fg药剂学流变学基础实用教案

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1、药物制剂的基本药物制剂的基本(jbn)(jbn)理论：理论：一、药物溶液的形成一、药物溶液的形成(xngchng)(xngchng)理理论论二、表面活性剂二、表面活性剂三、药物微粒分散系的基础理论三、药物微粒分散系的基础理论四、药物制剂的稳定性四、药物制剂的稳定性五、粉体学基础五、粉体学基础六、流变学基础六、流变学基础七、药物制剂的设计七、药物制剂的设计第1页/共43页第一页，共44页。第2页/共43页第二页，共44页。中国新药中国新药(xn yo)(xn yo)杂志杂志 2004 2004年第年第1313卷卷 第第2 2期期第3页/共43页第三页，共44页。1. 1. 流变学原理在药剂学中某

2、些剂型的处方流变学原理在药剂学中某些剂型的处方设计、质量评价以及原辅料质量标准中经常设计、质量评价以及原辅料质量标准中经常会运用。会运用。2. 2. 评价半固体及液体的粘度的方法不断改评价半固体及液体的粘度的方法不断改进，一些制剂的流变参数与生物利用度及药进，一些制剂的流变参数与生物利用度及药效之间的相关性也已建立，流变学的原理的效之间的相关性也已建立，流变学的原理的应用应用(yngyng)(yngyng)在日益扩大。在日益扩大。第4页/共43页第四页，共44页。 主主 要要 内内 容容第一节第一节 概述概述第二节第二节 流变性质流变性质第三节第三节 蠕变蠕变(r bin)(r bin)性质的

3、测定方法性质的测定方法第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用第5页/共43页第五页，共44页。第一节第一节 概概 述述一、流变学的基本概念一、流变学的基本概念（一）流变学的产生和发展（一）流变学的产生和发展 流变学流变学rheologyrheology，由美国化学工程师，由美国化学工程师Bengham 1929Bengham 1929年年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综合而首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综合而产生的边缘学科产生的边缘学科 实验是研究流变学的主要方法之一实验是研究流变学的主要方法之一 新分支新分支: :如高分子材料如高分子材料(

4、cilio)(cilio)流变学、断裂流变力流变学、断裂流变力学、土流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等学、土流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等等 第6页/共43页第六页，共44页。（二）流变学研究（二）流变学研究(ynji)内容内容流变学：研究物质变形流变学：研究物质变形(bin xng)和流动的科和流动的科学学变形：物质在外力作用变形：物质在外力作用(wi l zu yn)(wi l zu yn)下其内部各部分下其内部各部分 的形状和体积的变化的形状和体积的变化 弹性变形（弹性变形（elastic deformationelastic deformation）变形变

5、形 塑性变形（塑性变形（plastic deformationplastic deformation）第7页/共43页第七页，共44页。内应力：单位面积上存在的与外力内应力：单位面积上存在的与外力(wil)(wil)相对相对抗抗 的内力的内力应应 力：引起变形力：引起变形(bin xng)(bin xng)的作用力的作用力F F除以除以作用面积作用面积A A弹弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质性：除去外部应力时恢复原状的性质粘粘 性：是液体性：是液体(yt)(yt)内部所存在的阻碍液内部所存在的阻碍液体体(yt)(yt)流流 动的摩擦力，也称内摩擦力动的摩擦力，也称内摩擦力粘粘弹弹性性物物质

6、质第8页/共43页第八页，共44页。（二）剪切应力和剪切速度（二）剪切应力和剪切速度(sd) (sd) 表征体系表征体系(tx)(tx)流变性质的两个基本参数流变性质的两个基本参数: :剪切速度：速度梯度，单位剪切速度：速度梯度，单位s-1,s-1,以以D D表示表示剪切应力：使各液层间产生相对运动的外力叫剪切应力：使各液层间产生相对运动的外力叫 剪切力，在单位面积剪切力，在单位面积A A上所需施加上所需施加 的的力力称称为为(chn (chn wi)wi)剪剪切切应应力力，简简称称剪切力，剪切力， 单位单位-2,-2,以以S S表示表示第9页/共43页第九页，共44页。ABcadbFyyv+

7、 vvD= dv/dy第10页/共43页第十页，共44页。第二节第二节 流变流变(li (li bin)bin)性质性质 一一切切流流体体的的流流变变性性都都可可以以用用切切变变速速度度(sd)D(sd)D与与剪剪切切力力S S之之间间的的关关系系曲曲线线来来描描述述，这这种种关关系系曲曲线线称称为为流流变变曲曲线线（粘粘度度曲曲线线）。不不同同流流变变性性的的流流体体具具有有不不同同的的流流变变曲曲线线，根根据据流流变变曲曲线线的的不不同同，流流体可以分为以下几种：体可以分为以下几种： 一、牛顿流体一、牛顿流体 二、非牛顿流体二、非牛顿流体第11页/共43页第十一页，共44页。一、牛顿一、牛

8、顿(ni dn)流流动动D D 为剪切速度为剪切速度(sd)(sd)S S 为剪切应力为剪切应力曲线曲线(qxin)(qxin)的特点：一条通过坐标原点的直线的特点：一条通过坐标原点的直线第12页/共43页第十二页，共44页。S=F/A= D =S/ D即剪切应力即剪切应力S S与剪切速度与剪切速度D D成正比成正比-牛顿流动牛顿流动(lidng)(lidng)定律定律 粘粘度度或或粘粘度度系系数数，是是表表示示流流体体(lit)(lit)粘粘度度的的 物理常数，是流变曲线斜率的倒数物理常数，是流变曲线斜率的倒数 单位单位Pas(SIPas(SI单位单位) )第13页/共43页第十三页，共44

9、页。牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体 牛顿流体的特点牛顿流体的特点(tdin)： 一般为低分子的纯液体或稀溶液一般为低分子的纯液体或稀溶液在一定温度下，牛顿液体的粘度在一定温度下，牛顿液体的粘度为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小小第14页/共43页第十四页，共44页。二、非牛顿二、非牛顿(ni dn)流动流动非牛顿流体非牛顿流体(nonNewtonian fluid):不符合牛顿流动不符合牛顿流动(lidng)定律的液体，如定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏以及固液的不稳定体系等乳剂、混悬剂、高

10、分子溶液、胶体溶液、软膏以及固液的不稳定体系等按非牛顿流体流动按非牛顿流体流动(lidng)的曲线类型可分为塑性流动的曲线类型可分为塑性流动(lidng)、假塑性、假塑性流动流动(lidng)、胀性流动、胀性流动(lidng)、触变流动、触变流动(lidng)第15页/共43页第十五页，共44页。( (一一) )塑性塑性(sxng)(sxng)流动流动(plastic flow)(plastic flow)交点交点(jiodin)屈服值屈服值：引起塑性液引起塑性液体流动的最体流动的最低切变应力低切变应力S S0 0（致流值致流值） S SS0S0时，形成向上弯曲的曲线时，形成向上弯曲的曲线弹性

11、弹性(tnxng)(tnxng)形变，形变，不流动不流动S SS0S0时，剪切速度时，剪切速度D D和剪切应力呈直线关系和剪切应力呈直线关系流动流动第16页/共43页第十六页，共44页。塑性塑性(sxng)(sxng)液体的流动公式：液体的流动公式：D=(S-S0)/D=(S-S0)/pl pl pl pl 塑性塑性(sxng)(sxng)粘度粘度 S在制剂中表现为塑性在制剂中表现为塑性(sxng)流动的剂型有：流动的剂型有：浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂在其它材料中表现：在其它材料中表现：油漆、牙膏、泥浆等油漆、牙膏、泥浆等第17页/共43页第十七页

12、，共44页。塑性流体的结构塑性流体的结构(jigu)变化示意图变化示意图产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键作用产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键作用在静置状态下形成立体网络结构，要使体系流动，在静置状态下形成立体网络结构，要使体系流动，就要就要(ji yo)破坏这些网状结构。破坏这些网状结构。第18页/共43页第十八页，共44页。( (二二) )假塑性流动假塑性流动(lidng)(pseudoplastic (lidng)(pseudoplastic flow)flow)SD没屈服没屈服(qf)值；过原点的凹形值；过原点的凹形曲线曲线流动流动(lidng)(lidng)公式：公式：D=

13、Sn/D=Sn/a a a a表观粘度表观粘度剪切力增大，剪切力增大，粘度下降，粘度下降，液体变稀液体变稀0第19页/共43页第十九页，共44页。假塑性流体假塑性流体(lit)的结构变化示意的结构变化示意图图在制剂在制剂(zhj)中表现为假塑性流动的剂型有：某中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝些亲水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。状态的液体。第20页/共43页第二十页，共44页。 产产生生原原因因：大大分分子子或或溶溶胶胶粒粒子子本本身身结结构构是是不不对对称称的的，静静止止时时有有各各种种可可能能的的取取向向，剪剪切切力力增增大大(z

14、n (zn d)d)时时，不不对对称称粒粒子子逐逐渐渐将将长长轴轴转转向向流流动动方方向向排排列列，减减小小了了对对流流动动的的阻阻碍碍，表表观观粘粘度度随随之之降降低低。剪剪切切力力越越大大，粒粒子子取取向向作作用用越越完全，体系的表观粘度就越小完全，体系的表观粘度就越小 a =Sn/D第21页/共43页第二十一页，共44页。( (三三) )胀性流动胀性流动(lidng)(dilatant (lidng)(dilatant flow)flow)没屈服没屈服(qf)值；过原点的凸值；过原点的凸形曲线形曲线 a=Sn/D剪切力增大，剪切力增大，表观粘度增加表观粘度增加(zngji)，液体变稠液体

15、变稠D DS S0第22页/共43页第二十二页，共44页。胀性流体胀性流体(lit)的结构变化示的结构变化示意图意图产生原因：静止时粒子排列紧密，但不聚结，粒子间的产生原因：静止时粒子排列紧密，但不聚结，粒子间的液层有润滑作用，因而流动阻力小，表观粘度低。液层有润滑作用，因而流动阻力小，表观粘度低。切力的增加，许多切力的增加，许多(xdu)(xdu)粒子被搅在一起，液层原有粒子被搅在一起，液层原有的润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随之上的润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随之上升。升。 a=Sn/D第23页/共43页第二十三页，共44页。在制剂中表现在制剂中表现(bioxin)(

16、bioxin)为胀性流动的剂型为：为胀性流动的剂型为： 含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%50%淀粉混淀粉混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：在其它材料中有： 涂料、颜料等涂料、颜料等第24页/共43页第二十四页，共44页。三、触变流动三、触变流动(lidng)(thixotropic flow)(lidng)(thixotropic flow)环形环形(hun xn)曲线曲线切力增加切力增加(zngji)上行线上行线切力降低切力降低下行线下行线 滞后面积：滞后面积：上行线和下形线不重合上行线和下形线不重合DS第25页/共4

17、3页第二十五页，共44页。触变性触变性随着剪切应力随着剪切应力，粘度，粘度(zhn d)，剪切应力消除后粘度，剪切应力消除后粘度(zhn d)在等温条件在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象下缓慢地恢复到原来状态的现象衡量触变性大小的定量指标衡量触变性大小的定量指标滞后面积滞后面积DS第26页/共43页第二十六页，共44页。产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而触变流动曲线中上行间较长，因而

18、触变流动曲线中上行(shngxng)线和下行线就不重合线和下行线就不重合DS第27页/共43页第二十七页，共44页。v 触变流动的特点：塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变性v 药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁卡因注射液v 液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等v 其它材料：钻井泥浆(njing)、土壤第28页/共43页第二十八页，共44页。 A- A-牛顿流体牛顿流体 B- B-塑性塑性(sxng)(sxng)流体流体 C- C-假塑性假塑性(sxng)(sxng)流体流体 D- D-胀性流体胀性流体 E- E-触触变性流体变性流体直线直线(zhx(zhxin)in)凹型曲线凹型曲线

19、(qxin)(qxin)环形环形曲线曲线凸凸型曲线型曲线第29页/共43页第二十九页，共44页。四、粘弹性四、粘弹性(viscoelasticity)粘弹性粘弹性(tnxng)(tnxng)高分子物质或分散体系具有高分子物质或分散体系具有粘性和弹性粘性和弹性(tnxng)(tnxng)双重特性双重特性 应力缓和应力缓和(stress relaxation)(stress relaxation)物质被施加一物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现象时间而减少的现象蠕变性蠕变性(creep)(creep)对物质附加一定的重量

20、时，表对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象第30页/共43页第三十页，共44页。（一）麦克斯韦尔（一）麦克斯韦尔（MaxwellMaxwell）模型）模型(mxng)(mxng)（二）福格特（二）福格特（VoigtVoigt）模型）模型(mxng) (mxng) （三）双重粘弹性模型（三）双重粘弹性模型(mxng) (mxng) 粘弹性的模型表示方法粘弹性的模型表示方法(fngf)：第31页/共43页第三十一页，共44页。三个主要三个主要(zhyo)(zhyo)测定途径：测定途径： 测测定定使使待待测测样样品品产产生

21、生微微小小应应变变r(t)r(t)时时所所需需的的应力应力S(t)S(t) 测测定定对对待待测测样样品品施施加加应应力力S(t)S(t)时时所所产产生生的的应应变程度变程度r(t)r(t) 施加一定剪切速度时，测定其应力施加一定剪切速度时，测定其应力S(t)S(t)第三节第三节 蠕变蠕变(r bin)(r bin)性质的测定性质的测定方法方法第32页/共43页第三十二页，共44页。具体测定方法：具体测定方法：1.1.不随时间变化的静止测定法，即不随时间变化的静止测定法，即r0r0一定时，施加应力一定时，施加应力S0S0（一点法）（一点法）只适用于牛顿流体的测定只适用于牛顿流体的测定一般用毛细管

22、或落球粘度计一般用毛细管或落球粘度计2.2.旋转或转动测定法，对于胶体和高分子溶液旋转或转动测定法，对于胶体和高分子溶液(rngy)(rngy)的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）旋转式、圆锥平板、转筒粘度计旋转式、圆锥平板、转筒粘度计 第33页/共43页第三十三页，共44页。粘度计介绍粘度计介绍(jisho)(jisho)：一、落球粘度计一、落球粘度计原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下

23、，通过测定球落下时的速度，可以速度，可以(ky)得到试验液的粘度得到试验液的粘度缺点：缺点：需要大量需要大量的澄明的澄明(chn (chn mn)mn)液液体体=t(b-1)B第34页/共43页第三十四页，共44页。二、旋转二、旋转(xunzhun)(xunzhun)粘度计粘度计 原理：筒内装入试验液，然后原理：筒内装入试验液，然后(rnhu)用特制的旋转子进用特制的旋转子进行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得产生的应力产生的应力第35页/共43页第三十五页，共44页。三、圆锥三、圆锥(yunzhu)平板粘度计平板粘度计优点：优点：锥角很小（锥角

24、很小（33度），仅度），仅需需0.5-1ml0.5-1ml少量样品少量样品第36页/共43页第三十六页，共44页。第四节第四节 流变学在药剂学中的应用流变学在药剂学中的应用(yngyng)(yngyng)（P344P344） 流变学理论对乳剂、混悬剂、流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体半固体(gt)(gt)制剂等剂型设计、处制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意义具有重要意义第37页/共43页第三十七页，共44页。（一）流变学在混悬剂中的应用（一）流变学在混悬剂中的应用(yngyng)混混悬悬剂剂静静止止状状态态时时的的剪剪切切应应力力忽忽略略不

25、不计计，但但振振摇摇后后把把制制剂剂从从容容器器中中倒倒出出时时存存在在较较大大的的剪剪切速度切速度(sd)混混悬悬剂剂在在贮贮藏藏过过程程中中若若剪剪切切速速度度(sd)小小，则则显显示示较较高高的的粘粘性性；若若剪剪切切速速度度(sd)大大，则显示较低的粘性则显示较低的粘性混混悬悬剂剂在在振振摇摇、倒倒出出及及铺铺展展时时能能自自由由流流动动是是形成理想的混悬剂的最佳条件形成理想的混悬剂的最佳条件第38页/共43页第三十八页，共44页。乳乳剂剂在在制制备备和和使使用用过过程程中中经经常常会会受受到到各各种种剪剪切切力力的的影响，大部分乳剂表现为非牛顿流动影响，大部分乳剂表现为非牛顿流动在在

26、使使用用和和制制备备条条件件下下乳乳剂剂的的特特性性是是否否适适宜宜，主主要要由由制制剂剂的的流流动动性性决决定定(judng)。体体现现在在乳乳剂剂铺铺展展性性、通过性、适应性等方面通过性、适应性等方面掌掌握握制制剂剂处处方方对对乳乳剂剂流流动动性性的的影影响响非非常常重重要要相相体积比、粒度、粘度等体积比、粒度、粘度等（二）流变学在乳剂（二）流变学在乳剂(rj)中的应用中的应用第39页/共43页第三十九页，共44页。相体积比：相体积比： ，牛顿流动，牛顿流动 流动性下降，假塑性流动流动性下降，假塑性流动塑性流动塑性流动 接近接近(jijn)0.74(jijn)0.74相转移，粘度相转移，粘

27、度 ，粒径，粒径粒径：粒径： 粒径较大粒径较大(jio d)(jio d)时，在同样的平均粒径时，在同样的平均粒径条件下，粒度分布范围广的系统粘度低条件下，粒度分布范围广的系统粘度低连续连续(linx)(linx)相粘度：相粘度：切变速度切变速度 粘度粘度 （液滴间距离增大）（液滴间距离增大）乳化剂类型、浓度乳化剂类型、浓度第40页/共43页第四十页，共44页。（三）流变学在半固体（三）流变学在半固体(gt)制剂中的制剂中的应用应用半固体制剂的处方组成发生变化时可改变其流半固体制剂的处方组成发生变化时可改变其流变性质变性质外界因素（如温度等）也对半固体制剂的流变外界因素（如温度等）也对半固体制

28、剂的流变性质有影响性质有影响(yngxing)具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键备工艺过程优化的关键第41页/共43页第四十一页，共44页。流变学在药学流变学在药学(yo xu)中应用中应用液体液体 半固体半固体 固固 体体 制备工艺制备工艺a.a.混合混合 皮肤表面上制剂的皮肤表面上制剂的 压片或填充胶囊时压片或填充胶囊时 装量的生产能力装量的生产能力 铺展性和粘附性铺展性和粘附性 粉体的流动粉体的流动 b.b.由剪切引由剪切引 从瓶或管状容器中从瓶或管状容器中 粉末状或颗粒状粉末状或颗粒状 操作效率的提高操作效率的提高 起的

29、分散系起的分散系 制剂的挤出制剂的挤出 固体充填性固体充填性粒子的粉碎粒子的粉碎c.c.容器中的容器中的 与液体能够混合的与液体能够混合的液体的流出液体的流出 固体量固体量和流入和流入d.d.通过管道输送通过管道输送 从基质中药物的释放从基质中药物的释放液体的制剂过程液体的制剂过程e.e.分散体系的物理分散体系的物理稳定性稳定性第42页/共43页第四十二页，共44页。感谢您的观看(gunkn)！第43页/共43页第四十三页，共44页。内容(nirng)总结药物制剂的基本理论：。剪切速度：速度梯度，单位s-1,以D表示。v+ v。S=F/A=D。单位Pas(SI单位)。(二)假塑性流动(pseudoplastic flow)。在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。(三)胀性流动(dilatant flow)。 测定对待测样品施加应力S(t)时所产生的应变程度(chngd)r(t)。感谢您的观看第四十四页，共44页。