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1、第四节第四节 靶向给药系统靶向给药系统 Target-Drug drug delivery Systems药剂教研室药剂教研室张娜张娜Introduction 靶靶向向给给药药系系统统 (target drug delivery system)又又称靶向制剂称靶向制剂 是是借借助助载载体体、配配体体或或抗抗体体将将药药物物通通过过局局部部给给药药、胃胃肠肠道道或或全全身身血血液液循循环环而而选选择择性性地地浓浓集集于于靶靶组组织织、靶靶器官、靶细胞或细胞内结构器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。的制剂。 靶靶向向给给药药系系统统诞诞生生于于20世世纪纪70年年代代，早早期期主主要要是是针对癌症的治
2、疗药物，针对癌症的治疗药物， 但但随随着着研研究究的的深深入入, 靶靶向向给给药药系系统统已已被被引引申申到到“运运载载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。 一、一、靶向给药系统靶向给药系统的分类的分类 1. 从药物到达的部位讲，从药物到达的部位讲， 靶向给药系统可分为三级：靶向给药系统可分为三级： 第一级指到达特定的第一级指到达特定的器官或组织器官或组织； 第第二二级级指指到到达达器器官官或或组组织织内内的的特特定定的的细细胞胞（如如肿肿瘤瘤细细胞胞而而 不不是是正正常常细细胞胞，肝肝细细胞胞而而不不是是Kupffer细细胞）；胞）； 第第三
3、三级级指指到到达达靶靶细细胞胞内内的的特特定定的的细细胞胞器器（例例如如溶溶酶体）。酶体）。 2. 从从靶靶向向传传递递机机理理分分类类，靶靶向向给给药药系系统统大大体体可可分分为三类：为三类： 被动靶向制剂；被动靶向制剂； 主动靶向制剂；主动靶向制剂； 物理化学靶向制剂。物理化学靶向制剂。靶向制剂的设计靶向制剂的设计被动靶向（被动靶向（Passive TargetPassive Target）即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体( (microparticlesmicroparticles drug delivery drug delivery syste
4、ms)systems)通过正常的生理过程运通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；EPR效应效应EPR效应效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。的量增加。No penetrationEnhanced penetrationNormal tissueTumour tissueFree drugLarge ParticlesNanoparticles被动靶向被动靶向是是采用脂
5、质、类脂质、蛋白质、生物材料等采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为作为载体材料，将药物包裹或嵌入载体材料，将药物包裹或嵌入其中其中制成各种类型的、制成各种类型的、可被不同器官可被不同器官(组织、细胞组织、细胞)阻留或摄取的阻留或摄取的胶体或混悬胶体或混悬微粒制剂微粒制剂。（一）被动靶向制剂一）被动靶向制剂 被动靶向制剂被动靶向制剂迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是 LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesMicroparticles drug delievey systems微粒给药系统为分子组装体
6、，药物分子包裹在载体内，微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。 脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于是将药物包封于类脂质双分子层内类脂质双分子层内形成的微型泡囊。形成的微型泡囊。 聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（
7、聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在101000 nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小微粒的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般
8、被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒已被肺摄
9、取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。 靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别不被单核吞噬系统识别PEGPEG化化靶向制剂的设计靶向制剂的设计2 2 主动靶向主动靶向是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合使其能够与靶细胞的受体结合；CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合Active target drug deliveryCellM
10、icro-particlesActive （二）（二）主动靶向制剂主动靶向制剂 是是用用修修饰饰的的药药物物载载体体作作为为“导导弹弹”，将将药药物物定定向向地地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体； 高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感） 细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体 粒径小于粒径小于4m的的被动靶向载药微粒被动靶向载药微粒表面表面 经受体的配体、经受体的配体、 单克隆抗体或单克隆抗体或 其他化学物质修饰后，其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达
11、特定的靶部位能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位Active Targeting靶向制剂的设计靶向制剂的设计3 3 物理化学靶向物理化学靶向是用某些物理化学方法是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位将药物传输到特定部位而达到靶向；而达到靶向；磁磁温度温度pHpH （三）物理化学靶向制剂（三）物理化学靶向制剂 采采用用某某些些物物理理和和化化学学方方法法使使靶靶向向制制剂剂在在特特定定部部位位发挥药效的制剂。发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括物理化学靶向制剂包括磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂一一、磁性靶向制剂、磁
12、性靶向制剂 采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。通过血管到达并定位于特定靶区的制剂称为磁性靶向制剂。磁磁性性微微球球可可一一步步法法或或两两步步法法制制备备，一一步步法法是是在在成成球球前前加加入入磁磁性性物物质质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制成微球，再将微球磁化。磁磁性性微微球球的的形形态态、粒粒径径分分布布、溶溶胀胀能能力力、吸吸附附性性能能、体体外外磁磁响响应应、载载药稳定性等均有一定要求
13、。药稳定性等均有一定要求。应应用用磁磁性性微微球球时时还还需需要要有有外外加加磁磁场场，它它通通常常由由两两个个可可调调节节距距离离的的极极板板组成，每个极板含多个小磁铁。组成，每个极板含多个小磁铁。磁磁性性微微球球除除了了用用于于实实体体瘤瘤的的治治疗疗以以外外，亦亦可可用用于于净净化化骨骨髓髓，除除去去骨骨髓髓中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。中的癌细胞，以便将自身骨髓移植用于临床癌症患者的治疗。 (一一)磁性微球磁性微球1、概述、概述注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架和骨架(高分子聚合物高分子聚合物)物质组成，作为抗
14、肿瘤物质组成，作为抗肿瘤药物的载体。药物的载体。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、盐、铁镍合金、铁铝合金、 r-三氧化二铁、氧三氧化二铁、氧化钻、化钻、 三氧化二锰、三氧化二锰、 BaFe12O19及及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率。等。这些物质都具有较高的磁导率。 用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。的药物载体制剂，称为磁性微球。 试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂试用于治疗胃肠道肿
15、瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。使达到需要的浓度。2、制备磁性微球的原料及成品必需符合、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求：以下技术要求： (1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。体外。(2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在粒粒子直径一般应在10-20m之间，最之间，最大不超过大不超过100m
16、 。 供注射用者的粒径应在供注射用者的粒径应在1-3m以下，其以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。散到靶区，产生疗效。(3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。性。 (4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。区毛细血管中停留。(5)具有运转足够量药物能力，而且有一具有运转足够量药物能力，而且有一定的机械强度和生物降解速度。定
17、的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量释药速度适宜，保证在靶区释放出大量药物。药物。免疫磁性微球靶向原理示意图二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂: :动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作用。用。如动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓如动脉栓塞米托蒽醌乙基纤维素
18、微球、顺铂壳聚糖栓塞微球。塞微球。三、热敏靶向制剂三、热敏靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂: :使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。在热疗机的局部作用下，使其在靶区释药。利利用用相相转转变变温温度度不不同同可可制制成成热热敏敏脂脂质质体体。将将不不同同比比例例类类脂脂质质的的二二棕棕榈榈酸酸磷磷脂脂( (DP-PC)DP-PC)和和二二硬硬脂脂酸酸磷磷脂脂( (DSK)DSK)混混合合，可可制制得得不不同同相相变变温温度度的的脂脂质质体体。在在相相转转变变温温度度时时，脂脂质质体体的的类类脂脂质质双双分分子子层层从从胶
19、胶态态过过渡渡到到液液晶晶态态，增增加加脂脂质质体体膜膜的的通通透透性性，此此时时包包封封的的药药物物释释放放速速率率亦亦增增大大，而而偏偏离离相转变温度时则释放减慢。相转变温度时则释放减慢。在在热热敏敏脂脂质质体体上上交交联联抗抗体体，可可得得热热敏敏免免疫疫脂脂质质体体。这这种种脂脂质质体体具具有有物物理理化化学学靶靶向向与与主主动动靶靶向向的的双双重重作作用用，如如阿阿糖胞苷热敏免疫脂质体等。糖胞苷热敏免疫脂质体等。 作用原理脂质体中磷脂 靶区升高温度磷脂由胶态转变成液晶态增加了磷脂膜通透性 增加了药物的释放四、四、pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 pHpH敏敏感感的的靶靶向向制制剂剂:
20、 :用用对对pHpH敏敏感感的的载载体体制制备备pHpH敏敏感感制制剂剂，使其在特定的使其在特定的pHpH靶区释药。靶区释药。pHpH敏敏感感脂脂质质体体：利利用用肿肿瘤瘤间间质质液液的的pHpH值值比比周周围围正正常常组组织织显著低的特点设计。显著低的特点设计。( (常用载体材料为常用载体材料为DPPC)DPPC)pHpH敏敏感感的的口口服服结结肠肠定定位位给给药药系系统统：利利用用结结肠肠pHpH值值较较高高的的特特点点设设计计。( (常常用用载载体体材材料料为为EudragitEudragit L L和和EudragitEudragit S S，均不溶于水和消化液，但在均不溶于水和消化液
21、，但在pHpH较高的结肠液中溶解）。较高的结肠液中溶解）。CCNU热敏脂质体在不同温度下的释放曲线图热敏脂质体在不同温度下的释放曲线图 (n3) 肿瘤间质液pH值 作用原理 正常组织间质液pH值 进攻示意图 pH敏感靶向制剂靶部位 非靶部位 进攻 产生药效 释放药物 理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解三、靶向制剂的质量评价三、靶向制剂的质量评价 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（相对摄取率（re
22、 ） 2. 靶向效率靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比峰浓度比 （Ce ）1相对摄取率相对摄取率(re) re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：式中：AUCAUCi i是由浓度是由浓度- -时间曲线求得的第时间曲线求得的第i i个器官或个器官或组织的药时曲线下面积，脚标组织的药时曲线下面积，脚标p p和和s s分别表示药物制分别表示药物制剂及药物溶液。剂及药物溶液。 re大于大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。表示无靶向性。 不同制剂同一组不同制剂同一组织或器官比较织或器
23、官比较2靶向效率靶向效率(te) te= (AUC)靶靶(AUC)非靶非靶式式中中：te值值表表示示药药物物制制剂剂或或药药物物溶溶液液对对靶靶器器官官的的选选择择性。性。te值值大大于于1表表示示药药物物制制剂剂对对靶靶器器官官比比某某非非靶靶器器官官有有选选择择性；性；te值愈大，选择性愈强；值愈大，选择性愈强；药药物物制制剂剂te值值与与药药物物溶溶液液的的te值值相相比比，说说明明药药物物制制剂剂靶向性增强的倍数。靶向性增强的倍数。同一制剂不同组同一制剂不同组织或器官比较织或器官比较3峰浓度比峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：式中：Cmax为峰浓度，每个组织或
24、器官中的为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表值表明药物制剂改变药物分布的效果明药物制剂改变药物分布的效果 Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 不同制剂同一组不同制剂同一组织或器官比较织或器官比较 四、靶向制剂的发展趋势四、靶向制剂的发展趋势靶向制剂的研究是目前医药学领域的一个热门领域。靶向制剂的研究是目前医药学领域的一个热门领域。将药物通过与将药物通过与单克隆抗体交联单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的向作用的前体药物前体药物是目前靶向给药系统的重要研究思路。是目前靶向给
25、药系统的重要研究思路。 目前：目前：靶向给药系统正由器官水平向细胞水平和分子水平发展；靶向给药系统正由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由靶向制剂的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程由靶向制剂的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程 研究发展；研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。 复习题缓释制剂、控释制剂、迟释制剂、脉冲制剂、被动靶向制剂和主动靶向制剂的概念；缓控释制剂的制备原理；结肠定位给药系统的分类；靶向制剂的分类；物理化学靶向制剂的分类；靶向制剂的评价指标
