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1、抗凝治疗的实验室监测常用的抗栓治疗药物n n 抗凝抗凝抗凝抗凝药药物物物物n n 溶栓溶栓溶栓溶栓药药物物物物n n 抗血小板抗血小板抗血小板抗血小板药药物物物物n n 降降降降纤药纤药物物物物n n 其他其他其他其他抗栓治疗存在的问题nn若上述若上述若上述若上述药药物物物物应应用用用用过过量，会造成出血并量，会造成出血并量，会造成出血并量，会造成出血并发发症症症症nn若上述若上述若上述若上述药药物用量不足，达不到治物用量不足，达不到治物用量不足，达不到治物用量不足，达不到治疗疗的的的的预预期效果期效果期效果期效果一、抗凝治疗的监测 抗凝治抗凝治抗凝治抗凝治疗疗的常用的常用的常用的常用药药物是
2、肝素和口服抗凝物是肝素和口服抗凝物是肝素和口服抗凝物是肝素和口服抗凝剂剂，其目的是，其目的是，其目的是，其目的是降低凝血因子的血降低凝血因子的血降低凝血因子的血降低凝血因子的血浆浓浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降度或阻止凝血因子的激活，从而降度或阻止凝血因子的激活，从而降度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝状低血液的凝固性或高凝状低血液的凝固性或高凝状低血液的凝固性或高凝状态态，以，以，以，以预预防血栓的形成或阻止血防血栓的形成或阻止血防血栓的形成或阻止血防血栓的形成或阻止血栓的栓的栓的栓的发发展展展展（一）普通肝素（未组分肝素（未组分肝素,unfractionated hep
3、arin uFH,unfractionated heparin uFH） 临临床床床床应应用普通肝素其出血用普通肝素其出血用普通肝素其出血用普通肝素其出血发发生率可达生率可达生率可达生率可达 0%33%0%33%，平，平，平，平均均均均为为7% 10%7% 10%；血小板减少；血小板减少；血小板减少；血小板减少发发生率生率生率生率为为 0% 5%0% 5%。为为了防止了防止了防止了防止出血，出血，出血，出血，规规定定定定选选用以下指用以下指用以下指用以下指标标作作作作为实验为实验室室室室监测监测1. 活化的部分凝血活酶时间（APTT）nn本本本本试验简试验简便、敏感、快速和便、敏感、快速和便、
4、敏感、快速和便、敏感、快速和实实用，是用，是用，是用，是监测监测肝素的首肝素的首肝素的首肝素的首选选指指指指标标nnAPTT APTT 较较正常正常正常正常对对照照照照组组延延延延长长 1.5 2.5 1.5 2.5 倍可取得最佳抗凝效果倍可取得最佳抗凝效果倍可取得最佳抗凝效果倍可取得最佳抗凝效果而出血而出血而出血而出血风险风险最小（国人适宜用到最小（国人适宜用到最小（国人适宜用到最小（国人适宜用到 1.5 2.0 1.5 2.0 倍）倍）倍）倍）nnAPTT APTT 达到正常达到正常达到正常达到正常对对照的照的照的照的 1.5 1.5 倍倍倍倍时时称称称称为为肝素起效肝素起效肝素起效肝素起
5、效阈值阈值 根据体重和 APTT APTT 值调节肝素的用量 首次肝素剂量首次肝素剂量 80U/kg静注，然后每小时静注，然后每小时18U/kg静滴静滴 APTT35秒秒(正常对照正常对照1.2倍倍) 80U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加4U/kg静滴静滴APTT3545秒秒(正常对照正常对照1.21.5倍倍) 40U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加2U/kg静滴静滴APTT4670秒秒(正常对照正常对照1.52.3倍倍) 持续每小时增加持续每小时增加18U/kg静滴静滴APTT90秒秒(正常对照正常对照3.0倍倍) 停止滴注停止滴注1小时，然后每小时减少小时，然
6、后每小时减少3U/kg静滴静滴注：注：APTT 实验每实验每 6 小时检测小时检测 1 次次使用 APTT 做肝素监测指标存在的问题nn各种各种各种各种 APTT APTT 试剂对试剂对肝素的反肝素的反肝素的反肝素的反应应性差异甚大，性差异甚大，性差异甚大，性差异甚大，难难以建立以建立以建立以建立统统一一一一标标准，准，准，准，导导致致致致临临床使用肝素的床使用肝素的床使用肝素的床使用肝素的监测结监测结果不准确果不准确果不准确果不准确nnAPTT APTT 是反是反是反是反应应血血血血浆浆的的的的总总凝固性，受血中内源凝血系凝固性，受血中内源凝血系凝固性，受血中内源凝血系凝固性，受血中内源凝血
7、系统统各因各因各因各因子的含量和某些抗凝物子的含量和某些抗凝物子的含量和某些抗凝物子的含量和某些抗凝物质质的影响而致的影响而致的影响而致的影响而致测测定定定定结结果不准确果不准确果不准确果不准确nn在血在血在血在血样样中若因中若因中若因中若因实验实验操作激活了血小板，血小板操作激活了血小板，血小板操作激活了血小板，血小板操作激活了血小板，血小板释释放出血小放出血小放出血小放出血小板第板第板第板第 4 4 因子（因子（因子（因子（PF4PF4）可以中和肝素，也致使）可以中和肝素，也致使）可以中和肝素，也致使）可以中和肝素，也致使 APTT APTT 结结果果果果不准确不准确不准确不准确血浆肝素浓
8、度测定APTT APTT 较较正常正常正常正常对对照延照延照延照延长长 1.5 2.5 1.5 2.5 倍倍倍倍时时，肝素，肝素，肝素，肝素浓浓度度度度为为 0.2 0.5 IU/ml0.2 0.5 IU/ml，故以，故以，故以，故以 0.2 0.4 IU/ml 0.2 0.4 IU/ml 为为宜宜宜宜2. 活化凝血时间（ACT）nn在体外循在体外循在体外循在体外循环环和血液透析和血液透析和血液透析和血液透析过过程中程中程中程中, ,需常需常需常需常规应规应用用用用较较大大大大剂剂量的肝量的肝量的肝量的肝 素（素（素（素（10U/ml10U/ml）作）作）作）作为为抗凝抗凝抗凝抗凝剂剂，此，此
9、，此，此时时一般一般一般一般选选用用用用 ACT ACT 作作作作为监为监 测试验测试验nn使用手工法或使用手工法或使用手工法或使用手工法或仪仪器法器法器法器法检测检测均可，正常参考均可，正常参考均可，正常参考均可，正常参考值为值为 74125 74125 秒秒秒秒nn在体外循在体外循在体外循在体外循环过环过程中，程中，程中，程中，维维持持持持 ACT ACT 在在在在 360 450 360 450 秒秒秒秒为为宜；宜；宜；宜； 500 500 秒或伴明秒或伴明秒或伴明秒或伴明显显出血出血出血出血时时可使用硫酸可使用硫酸可使用硫酸可使用硫酸鱼鱼精蛋白中和肝素，精蛋白中和肝素，精蛋白中和肝素，
10、精蛋白中和肝素， 使使使使 ACT ACT 恢复至恢复至恢复至恢复至 80 120 80 120 秒即可秒即可秒即可秒即可3. 抗凝血酶活性（ATA）测定nn肝素的抗凝血作用需依肝素的抗凝血作用需依肝素的抗凝血作用需依肝素的抗凝血作用需依赖赖 ATAT，AT AT A A 的正常血的正常血的正常血的正常血浆浆水平水平水平水平为为80% 120%80% 120%，此，此，此，此时应时应用普通肝素有抗凝效果；当用普通肝素有抗凝效果；当用普通肝素有抗凝效果；当用普通肝素有抗凝效果；当 AT AT A A 低于低于低于低于 60%60%，肝素效果减低；当，肝素效果减低；当，肝素效果减低；当，肝素效果减
11、低；当 AT AT A A 低于低于低于低于 30% 30% 时时，肝，肝，肝，肝素几乎失去抗凝效果素几乎失去抗凝效果素几乎失去抗凝效果素几乎失去抗凝效果n在在应用肝素的全用肝素的全过程中，程中，务必定必定时检测 AT A，使其，使其维持持在在 80% 以上以上n若若 AT A60%，则需及需及时补充血充血浆或抗凝血或抗凝血酶制制剂n因此，因此，AT A 测定是判断肝素是否有效的指定是判断肝素是否有效的指标3. 抗凝血酶活性（ATA）测定4. 血小板计数（BPC）nn肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其肝素可致免疫性或血栓
12、性血小板减少，其发发生率生率生率生率约为约为 1% 2.4%1% 2.4%，平均，平均，平均，平均为为 0% 5%0% 5%，常，常，常，常发发生于生于生于生于应应用肝素后用肝素后用肝素后用肝素后 2 14 2 14 天天天天nn若若若若 BPCBPC501050109 9/L/L，则则需停用肝素或需停用肝素或需停用肝素或需停用肝素或输输注注注注单单采血小板采血小板采血小板采血小板 悬悬液，以将血小板数提高至液，以将血小板数提高至液，以将血小板数提高至液，以将血小板数提高至 801080109 9/L /L 以上，以上，以上，以上，严严防血小防血小防血小防血小 板减低板减低板减低板减低（二）低
13、分子量肝素（LMWH） 应应用低分子量肝素也有引起用低分子量肝素也有引起用低分子量肝素也有引起用低分子量肝素也有引起临临床出血的可能性，但其出血床出血的可能性，但其出血床出血的可能性，但其出血床出血的可能性，但其出血发发生率生率生率生率仅为仅为普通肝素的普通肝素的普通肝素的普通肝素的 1/31/3。因此，每天。因此，每天。因此，每天。因此，每天应应用一用一用一用一剂剂3000AXaU3000AXaU LMWH LMWH 作皮下注射作皮下注射作皮下注射作皮下注射时时，可以不作，可以不作，可以不作，可以不作监测监测，但是，但是，但是，但是剂剂量量量量较较大大大大LMWHLMWH 作静脉持作静脉持作
14、静脉持作静脉持续续滴注滴注滴注滴注时时，则则需作需作需作需作实验实验室室室室监测监测。国。国。国。国际际上推荐上推荐上推荐上推荐选选用下用下用下用下列列列列试验试验之一作之一作之一作之一作监测监测低分子量肝素（LMWH）药药 名名制制 剂剂常用剂量（常用剂量（d）速碧林（速碧林（fraxiparin）2050 IU/0.2ml0.3 0.6 ml依诺肝素（依诺肝素（enoxaparin）20 mg/ 0.2ml20 40 mg替地肝素（替地肝素（fragmin）2500 AFXaU/ 0.2ml2500 5000 AFXaU吉哌啉（国产）吉哌啉（国产）2500 U/ml2500 5000 U1
15、. Hep试验nnHep Hep 试验试验是抗因子是抗因子是抗因子是抗因子 a a 单单位位位位测测定的一种定的一种定的一种定的一种试验试验，其基本原，其基本原，其基本原，其基本原理是将理是将理是将理是将过过量的量的量的量的 AT AT 加入待加入待加入待加入待测测血血血血浆浆, ,以形成肝素以形成肝素以形成肝素以形成肝素-AT-AT复合物复合物复合物复合物, ,再加入已知再加入已知再加入已知再加入已知过过量的因子量的因子量的因子量的因子 a a，形成肝素，形成肝素，形成肝素，形成肝素-AT-AT-因子因子因子因子 a a 复复复复合物，剩余的因子合物，剩余的因子合物，剩余的因子合物，剩余的因
16、子 a a 用用用用TTTT测测定定定定2. 抗因子a活性测定(因子a抑制试验)nn基本原理是基本原理是基本原理是基本原理是 LMWH ATLMWH AT过过量因子量因子量因子量因子aLMWH AT aLMWH AT a a复合物，剩余因子复合物，剩余因子复合物，剩余因子复合物，剩余因子 a a 裂解裂解裂解裂解发发色底物色底物色底物色底物 S-2732S-2732，生成，生成，生成，生成产产色色色色基基基基团团，即，即，即，即对对硝基苯胺（硝基苯胺（硝基苯胺（硝基苯胺（PNAPNA），），），），显显色程度与剩余因子色程度与剩余因子色程度与剩余因子色程度与剩余因子 a a 浓浓度呈正相关，据
17、此度呈正相关，据此度呈正相关，据此度呈正相关，据此测测定未被中和的因子定未被中和的因子定未被中和的因子定未被中和的因子 a a 的量，最后的量，最后的量，最后的量，最后根据根据根据根据预预先制先制先制先制备备的的的的标标准曲准曲准曲准曲线线求出求出求出求出标标本中肝素的本中肝素的本中肝素的本中肝素的浓浓度度度度 每日每日剂量：速碧林量：速碧林4000U，依，依诺肝素肝素40mg，替地肝素和吉替地肝素和吉哌啉啉5000U 需需监测 维持抗活化因子持抗活化因子 Xa 单位（位（AFXaU）预防用防用药为0.20.4U，治，治疗用用药为 0.40.8 ULMWH 的实验室检测肝素检测的时间随肝素应用
18、的方法不同而异nn持持持持续续静滴者，开始以每静滴者，开始以每静滴者，开始以每静滴者，开始以每 6 8 6 8 小小小小时时 1 1 次，以后每次，以后每次，以后每次，以后每 12 2412 24小小小小时时 1 1 次次次次nn间间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小歇静注或皮下注射者，每次注射前半小歇静注或皮下注射者，每次注射前半小歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测时检测1 1次次次次nn超声超声超声超声雾雾化吸入者（每周化吸入者（每周化吸入者（每周化吸入者（每周 1 1 次），吸入前次），吸入前次），吸入前次），吸入前检测检测 1 1 次，肝素次，肝素次，肝素次，肝素停用后停用后停用
19、后停用后 24 24 小小小小时时再再再再检测检测 1 1 次次次次 重重重重组组水蛭素（水蛭素（水蛭素（水蛭素（r-hirudinr-hirudin）、）、）、）、hiruloghirulog、 fondaparinuxfondaparinuxsodiumsodium（arixtraarixtra）、）、）、）、exantaexanta（ximelagatranximelagatran）和阿加曲班）和阿加曲班）和阿加曲班）和阿加曲班 （argatrobanargatroban）等是凝血）等是凝血）等是凝血）等是凝血酶酶直接抑制直接抑制直接抑制直接抑制剂剂 1.0 ATU1.0 ATU（抗血栓
20、（抗血栓（抗血栓（抗血栓单单位）中和位）中和位）中和位）中和 1.0 IU 1.0 IU 凝血凝血凝血凝血酶酶 剂剂量量量量 0.1mg/kg.h4d0.1mg/kg.h4d，静滴；或，静滴；或，静滴；或，静滴；或0.5mg/kg.0.5mg/kg.次，每日次，每日次，每日次，每日2 2次次次次5d.5d.用用用用 APTT APTT 监测监测，使其延，使其延，使其延，使其延长长在正常在正常在正常在正常对对照照照照值值的的的的 1.5 2.0 1.5 2.0 倍倍倍倍凝血酶直接抑制剂（三）口服抗凝剂 由于由于由于由于应应用用用用剂剂量量量量过过大或个体大或个体大或个体大或个体对对口服抗凝口服抗
21、凝口服抗凝口服抗凝剂剂的耐受的耐受的耐受的耐受性不同，常性不同，常性不同，常性不同，常发发生出血并生出血并生出血并生出血并发发症，症，症，症，发发生率生率生率生率为为7.1%20.5%7.1%20.5%，建建建建议选议选用以下指用以下指用以下指用以下指标标作作作作实验实验室室室室监测监测常用口服抗凝剂华华法令（法令（法令（法令（warfarinwarfarin）双香豆素（双香豆素（双香豆素（双香豆素（dicoumaroldicoumarol）醋硝香豆素（新抗凝，醋硝香豆素（新抗凝，醋硝香豆素（新抗凝，醋硝香豆素（新抗凝，acenocoumarolacenocoumarol）双香豆乙双香豆乙双香
22、豆乙双香豆乙酯酯（etyl-biscoumacetateetyl-biscoumacetate）环环香豆素（香豆素（香豆素（香豆素（cycloxournarolcycloxournarol）1. 血浆凝血酶原时间（PT）nn本本本本试验简试验简便、敏感、快速和便、敏感、快速和便、敏感、快速和便、敏感、快速和实实用，是用，是用，是用，是监测监测口服抗凝口服抗凝口服抗凝口服抗凝剂剂的首的首的首的首选选指指指指标标nn在口服抗凝在口服抗凝在口服抗凝在口服抗凝剂剂的的的的过过程中，程中，程中，程中，维维持持持持 PT PT 在正常在正常在正常在正常对对照（照（照（照（121s121s）的的的的 1.5
23、 2.0 1.5 2.0 倍倍倍倍为为宜；宜；宜；宜；PT PT 比率（比率（比率（比率（PTRPTR）维维持在持在持在持在 1.5 2.0 1.5 2.0 为为佳佳佳佳nnPTRPTR2.0 2.0 时时，出血并，出血并，出血并，出血并发发率率率率为为 22%22%，而，而，而，而 PTRPTR2.0 2.0 时时，出血并出血并出血并出血并发发率率率率仅为仅为 4%4%nn国人国人国人国人 INR INR 以以以以 2.02.5 2.02.5 为为宜宜宜宜n目前，国目前，国际上建上建议用国用国际标准化比率（准化比率（international normolized ratio，INR）监测口
24、服抗凝口服抗凝剂的用量，的用量，INR=PTRISI，ISI 称称为“国国际敏感度指数敏感度指数”n深静脉血栓（深静脉血栓（DVT）、肺梗塞（）、肺梗塞（PE）、心肌梗死（）、心肌梗死（MI）、）、组织型心型心瓣膜置瓣膜置换术、瓣膜型心、瓣膜型心脏病和心房病和心房纤颤的患者，口服抗凝的患者，口服抗凝剂治治疗的最的最佳抗凝佳抗凝强度度应是是 INR 在在 2.0 3.0 之之间，PTR 在在 1.3 1.5 之之间n心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，患者，应用口服抗凝用口服抗凝剂时 INR 在在 2.5 3.5，PTR 在在 1.5 2.0 之之间为最佳最佳选
25、 择，用，用药的的剂量最合理量最合理国际标准化比率（INR）WHO 规定应用口服抗凝剂治疗时INR 的允许范围 临床适应证临床适应证INR允许范围允许范围1 预防静脉血栓形成预防静脉血栓形成 非髋部外科手术前非髋部外科手术前1.5 2.5 髋部外科手术前髋部外科手术前2.0 3.0 深静脉血栓形成深静脉血栓形成2.0 3.02 治疗肺栓塞治疗肺栓塞2.0 4.03 预防动脉血栓形成预防动脉血栓形成3.0 4.0 人工瓣膜手术人工瓣膜手术 3.0 4.02. 其他观察试验 应应用尿用尿用尿用尿隐隐血血血血试验试验或尿或尿或尿或尿红细红细胞胞胞胞检测检测，需每天，需每天，需每天，需每天1 1次，若尿次，若尿次，若尿次，若尿隐隐血血血血试验试验阳性或尿阳性或尿阳性或尿阳性或尿红细红细胞增多，表明有出血胞增多，表明有出血胞增多，表明有出血胞增多，表明有出血现现象，需及象，需及象，需及象，需及时调时调整整整整口服抗凝口服抗凝口服抗凝口服抗凝剂剂的用量，必要的用量，必要的用量，必要的用量，必要时时需停需停需停需停药药，并用，并用，并用，并用维维生素生素生素生素 K1 K1 静注或静注或静注或静注或肌注，肌注，肌注，肌注， 也可也可也可也可选选用凝血用凝血用凝血用凝血酶酶原复合物（原复合物（原复合物（原复合物（PCCPCC）静脉滴注）静脉滴注）静脉滴注）静脉滴注
