免疫第四次课自身免疫病

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1、2001 免疫学信息网 http:/自身免疫和自身免疫性疾病自身免疫和自身免疫性疾病Autoimmunity and autoimmue diseases2001 免疫学信息网 http:/问问 题题1 何谓自身免疫，何谓自身免疫， 有代表性的自身免有代表性的自身免 疫病有哪些？疫病有哪些？2 自身免疫病的发病机制有哪些？自身免疫病的发病机制有哪些？2001 免疫学信息网 http:/第一节第一节 概述概述是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态答而导致的疾病状态自身免疫自身免疫:是指机体免疫系统对自身成分发生是指机体免疫系统对自身成分发生免疫

2、应答的现象。免疫应答的现象。自身免疫疾病自身免疫疾病:2001 免疫学信息网 http:/自身免疫病的发病率：自身免疫病的发病率：3.5%最常见的自身免疫病：最常见的自身免疫病：Graves病、病、I型糖尿病、恶性贫血、类风湿型糖尿病、恶性贫血、类风湿关节炎、甲状腺炎、多发性硬化关节炎、甲状腺炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮，占全部自症、系统性红斑狼疮，占全部自身免疫疾病的身免疫疾病的94%。2001 免疫学信息网 http:/自身免疫病的临床特征1.血中有高效价的自身抗体和（或）自身应血中有高效价的自身抗体和（或）自身应 答性答性T细胞细胞2. 老年女性多发老年女性多发, SLE, Grav

3、es 病女病女:男男,分别分别10:1, 7:1 3. 有重叠现象有重叠现象, SLE常伴有类风湿常伴有类风湿,恶性贫血患恶性贫血患者常伴甲状腺炎者常伴甲状腺炎4. 反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延5. 有遗传倾向有遗传倾向6. 用免疫抑制剂有一定疗效用免疫抑制剂有一定疗效.2001 免疫学信息网 http:/自身免疫性疾病的分类器官特异性器官特异性: 糖尿病、多发性硬化症糖尿病、多发性硬化症,甲状腺炎甲状腺炎中间性中间性: 胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化(自身抗原是小胆管自身抗原是小胆管,自身自身 抗体是抗线粒体抗体是抗线粒体)器官非特异性器官非特异性: 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎系统性红

4、斑狼疮、类风湿性关节炎2001 免疫学信息网 http:/自身免疫病的发病因素自身免疫病的发病因素年龄与性别年龄与性别遗传因素：遗传因素：HLA-DR3HLA-DR3SLESLE HLA-DR2 HLA-DR2多发性硬化症多发性硬化症 糖尿病单卵双生患病一致性是糖尿病单卵双生患病一致性是50%,50%,而双卵双生患病而双卵双生患病一致性一致性10%10%，SLESLE单卵双生患病一致性单卵双生患病一致性50-60%50-60%，而双，而双卵双生患病一致性卵双生患病一致性5%5%。感染：感染：EBEB病毒、支原体、螺旋体、链球菌。病毒、支原体、螺旋体、链球菌。药物：使用普鲁卡因胺药物：使用普鲁卡

5、因胺10% 10% 的患者可发生的患者可发生SLESLE免疫缺陷免疫缺陷2001 免疫学信息网 http:/第二节 自身免疫性疾病的发病机制自身抗原的出现自身抗原的出现免疫调节异常免疫调节异常2001 免疫学信息网 http:/自身抗原的出现自身抗原的出现v分子模拟分子模拟v决定基扩展决定基扩展v隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放v自身抗原修饰自身抗原修饰2001 免疫学信息网 http:/例如：例如：溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎大肠杆菌大肠杆菌O14链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎,风湿性心脏病风湿性心脏病溶血性链球菌溶血性链球菌类风湿类风湿 关节滑膜组织关节滑膜组织 分分支杆菌支杆菌 HSP

6、60分子模拟分子模拟概念：不同来源的基因或蛋白质产物的相似结构概念：不同来源的基因或蛋白质产物的相似结构2001 免疫学信息网 http:/概念：概念： 机体针对优势决定基发生反应后，随后出机体针对优势决定基发生反应后，随后出现针对隐蔽决定簇的反应，隐蔽决定基往现针对隐蔽决定簇的反应，隐蔽决定基往 往与自身抗原交叉反应，往与自身抗原交叉反应，这种对新的自身抗原这种对新的自身抗原的获得性识别叫决定基扩展。的获得性识别叫决定基扩展。例如：实验性过敏性反应性脑脊髓炎例如：实验性过敏性反应性脑脊髓炎 给小鼠注射髓磷脂碱性蛋白（给小鼠注射髓磷脂碱性蛋白（MBP）后）后, 出现针对非优势决定基的反应，这种

7、反应是出现针对非优势决定基的反应，这种反应是T细胞针对自身髓磷脂抗原细胞针对自身髓磷脂抗原的免疫反应。的免疫反应。 决定基（表位）扩展决定基（表位）扩展2001 免疫学信息网 http:/发生条件发生条件： 外伤和感染外伤和感染例如例如：精子精子不不育育眼晶状体眼晶状体过过敏性眼炎敏性眼炎眼葡萄膜色素眼葡萄膜色素交交感性眼炎感性眼炎甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白变变态反应性甲状腺炎态反应性甲状腺炎胰岛胰岛细胞：胞：I 型糖尿病型糖尿病 隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放2001 免疫学信息网 http:/自身抗原的修饰自身抗原的修饰发生条件：发生条件： 药物，电离辐射，病毒感染药物，电离辐射，病毒感染例如

8、：例如：长期服用降压药长期服用降压药甲基多巴甲基多巴自身免疫性自身免疫性溶血性贫血溶血性贫血病毒感染后病毒感染后 儿童患儿童患血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜 2001 免疫学信息网 http:/免疫调节异常免疫调节异常Th1 和和 Th2 细胞功能失衡：细胞功能失衡： 器官特异型自身免疫病模型，器官特异型自身免疫病模型，Th1活化，活化， 而在全身性自身免疫病模型而在全身性自身免疫病模型Th2活化活化Treg 细胞缺失细胞缺失，活性低下，如，活性低下，如 SLE多数伴多数伴 T细胞数减少细胞数减少B细胞多克隆激活细胞多克隆激活，可能激活自身反应性，可能激活自身反应性B细胞细胞AICD障碍：活

9、化诱导凋亡，如小鼠障碍：活化诱导凋亡，如小鼠Fas基因突变，可发生自身基因突变，可发生自身 免疫病，类似免疫病，类似SLE2001 免疫学信息网 http:/第三节第三节 自身免疫病致病的效自身免疫病致病的效应机制应机制（一）由（一）由 II 型超敏反应引起的自身型超敏反应引起的自身 免疫性疾病免疫性疾病 抗细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病抗细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病v自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血v血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜v肺肾综合征肺肾综合征vGraves病（甲状腺功能亢进）病（甲状腺功能亢进）2001 免疫学信息网 http:/1.1.激活补体的经典途径激活补体的

10、经典途径 2.2.促进吞噬细胞的吞噬作用促进吞噬细胞的吞噬作用( (调理作用调理作用) )3.ADCC3.ADCC作用作用 型超敏反应发生机制型超敏反应发生机制2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌感染后肾小球肾炎可由链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反型超敏反应引起，应引起，型占型占20%20%左右。左右。 链球菌与肾小球基底膜链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原之间存在异嗜性抗原 链球菌使肾小球链球菌使肾小球 基底膜抗原改变基底膜抗

11、原改变补体、补体、ADCCADCC及吞噬细胞参与及吞噬细胞参与肾小球基底膜表面形成肾小球基底膜表面形成肾小球基底膜表面形成肾小球基底膜表面形成Ag-AbAg-AbAg-AbAg-Ab复合物复合物复合物复合物肾小球基底膜损伤肾小球基底膜损伤2001 免疫学信息网 http:/ 肺出血肺出血肾炎综合征肾炎综合征( (Goodpastures综合综合征征) ) 1. 1.临床特点临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2.2.发生机制发生机制肺泡基底膜抗原改变肺泡基底膜抗原改变呼吸道病毒或细菌感染呼吸道病毒或细菌感染产生产生IgGIgG类抗体类抗体 肺泡基底膜和肾

12、肺泡基底膜和肾肺泡基底膜和肾肺泡基底膜和肾小球基底膜存在小球基底膜存在小球基底膜存在小球基底膜存在共同抗原共同抗原共同抗原共同抗原肾、肺组织损伤肾、肺组织损伤2001 免疫学信息网 http:/ 甲状腺机能亢进甲状腺机能亢进( (Grave病病) )刺激型超敏反应刺激型超敏反应长效甲状腺刺激素长效甲状腺刺激素 ( long-acting thyroid stimulator, LATs)2001 免疫学信息网 http:/（二）自身抗体（二）自身抗体-免疫复合免疫复合物引起的自身免疫性疾病物引起的自身免疫性疾病SLE, 类风湿类风湿由由 III 型超敏反应引起的自身免疫性疾病型超敏反应引起的自

13、身免疫性疾病. 2001 免疫学信息网 http:/III III 型超敏反应的发病机制型超敏反应的发病机制 2001 免疫学信息网 http:/ 抗原抗体形成中等大小的免疫复合物沉积抗原抗体形成中等大小的免疫复合物沉积在血管的基底膜上，激活补体。在血管的基底膜上，激活补体。肥大细胞激活：过敏毒素（肥大细胞激活：过敏毒素（C5a C4a C3aC5a C4a C3a） 中性粒细胞的浸润：中性粒细胞的浸润：C5a C3a C567C5a C3a C567中性粒中性粒细胞的趋化因子。细胞的趋化因子。血小板聚集：血小板聚集：PAFPAF2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 ht

14、tp:/ 血管扩张、渗出血管扩张、渗出 中性粒细胞浸润中性粒细胞浸润 出血坏死及血栓为特征的血管炎出血坏死及血栓为特征的血管炎组织损伤特点组织损伤特点2001 免疫学信息网 http:/ 细胞核物质细胞核物质( (如如DNADNA、RNARNA、核、核内可溶性蛋白内可溶性蛋白) )刺刺激机体产生抗核抗激机体产生抗核抗体，形成体，形成ICIC，沉积，沉积于周身毛细血管、于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身膜等处，引起全身性损伤。性损伤。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮2001 免疫学信息网 http:/类风湿性关节炎类风湿性关节炎 体内变性体内变性IgGIgG刺激机体产生

15、抗刺激机体产生抗体体( (称为类风湿因称为类风湿因子，子， IgMIgM类类) )，形，形成成ICIC，沉，沉 积于全积于全身小关节滑膜处，身小关节滑膜处，引起引起 小关节红肿、小关节红肿、变形僵直、失去变形僵直、失去运动功能。运动功能。2001 免疫学信息网 http:/（三）（三）T 细胞对自身抗原细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害应答引起的炎症性伤害糖尿病，多发行硬化症糖尿病，多发行硬化症 由由 IV型超敏反应引起的自身免疫性疾病型超敏反应引起的自身免疫性疾病. 2001 免疫学信息网 http:/2001 免疫学信息网 http:/第四节第四节 常见自身免疫病常见自身免疫病的免疫学特征

16、的免疫学特征2001 免疫学信息网 http:/系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE侵犯全身结缔组织侵犯全身结缔组织, 核物质为自身抗原核物质为自身抗原。抗核抗体抗核抗体：最重要，检出率：最重要，检出率95 - 100%。 包括抗核酸抗体（包括抗核酸抗体（dsDNA, ssDNA) 和抗核蛋白和抗核蛋白（抗组蛋白抗体和抗非组蛋白抗体）（抗组蛋白抗体和抗非组蛋白抗体） 抗抗dsDNA抗体检出率抗体检出率75%，是判断，是判断SLE活动性的标活动性的标志。志。发病机制：发病机制：III型超敏反应型超敏反应2001 免疫学信息网 http

17、:/类风湿性关节炎类风湿性关节炎,( rheumatoid arthritis, RA) 病毒或其他微生物感染导致关节滑膜腔变性，病毒或其他微生物感染导致关节滑膜腔变性，从而刺激机体产生自身抗体。这种自身抗体本从而刺激机体产生自身抗体。这种自身抗体本身是身是变性的变性的IgG ，又诱导产生抗变性，又诱导产生抗变性IgG Fc的的抗体，后者即是抗体，后者即是风湿因子风湿因子IgM。发病机制：发病机制：III型超敏反应，变性的型超敏反应，变性的IgG 与与IgM结合形成抗原抗体复合物，沉积于关节的滑膜结合形成抗原抗体复合物，沉积于关节的滑膜腔。形成炎症。腔。形成炎症。2001 免疫学信息网 htt

18、p:/多发性硬化症多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病。是中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病。在实验性过敏反应性脑脊髓炎（在实验性过敏反应性脑脊髓炎（expeimentally allergic encephalomyelitis, EAE ） ，其症状与，其症状与MS极为相似。极为相似。 EAE动物模型结果显示，引起动物模型结果显示，引起EAE的的抗原是抗原是MBP, 抗体与疾病不成比例，也不能被动转抗体与疾病不成比例，也不能被动转移；而移；而MBP致敏的致敏的T细胞可诱导细胞可诱导EAE症状。症状。人类人类MS的抗原？的抗原？发病

19、机制：发病机制：IV 型超敏反应型超敏反应2001 免疫学信息网 http:/重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis, MG):是神经肌肉接头处信号传到障碍的自身免疫病。是神经肌肉接头处信号传到障碍的自身免疫病。突触后膜的突触后膜的乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体为自身抗原为自身抗原, 抗乙酰抗乙酰胆碱受体抗体胆碱受体抗体,患者血清中的检出率患者血清中的检出率85-90%发病机制：II型超敏反应2001 免疫学信息网 http:/胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)I型糖尿病。型糖尿病。自身抗原为胰岛自身抗原为胰岛细胞细胞 胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体(胞质成分胞质成分) 胰

20、岛细胞表面成分抗体胰岛细胞表面成分抗体 胰岛素抗体胰岛素抗体 抗谷氨酸脱羧酶抗体抗谷氨酸脱羧酶抗体 T 细胞细胞发病机制：发病机制：II型超敏和型超敏和IV型超敏反应型超敏反应2001 免疫学信息网 http:/桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎自身抗原：甲状腺球蛋白自身抗原：甲状腺球蛋白 抗甲状腺球蛋白抗体抗甲状腺球蛋白抗体发病机制：发病机制：II型超敏反应型超敏反应2001 免疫学信息网 http:/类风湿关节炎（类风湿关节炎（RA） CIA模型模型: collagen-induced arthritis, II型胶原诱导大鼠产生的关节炎模型型胶原诱导大鼠产生的关节炎模型.多发性硬化症（多发性硬化症

21、（multiple sclerosis, MS) EAE 模型模型：实验性过敏反应性脑脊髓：实验性过敏反应性脑脊髓炎，炎，experimentally allergic encephalomyelitis, 2001 免疫学信息网 http:/第五节第五节 自身免疫性疾病自身免疫性疾病的治疗原则的治疗原则2001 免疫学信息网 http:/预防和控制病原体的感染预防和控制病原体的感染免疫抑制剂免疫抑制剂:肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素，环孢菌素环孢菌素, FK506 。特异性抗体治疗特异性抗体治疗2001 免疫学信息网 http:/口服自身抗原口服自身抗原血清置换血清置换放射线照射放射线照射补

22、充疗法补充疗法2001 免疫学信息网 http:/免疫抑制剂免疫抑制剂合成药物：合成药物：环磷酰胺、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、 氨甲喋玲氨甲喋玲激素制剂：激素制剂：糖皮质激素糖皮质激素微生物制剂：微生物制剂：环孢菌素环孢菌素A、FK-506中草药中草药 2001 免疫学信息网 http:/作用作用：干扰淋巴细胞在内的：干扰淋巴细胞在内的DNA 合成及复制，毒性强。合成及复制，毒性强。副作用副作用：严重：严重环磷酰胺环磷酰胺2001 免疫学信息网 http:/硫唑嘌呤硫唑嘌呤作用作用：干扰：干扰DNA合成，抑制细胞有丝合成，抑制细胞有丝 分裂。主要用于抑制细胞疫。分裂。主要用于抑制细胞疫。副

23、作用副作用：骨髓抑制、感染、肝功能损：骨髓抑制、感染、肝功能损 害、恶性病变、口腔溃疡、脱害、恶性病变、口腔溃疡、脱 发、经子缺乏症等。发、经子缺乏症等。2001 免疫学信息网 http:/氨甲喋玲氨甲喋玲作用作用：有丝分裂抑制剂。：有丝分裂抑制剂。 体液免疫抑制作用较强。体液免疫抑制作用较强。应用应用：肿瘤化疗、自身免疫病。：肿瘤化疗、自身免疫病。2001 免疫学信息网 http:/作用作用：抑制单核巨噬细胞、中性粒细抑制单核巨噬细胞、中性粒细 胞和胞和T和和B细胞。细胞。常用药常用药： 氢化可的松、强地松氢化可的松、强地松 、强、强 地松龙、甲基强地松龙。地松龙、甲基强地松龙。副作用副作用

24、：类肾上腺皮质综合征、诱发和加重类肾上腺皮质综合征、诱发和加重感染，影响伤口愈合，骨质诉讼，抑制生感染，影响伤口愈合，骨质诉讼，抑制生长激素的分泌。长激素的分泌。糖皮质激素糖皮质激素2001 免疫学信息网 http:/微生物制剂微生物制剂真菌的代谢产物具有选择性的强免疫抑制真菌的代谢产物具有选择性的强免疫抑制作用。作用。环孢菌素环孢菌素A（cyclosporin A, CsA）FK-506 2001 免疫学信息网 http:/环孢菌素环孢菌素A（CsA） 1972年瑞士一家药厂从真菌中提取的抗真年瑞士一家药厂从真菌中提取的抗真菌新药，菌新药，1978年首次试用于肾和骨髓移植病年首次试用于肾和骨

25、髓移植病例，取得了满意的效果，使器官移植进入了例，取得了满意的效果，使器官移植进入了一个划时代的新时期。一个划时代的新时期。作用作用：抑制：抑制Th细胞细胞 、B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞副作用：副作用：2001 免疫学信息网 http:/FK-506从真菌中分离出来的大环内酯类抗生素。从真菌中分离出来的大环内酯类抗生素。作用：抑制作用：抑制T细胞功能，比细胞功能，比CsA用量小用量小应用：器官移植应用：器官移植2001 免疫学信息网 http:/FTY-720促进促进T B细胞归巢细胞归巢已进入临床已进入临床III期试验阶段期试验阶段2001 免疫学信息网 http:/生物制剂生物制剂 抗

26、淋巴细胞抗体及单克隆抗体已成为很抗淋巴细胞抗体及单克隆抗体已成为很有前途的生物免疫抑制疗法有前途的生物免疫抑制疗法,动物模型已动物模型已进行了尝试，部分已进入临床试验阶段。进行了尝试，部分已进入临床试验阶段。抗抗CD3，CD4，MHCII单克隆抗体单克隆抗体抗抗TCR, 抗抗 BCR抗体清除自身反应性抗体清除自身反应性T细细胞和胞和B 细胞。细胞。抗自身抗原的抗自身抗原的Fab段或单链抗体封闭靶抗段或单链抗体封闭靶抗原表位原表位2001 免疫学信息网 http:/口服自身抗原诱导免疫耐受口服自身抗原诱导免疫耐受2001 免疫学信息网 http:/人工诱导免疫耐受形成人工诱导免疫耐受形成 的条件

27、的条件 v 抗原方面抗原方面 剂量剂量 性质性质 注射途径注射途径 在体内的持续时间在体内的持续时间v 机体方面机体方面 免疫系统的成熟度免疫系统的成熟度 种属种属 免疫抑制剂免疫抑制剂2001 免疫学信息网 http:/抗原剂量过低，不足抗原剂量过低，不足以激活以激活T及及B细胞细胞低带耐受低带耐受抗原剂量过高抗原剂量过高诱导诱导Ts细胞活化细胞活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受抗原剂量2001 免疫学信息网 http:/T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月耐受持续时间长（数月数年）数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，细胞耐

28、受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）细胞耐受持续时间短（数周）2001 免疫学信息网 http:/Tolerance in T and B cells2001 免疫学信息网 http:/抗原性质抗原性质简单的小分子简单的小分子亲缘关系近亲缘关系近蛋白质单体蛋白质单体可溶性可溶性不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B细胞不产生抗体细胞不产生抗体颗粒性抗原颗粒性抗原,蛋白质聚合体蛋白质聚合体B细胞产生抗体细胞产生抗体2001 免疫学信息网 http:/免疫系统的成熟度免疫系统的成熟度胚胎期最容易，新生儿期次之，胚胎期最容易，新生儿期次之，成年期较难，需加免疫抑制剂方可诱导成年期较难，需加免疫抑制剂方可诱导。诱导免疫耐受诱导免疫耐受2001 免疫学信息网 http:/动物的种属和品系动物的种属和品系大鼠和小鼠，在胚胎期和出生后都大鼠和小鼠，在胚胎期和出生后都可建立免疫耐受可建立免疫耐受家兔、有蹄类和灵长类只有在胚胎家兔、有蹄类和灵长类只有在胚胎期能建立期能建立同一种属不同品系，对建立耐受性同一种属不同品系，对建立耐受性的敏感度也有差异。的敏感度也有差异。