫机制 受体受体T细胞对供体细胞对供体MHC分子的识别分子的识别间接途径间接途径 指通过受者的抗原提呈细胞对具有同种异基因指通过受者的抗原提呈细胞对具有同种异基因HLA的的 I、II分子的移植物细胞的识别。分子的移植物细胞的识别。 供者的同种异型抗原从移植物细胞脱落，被受者供者的同种

58、异型抗原从移植物细胞脱落，被受者APC摄取，由受者摄取，由受者 APC的的MHC分子提呈给受体分子提呈给受体T细胞识别。细胞识别。 间接识别，活化以间接识别，活化以CD4+Th为主的为主的 细胞，分泌细胞因子，为细胞，分泌细胞因子，为CTL和和B 细胞增殖、分化和成熟提供必须信息，导致移植物排斥的反应。细胞增殖、分化和成熟提供必须信息，导致移植物排斥的反应。 次要组织相容性抗原也可通过间接识别途径提呈给受体次要组织相容性抗原也可通过间接识别途径提呈给受体T细胞识别，细胞识别， 引起缓慢的排斥反应。引起缓慢的排斥反应。45 第一节 概 述 移植排斥反应的免疫机制移植排斥反应的免疫机制 不同不同T

59、细胞亚群对同种异型细胞亚群对同种异型MHC分子识别分子识别 CD8+和和CD4+CTL分别识别不同类型的分别识别不同类型的MHC分子；分子； CD8+T细胞同种异型细胞同种异型MHC-I类分子；类分子； CD4+T细胞同种异型细胞同种异型MHC-II类分子；类分子；46第二节 移植排斥反应的监测一、免疫细胞生物学活性的监测一、免疫细胞生物学活性的监测 T细胞亚群的比例和功能监测细胞亚群的比例和功能监测 CD4 + /CD8 +细胞在临床排斥反应开始前细胞在临床排斥反应开始前4-5天升高。天升高。 CD4 + /CD8 +比值升高，比值升高， 1.2时，时， 1.08时。时。 T淋巴细胞表面活性

60、标志的分析淋巴细胞表面活性标志的分析 CD45 + RO和和CD45 + RA区别区别T 细胞静止和活化状态。细胞静止和活化状态。 T细胞表达细胞表达HLA-DR分子增加与移植肾的功能丧失密切相关。分子增加与移植肾的功能丧失密切相关。 NK细胞功能监测细胞功能监测 在在排排斥斥反反应应发发生生时时活活化化T细细胞胞分分泌泌淋淋巴巴因因子子吸吸引引NK细细胞胞进入移植物，引起细胞毒反应。进入移植物，引起细胞毒反应。47第二节 移植排斥反应的监测一、免疫细胞生物学活性的监测一、免疫细胞生物学活性的监测 细胞介导的淋巴细胞溶解（细胞介导的淋巴细胞溶解（CML）试验试验 CML试验测定分两步试验测定分

61、两步 ： CML试验的高低与排斥反应的严重程度密切相关。试验的高低与排斥反应的严重程度密切相关。 混合淋巴细胞培养（混合淋巴细胞培养（MLC） MLC试验测定受者淋巴细胞对供者移植物刺激后的反试验测定受者淋巴细胞对供者移植物刺激后的反 应和抑制细胞的功能水平。应和抑制细胞的功能水平。 白细胞移动抑制试验白细胞移动抑制试验 测定的是致敏的淋巴细胞对细胞移动抑制因子的分泌。测定的是致敏的淋巴细胞对细胞移动抑制因子的分泌。 可以预测排斥反应的发生可以预测排斥反应的发生48第二节 移植排斥反应的监测二、特异性体液免疫的监测二、特异性体液免疫的监测 补体依赖性细胞毒（补体依赖性细胞毒（CDC） 检测受者

62、血清中是否存在有抗供者检测受者血清中是否存在有抗供者MHC-I、II的抗体的抗体 受者通过受者通过CDC作用破坏供者表达的作用破坏供者表达的I和和II抗原细胞抗原细胞 CDC持续阳性的病例往往由于排斥反应的长期存在导持续阳性的病例往往由于排斥反应的长期存在导 致移植肾功能丧失。致移植肾功能丧失。 B细胞细胞毒抗体的测定细胞细胞毒抗体的测定 移植后受者产生抗供者移植后受者产生抗供者B细胞抗体与排斥反应的发生关细胞抗体与排斥反应的发生关 系密切，持续存在表明排斥反应不可逆转。系密切，持续存在表明排斥反应不可逆转。49第二节 移植排斥反应的监测二、特异性体液免疫的监测二、特异性体液免疫的监测 红细胞

63、抗体抑制（红细胞抗体抑制（EAI）试验试验 移植后移植后EAI抗体存在与排斥反应的发生密切相关。抗体存在与排斥反应的发生密切相关。 内皮内皮-单核细胞抗体的测定单核细胞抗体的测定 内皮内皮-单核细胞抗体是指针对血管内皮细胞的一种抗体单核细胞抗体是指针对血管内皮细胞的一种抗体, 同时与单核细胞有交叉反应。同时与单核细胞有交叉反应。 血管内皮细胞是超急性排斥反应和急性排斥反应中最早血管内皮细胞是超急性排斥反应和急性排斥反应中最早 受损的部位，其在排斥反应中起重要作用。受损的部位，其在排斥反应中起重要作用。50第二节 移植排斥反应的监测三、细胞因子及其受体的监测三、细胞因子及其受体的监测 IL-1及

64、及IL-1R的检测意义的检测意义 IL-2及及IL-2R的检测意义的检测意义 TNF和可溶性和可溶性TNF受体受体(sTNFR)的检测意义的检测意义 IL-6的检测意义的检测意义 其他细胞因子的监测其他细胞因子的监测51第二节 移植排斥反应的监测四、粘附分子的监测与排斥反应四、粘附分子的监测与排斥反应 与移植排斥反应关系密切的黏附分子主要有与移植排斥反应关系密切的黏附分子主要有ELAM-1、 VCAM-1和和ICAM-1等。等。 在在急急性性移移植植排排斥斥反反应应时时（ ICAM-1主主要要在在内内皮皮细细胞胞上上、VCAM-1在在肾肾球球囊囊和和近近端端肾肾小小管管）不不仅仅原原位位表表达

65、达增增强强，而且存在异位表达。而且存在异位表达。52第二节 移植排斥反应的监测五、非特异性免疫学监测五、非特异性免疫学监测 C反应蛋白（反应蛋白（CRP） 在器官移植中在器官移植中CRPCRP的增高对急性排斥反应有一定的价值的增高对急性排斥反应有一定的价值 2-微球蛋白（微球蛋白（ 2 -M） 肾小球滤过率的减少可导致血浆肾小球滤过率的减少可导致血浆2 2- -M M水平升高，当肾水平升高，当肾 小管吸收受损时可导致尿中小管吸收受损时可导致尿中2 2- -M M出现。出现。 2 2- -M M在临床诊断急性排斥反应中前在临床诊断急性排斥反应中前1-3天，血清水平天，血清水平 显著高于移植后正常曲线。是预测肾移植排斥反映发显著高于移植后正常曲线。是预测肾移植排斥反映发 生的有效方式，生的有效方式，六、细针穿刺病理活检六、细针穿刺病理活检53