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1、 癌症，你到底从何而来癌症，你到底从何而来南京大学医学院南京大学医学院南京大学医学院南京大学医学院 魏继武魏继武魏继武魏继武背景背景癌症威胁人类生命癌症威胁人类生命20072007年年20202020年年全世界全世界新患者新患者12001200万万20002000万万死亡者死亡者760760万万10001000万万中国中国新患者新患者250250万万/ /年年550550万万/ /年年死亡者死亡者150150万万/ /年年250250万万/ /年年CANADA:LeukemiaRegions of Highest IncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:Colon
2、cancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:Stomachcancer背景背景转化医学-“国家利益”关注的问题1.1.癌症个性化治疗机理与临床应用癌症个性化治疗机理与临床应用2.干细胞规范化研究与临床试验准则3.人类基因图谱与心血管疾病的早期预防4.糖尿病（儿童与成年）治疗与早期预防5.精神性疾病早期预防与治疗（孤独症）6.老年痴呆早期诊断与预防7.罕见和未知疾病（Orphan diseases）与新药创制途径8.新药研发与科学审批规范和准则的更新背景背景背景背景科学发展的决定性因素是：年轻的科研工作者科学发展
3、的决定性因素是：年轻的科研工作者的的想象力和活力想象力和活力没有想象力的人，死气沉沉，墨守成规，不会有多大的成就没有想象力的人，死气沉沉，墨守成规，不会有多大的成就你对癌症的了解有多少？你对癌症的了解有多少？癌症的认识过程：埃及Edwin Smith Papyrus（艾德溫史密斯紙草文稿3000BC）描述了乳腺癌古希腊西医之父Hippocrates (约460BC-370BC)描述了数种肿瘤，称之为癌（carcinos)古罗马百科学家Aulus Cornelius Celsus （25BC-50AC）将carcinos翻译成cancer，并提出外科治疗手段古罗马医学家、内外科医生、哲学家Ael
4、ius Galenus（129AC-216AC）提出泻药治疗癌症你对癌症的了解有多少？你对癌症的了解有多少？1.1.肿瘤的病因认识过程：乳腺导管阻塞至乳腺癌、酸性淋巴液、肿瘤的病因认识过程：乳腺导管阻塞至乳腺癌、酸性淋巴液、毒性物质的慢性扩散并具有传染性毒性物质的慢性扩散并具有传染性2.绝大部分细胞内都含有完整的生物体基因组，其包含的信息量超过任何一个细胞本身所需要的。3.组织发育完全后，很多细胞仍保持生长和分化的能力，以维护生命过程4.一些不适当的改变会变更细胞的生长周期，或导致细胞不再受控制并行使正常生命过程（分化不全）5.5.正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从正常细胞是
5、严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从而使机体生存下来而使机体生存下来，而肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能繁殖自我，却不尽本分繁殖自我，却不尽本分癌症的本质癌症的本质 肿瘤细胞肿瘤细胞却只考虑一却只考虑一件事情：尽件事情：尽可能繁殖自可能繁殖自我，却不尽我，却不尽本分本分癌症的本质癌症的本质Lung Breast (women)Colon BladderProstate (men)Some common sarcomas:FatBoneMuscleLymphomas:Lymph nodesLeukemias:BloodstreamSome common ca
6、rcinomas:癌症的本质癌症的本质Nanjing University一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构成的癌症的本质癌症的本质一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。癌症的本质癌症的本质TimeNanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞的细胞 人类大多数肿瘤来源于上皮组人类大多数肿瘤来源于上皮组织。织。80%80%以上的癌症
7、死亡有这类以上的癌症死亡有这类肿瘤引起，包括：胃肠道上皮肿瘤引起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源的肿瘤的肿瘤 一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%死亡）。癌症的本质癌症的本质结肠癌肝脏转移乳腺癌脑转移Nanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：特定种类的细胞： 上皮细胞癌：由保护上皮细胞癌：由保护性细胞层的上皮细胞性细
8、胞层的上皮细胞发展而来的肿瘤称为发展而来的肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于鳞状细胞癌；来源于上皮组织中具有分泌上皮组织中具有分泌能力的细胞发展而来能力的细胞发展而来的肿瘤称为腺癌。两的肿瘤称为腺癌。两种类型可以共存于同种类型可以共存于同一个器官，如肺、子一个器官，如肺、子宫等。宫等。食管癌胃癌结肠癌Nanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 来源于各种连接组织的称为肉瘤，来来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源于多种间质细胞，占临床源于多种间质细胞，占临床1%1%，成纤，成纤维、脂肪、成骨、肌细胞等。数种常维、脂肪
9、、成骨、肌细胞等。数种常见的肉瘤见的肉瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤恶性纤维组织细胞瘤纤维肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤Nanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于造血系统，如白血病造血系统，如白血病急性淋巴细胞型白血病急性淋巴细胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病多发性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴细急性淋巴细胞性白血病胞
10、性白血病急性骨髓急性骨髓性白血病性白血病多发性多发性骨髓瘤骨髓瘤Nanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞： 最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是有构成中最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是有构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来多形性成胶质细胞瘤多形性成胶质细胞瘤星形细胞瘤硬脑（脊）膜肉瘤神经细胞瘤眼癌成神经细胞瘤室管膜瘤少突胶质细胞瘤成神经管细胞瘤星形细胞瘤星形细胞瘤胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤Nanjing University癌症的本质癌症的本质肿瘤是多阶段逐步发展形成的：肿
11、瘤是多阶段逐步发展形成的： 正常组织正常组织增生组织增生组织发育异常发育异常成瘤成瘤迁徙转移迁徙转移Nanjing University癌症的本质癌症的本质肿肿瘤瘤是是由由单单克克隆隆发发育育而而来来（一一个被广泛认可的事实？个被广泛认可的事实？） 是否所有细胞都具有一种是否所有细胞都具有一种共同的、高度特异性的遗共同的、高度特异性的遗传学或生物化学标记传学或生物化学标记证据三、一个小概率的遗传证据三、一个小概率的遗传学事件所引发的非常特异的学事件所引发的非常特异的染色体异常，在同一肿瘤块染色体异常，在同一肿瘤块中所有细胞都能看到中所有细胞都能看到Nanjing University癌症的本质
12、癌症的本质是否所有细胞都具有一种是否所有细胞都具有一种共同的、高度特异性的遗共同的、高度特异性的遗传学或生物化学标记传学或生物化学标记证据一、平滑肌瘤只表达证据一、平滑肌瘤只表达G6PDG6PD酶两种可变形式中的一酶两种可变形式中的一种种证据二、骨髓瘤（浆细胞瘤，证据二、骨髓瘤（浆细胞瘤，源自源自B B淋巴细胞淋巴细胞不同亚群不同亚群分别不同抗体）只分泌相同分别不同抗体）只分泌相同的抗体的抗体肿肿瘤瘤是是由由单单克克隆隆发发育育而而来来（一一个被广泛认可的事实？个被广泛认可的事实？） Nanjing University癌症的本质癌症的本质四、肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实）：四
13、、肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实）： 两个容易混淆的因素：两个容易混淆的因素：1.1.真是单克隆吗真是单克隆吗1010个癌变克隆中的个癌变克隆中的1 1个通个通过漫长的优势生长成过漫长的优势生长成为主导群体为主导群体（因此一（因此一个大肿瘤块表现出来个大肿瘤块表现出来的单克隆性，并不能的单克隆性，并不能为此肿瘤在最初发展为此肿瘤在最初发展时期也是单克隆提供时期也是单克隆提供严谨的证明）严谨的证明）2.2.真是多细胞来源真是多细胞来源吗？吗？ 由于肿瘤细胞群的遗传和由于肿瘤细胞群的遗传和表型不稳定，一个原本均质表型不稳定，一个原本均质的单一克隆，由于其中不同的单一克隆，由于其中不同
14、的单个细胞各自获得了不同的单个细胞各自获得了不同的突变，使群体变得异质性的突变，使群体变得异质性（原本所有子代细胞都具有（原本所有子代细胞都具有的很多遗传标记，只在某些的很多遗传标记，只在某些特定的细胞亚群才出现，掩特定的细胞亚群才出现，掩盖了单克隆群体的事实）盖了单克隆群体的事实）Nanjing University肿瘤发生发展的多阶段模型肿瘤发生发展的多阶段模型大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间? ?几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系癌症的是如何起始的癌症的是如何起始的对大多数组
15、织，我们对决定肿瘤进对大多数组织，我们对决定肿瘤进展速率的因素几乎一无所知展速率的因素几乎一无所知人类肿瘤人类肿瘤90-95%90-95%是环境因素引起是环境因素引起的，的，5-10%5-10%是由遗传因素引起是由遗传因素引起环境因素包括：环境因素包括：n烟草：烟草：n饮食和肥胖：酒精饮食和肥胖：酒精n感染：感染：HPVHPV，HBVHBV，HCVHCV，n射线：射线：n抑郁：忧伤使骨枯干抑郁：忧伤使骨枯干n缺乏运动：免疫力低下缺乏运动：免疫力低下n环境污染：环境污染：癌症的是如何起始的癌症的是如何起始的Some viruses or bacteriaHeredityDietHormonesR
16、adiationSome chemicalsNanjing University癌症的本质癌症的本质五、肿瘤产生的原因：五、肿瘤产生的原因：化学：致癌性羟化学：致癌性羟病毒：鸡肉瘤病毒、病毒：鸡肉瘤病毒、HPVHPV、HBVHBV、HIVHIV物理：射线物理：射线苯并芘苯并芘Nanjing University癌症的本质癌症的本质 物理、化学或病毒致癌物都是通过诱导突变起作用：物理、化学或病毒致癌物都是通过诱导突变起作用： 慢性髓细胞性白血病（慢性髓细胞性白血病（CMLCML）：中期染色体带型分析，）：中期染色体带型分析，发现特征性的小染色体（费城染色体发现特征性的小染色体（费城染色体PhPh
17、1 1) ) 易位断裂点易位断裂点Nanjing University癌症的本质癌症的本质 AmesAmes的推论：致癌剂同时也是致突变剂的推论：致癌剂同时也是致突变剂 致癌效力和致突变效力致癌效力和致突变效力 测定致突变能力的测定致突变能力的AmesAmes试验试验Nanjing University癌症的本质癌症的本质 不是所有的致癌剂都有致突变作用不是所有的致癌剂都有致突变作用（40%40%）一些致癌剂发挥作用是通过其一些致癌剂发挥作用是通过其诱导诱导DNADNA产产生突变，生突变，如苯巴比妥，异烟肼等。如苯巴比妥，异烟肼等。另一些却是另一些却是通过非遗传学机制通过非遗传学机制导致肿瘤导
18、致肿瘤的发生（非致突变型致癌剂），如烟草、的发生（非致突变型致癌剂），如烟草、石棉等石棉等Nanjing University结论：结论：致癌物加速了肿瘤的演进，肿瘤的形成需要经历一段致癌物加速了肿瘤的演进，肿瘤的形成需要经历一段时间反复的致癌物暴露，并且暴露的持续时间决定了时间反复的致癌物暴露，并且暴露的持续时间决定了疾病的周期。疾病的周期。但是，什么决定了肿瘤的起始？其本质是什么，我们但是，什么决定了肿瘤的起始？其本质是什么，我们知道的还太少！知道的还太少！癌症的本质癌症的本质思考问题：思考问题：1.1.哪些观察现象和逻辑推理影响肿瘤哪些观察现象和逻辑推理影响肿瘤单克隆性的结论单克隆性的结论2.2.你认为肿瘤的本质是什么？请列举你认为肿瘤的本质是什么？请列举出依据。出依据。肿瘤发生发展的多阶段模型肿瘤发生发展的多阶段模型32
