《教学分析AD治疗新进展课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《教学分析AD治疗新进展课件（84页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、AD治疗新进展治疗新进展A D发病机制和谷氨酸假说发病机制和谷氨酸假说N神经原缠结炎性斑块A42生成增加或清除减少弥散斑块A 40TauPHF-tau改变的激酶/磷酸酶活性神经元功能异常和死亡痴呆AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说淀粉样蛋白瀑布反应假说 A 42 寡聚和沉积A 沉积沉积细胞外过程细胞内过程氧化应激慢性炎症治疗治疗神经递质神经递质发生变化发生变化 兴奋性神经递质兴奋性神经递质-谷氨酸谷氨酸l谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元皮层和海马锥体神经元l谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸参与脑的高级智能
2、活动如记忆和认知l谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（质细胞。（70%70%神经元表达谷氨酸受体）神经元表达谷氨酸受体）l谷氨酸的过度激活引起神经毒性谷氨酸的过度激活引起神经毒性HOOCCOOHNH2Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000谷氨酸谷氨酸- -谷氨酰胺循环谷氨酰胺循环谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受体受体谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元高峰高峰低背景噪音低背景噪音星形胶质细胞星形胶质细胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶突触
3、后锥体神经元突触后锥体神经元低噪音低噪音信号信号Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸囊泡膜谷氨酸转转运体（运体（vesicular glutamate transporter)谷氨酸的作用谷氨酸的作用l有利的作用长时程增强 (LTP), NMDA and AMPA 信号传导神经保护 (间接作用)l有害的作用兴奋性毒性Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000AD患者的脑萎缩患者的脑萎缩AD的谷氨酸的谷氨酸- -谷氨酰胺循环谷氨酰胺循环谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞星形胶质细胞突触
4、后锥体神经元突触后锥体神经元ATPVGluT减少减少低峰低峰高背景噪音高背景噪音信号减弱信号减弱Ca2+再摄取蛋白受损，功能减低再摄取蛋白受损，功能减低高噪音高噪音谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA受体受体 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺转运体谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶Ca2+A 使使NMDA 受体内陷受体内陷VGluT:囊泡膜谷氨酸囊泡膜谷氨酸转转运体（运体（vesicular glutamate transporter)大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量大脑颞叶皮层的谷氨酸转运蛋白数量没有明显减少没有明显减少020406080100120GLTGLAST对照对照ADRelative ex
5、pression (%) 星形胶质细胞星形胶质细胞Data taken from Beckstrom et al, 1999谷氨酸谷氨酸转转运体运体谷氨酸谷氨酸/门冬氨酸转运体门冬氨酸转运体谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺谷氨酰胺转运体转运体谷氨酸的再摄取功能谷氨酸的再摄取功能Values represent mean SD D-aspartate uptake (fmol/mg prot/min)*p0.05; *p0.001 compared to non-AD, Students t-testProcter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 545-552额叶皮层额叶
6、皮层颞叶皮层颞叶皮层AD(n=9)8.4 3.7*7.9 3.4*非非AD(n= 6)14.2 3.623.2 9.9P 值值P0.05P0.001顶叶皮层的顶叶皮层的VGluT 1&2 和突触素和突触素的变化的变化Kirvell, Esiri, Francis, J Neurochem 2006; 98 (3): 939-950ControlADVGluT1VGluT2突触素突触素Mean relative intensityGlutaminaseVGluT*小结小结l额、颞叶谷氨酸的重吸收功能降低l有选择性的VGluT（囊泡膜谷氨酸转运体 ）缺失l海马的NMDA受体数目减少- NMDA受体
7、功能降低lA的病理改变和谷氨酸的兴奋性毒性作用,降低的信噪比，损伤认知功能l大脑皮层和海马的信号传递功能降低谷氨酸能锥体神经元谷氨酸能锥体神经元星形胶质细胞星形胶质细胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶突触后锥体神经元突触后锥体神经元低背景噪音低背景噪音信号改善信号改善Ca2+美金刚治疗美金刚治疗AD， 重建信噪比重建信噪比ATPVGluT谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受体受体美金刚美金刚 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺转运体谷氨酰胺转运体高背景噪音高背景噪音Ca2+Ca2+美金刚可以恢复美金刚可以恢复LTPStimulation (100 Hz)Frankiewicz & Parsons 1999Tim
8、e (mins)02040608080100120140160180% control EPSP amplitudeControl LTP(+)MK-801 fails to restore LTPLack of LTP after Mg2+ removalMemantine restores completely LTP易倍申易倍申 ( (美金刚美金刚) )l易倍申是一个中等亲和力，易倍申是一个中等亲和力，非竞争性的非竞争性的NMDA受体受体拮抗剂拮抗剂l在病理条件下在病理条件下阻断阻断NMDA受体受体，但允许生理激活，但允许生理激活 可以恢复 LTP ，使学习记忆正常进行 降低背景噪音，改
9、善信噪比 防止Ca2+ 过度内流，保护神经元l易倍申是目前治疗易倍申是目前治疗阿尔茨海默病的阿尔茨海默病的一类一类新药，在新药，在NMDA 拮抗剂中，拮抗剂中，是目前是目前第一个也是唯一第一个也是唯一的治疗中重度的治疗中重度AD的药物的药物Parsons et al, Neuropharmacology 1999; 38: 735-767; Parsons et al, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723易倍申 使中重度使中重度AD患者全面获益患者全面获益 治疗中度至重度治疗中度至重度AD (MMSE 20) 荟萃分析荟萃分析 Evidence-based6
10、个安慰剂对照、持续个安慰剂对照、持续6个月、门诊个月、门诊AD 患者的美金刚患者的美金刚III期临床试验期临床试验SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO: 201MEM: 20324-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil514 (10.0)Tariot(MD-02)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI350PBO: 172MEM: 17824-week/DB, PBO-controlled514 (10.1)MD-01(Forest, Clinical trial
11、 registry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO: 126MEM: 12628-week/DB, PBO-controlled314 (7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI433PBO: 216MEM: 21724-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil, rivastigmine, or galantamine1022 (16.9)MD-12(Forest, Clinical trial regist
12、ry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO: 152MEM: 31824-week/DB, PBO-controlled1123 (18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403PBO: 202MEM: 20124-week/DB, PBO-controlled1022 (17.3)Peskind (MD-10)主要疗效指标主要疗效指标治疗患者数治疗患者数 持续时间持续时间/设计设计MMSE评分范围评分范围 (均值均值)作者作者/研究号研究号美金刚治疗中度至重度美金刚治疗中度至重度AD (MMS
13、E 20) 荟萃分析显示荟萃分析显示在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善在认知、总体病情、日常功能、精神行为方面均有显著改善0.030.01-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03790:670909:811NPIOCLOCF行为行为0.00070.002-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.06, -0.25791:670933:842ADCS-ADL23/19OC LOCF功能功能0.00010.0001-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30789:669930:838CIBIC-PlusOC
14、 LOCF总体总体0.000010.00001-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37778:664932:845ADAS-Cog/SIBOC LOCF认知认知P-valueStandardised effect size 95% CINMEM:PBO 评分评分主要指标主要指标Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27认知指标的荟萃分析认知指标的荟萃分析 ( (MMSE20, OC)MMSE20, OC) MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-C
15、og/SIB, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.00001Favours placeboFavours memantineSMD=standardised mean difference; CI=confidence intervalDementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27总体指标的荟萃分析总体指标的荟萃分析 ( (MMSE20,OC)MMSE20,OC) MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 A
16、Dp0.0001安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势SMD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27日常功能指标的荟萃分析日常功能指标的荟萃分析 （MMSE20,OCMMSE20,OC）MRZ-9605MD-02MD-10MD-0199679MD-12TotalADCS-ADL23/19, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp=0.0007安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势S
17、MD=standardised mean difference; 标准化均数差值CI=confidence interval可信区间Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27精神精神行行为指指标的的荟萃分析萃分析(MMSE 20(MMSE 20, OC, OC) )MD-02MD-01MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03NPI, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADSMD=standardised mean difference;标准化均数差值CI=confidence in
18、terval可信区间安慰剂优势安慰剂优势美金刚优势美金刚优势Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-276项研究的荟萃分析总结项研究的荟萃分析总结 (MMSE20)l对中度至重度的对中度至重度的AD患者患者(MMSE 20)来说来说, 统计显示美统计显示美金刚对金刚对总体、认知、功能和和行为指标具有显著改善指标具有显著改善作用作用易倍申有效控制痴呆症状有效控制痴呆症状对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验对特殊症状的作用更能反映真实的临床体验, 使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果使帮助医生及照料者锁定目标治疗结果l痴呆各项的总
19、体评分可以作为评价药物治疗AD的整体利益的指标l但对各单项症状治疗的评估更能明确一种药物区别于其他治疗方法的特点以及对AD治疗的特殊意义l了解药物对特殊症状的作用能帮助医生和照料者在真实的医疗实践中更好地锁定目标达到预期的治疗结果对治疗对治疗AD特殊症状进行评估的意义特殊症状进行评估的意义最令看护者严重困扰的AD症状（欧洲五国调研结果）最令看护者最令看护者困扰的症状困扰的症状:行为行为激越激越/攻击性攻击性个性改变个性改变易激惹易激惹漫游漫游/坐立不安坐立不安抑郁抑郁日常生活能力日常生活能力淋浴淋浴/洗澡洗澡独处独处大小便大小便找物品找物品正常睡眠正常睡眠认知认知记忆记忆/混乱混乱专心专心/关
20、注关注定向定向认人认人沟通沟通交谈交谈语言理解语言理解说话说话写写/读读Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 2006Mecocci et al. Poster presented at EFNS 2005易倍申突出改善 语言、记忆、定向力等认知症状SIB 单项分析单项分析 24/28周周 (OC)恶化恶化改善改善*p0.05; *p0.01; *p0.001* 美金刚美金刚 安慰剂安慰剂三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的汇总分析易倍申显著提高易倍申显著提高生活自理 能力能力三项中度至重度研究的汇总分析三项中度至重度研究的
21、汇总分析下降进进食食行走行走上上厕厕所所洗洗澡澡打扮打扮 穿衣穿衣打打电话电话看看电视电视 交交谈谈洗碗洗碗发现个人发现个人物品物品 饮饮料料 处处理理垃圾垃圾 外出走外出走动动独处独处洗手洗手关龙头关龙头 关灯关灯 开灯开灯与基线相比，与基线相比， 所有患者所有患者ADCS-ADL19 子项目的变化子项目的变化 (LOCF)*美金刚美金刚 20 mg/day 安慰剂安慰剂*p0.05; *p0.01Winblad et al. Poster presented at EFNS 2005Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004美金刚改善重度美金刚
22、改善重度AD患者的日常功能患者的日常功能(护理中心护理中心) D-test 单项分析（单项分析（9403-Winblad, OC） D-test 单项改善的单项改善的AD患者比率患者比率, p0.05 MMSE 100102030405060美金刚美金刚安慰剂安慰剂能够吃饭能够吃饭能够喝水能够喝水能够使用厕所能够使用厕所能够站立能够站立能够移动能够移动能够穿衣能够穿衣改善比率改善比率 (%)美金刚治疗患者美金刚治疗患者28周后可周后可3倍提高倍提高AD患者的独立性患者的独立性 Odds Ratio = 3.03 ； 95% CI = 1.38 ，6.66照料者的看护时间每月减照料者的看护时间每
23、月减少少52小时小时Odds Ratio(比值比比值比)：3.03易倍申增强患者的易倍申增强患者的独立生活能力能力明显减少照料者看护的时间明显减少照料者看护的时间P=0.006Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5): 458464; Wimo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 327340l易倍申对于中重度易倍申对于中重度AD患者的患者的特殊症状特殊症状改善包括改善包括认知：认知：语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感语言、记忆、定向力、应用能力和视空间感功能：功能：基本能力（自理能力、个
24、人卫生）基本能力（自理能力、个人卫生） 复杂活动（交谈、看电视、包括爱好）复杂活动（交谈、看电视、包括爱好） 易倍申对易倍申对AD患者认知、功能特殊症状患者认知、功能特殊症状疗效的小结疗效的小结易倍申 - 管理管理AD的精神行为症状的精神行为症状内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病因l药物治疗药物治疗内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因l药物治疗精神症状精神症状幻觉妄想错认情感症状情感症状抑郁淡漠欣快焦虑脱抑制行为症状行为症状异常行为易激惹攻击性激越睡眠紊乱刻板症口部探索进食紊乱性欲亢进AD的神经精神症状的神经精神症状AD不同阶段神经精神症状的发生率不
25、同阶段神经精神症状的发生率 1Mega et al, Neurology 1996; 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 14 (4): 38940492%85%84%62%54%54%31%31%8%8%淡漠淡漠 激越激越异常行为异常行为 抑郁抑郁焦虑易激惹妄想脱抑制幻觉欣快47% 47% 12%12%24%35% 12%35%12%18%轻度轻度167%45%53%52%49%35%37%22%24%8%中度中度2重度重度1随着随着AD病情进展神经精神症状的发生率明显增高病情进展神经精神症状的发生率明显增高精神行
26、为症状对精神行为症状对AD患者照料者的生活有很大影响患者照料者的生活有很大影响精神行为症状是AD患者和照料者最难处理的问题l激越/攻击等行为症状是令照料者最苦恼的症状，也是把患者送到看护中心决定性因素l30%的AD患者被精神症状严重严重困扰、折磨l精神症状的困扰是和AD患者病情的严重程度、精神症状的发生率密切相关l看护者出现抑郁与AD患者的精神症状有关，尤其长期照顾有精神症状的患者的看护者更容易出现抑郁Donaldson et al, 1997; Ballard et al, 1999内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病因l药物治疗药物治疗1、基因、基因2、神经递质的变化
27、、神经递质的变化3、神经病理性损害、神经病理性损害神经精神症状的病因神经精神症状的病因多种病原学因素多种病原学因素神经生理神经生理心理心理发病前人格发病前人格对压力的反应对压力的反应环境改变环境改变看护者因素看护者因素社会因素社会因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、如如ApoE 等等2、主要神经递主要神经递质：质： Ach 、谷氨谷氨酸酸3、神经纤维缠神经纤维缠结（结（NFTs）神经递质神经递质对对AD神经精神症状的影响神经精神症状的影响l胆碱能系统有精神症状的AD患者M（毒蕈碱）受体 数量增多1乙酰胆碱转移酶
28、的水平降低2l其他神经递质对BPSD患者的影响5-HT去甲肾上腺素谷氨酸谷氨酸1Lai et al, Neurology 2001; 57: 805-811;2Minger et al, Neurology 2000; 55: 1460-1467淡漠症状与胆碱能系统有关淡漠症状与胆碱能系统有关l内侧前额叶、扣带皮层前部和前颞叶边缘区域的损伤结果会出现淡漠1l这些区域的胆碱能神经支配和神经标记的水平降低2l局部血流量到内侧额叶皮质31Damasio et al, Arch Neurol 1983; 40 (12): 715719; 2Cummings & Kaufer, Neurology 19
29、96; 47 (4): 876883; 3Craig et al, Arch Neurol 1996; 53 (11): 11161120S SFCFCPCPCOCOCDDB BHH淡漠病人的表现淡漠病人的表现喂喂, 请告诉医生快来请告诉医生快来,我的丈夫我的丈夫已经失去了讨论问题的兴趣已经失去了讨论问题的兴趣无激越症状患者无激越症状患者有激越症状患者有激越症状患者Tekin et al, Ann Neurol 2001; 49: 355361神经纤维缠结神经纤维缠结（ NFTs）的密度与激越症状的有关的密度与激越症状的有关Tekin et al, Annals of Neurology 20
30、01; 49: 355-361神经纤维缠结（神经纤维缠结（NFTs）的数量越多与的数量越多与AD患患者激越症状者激越症状（NPI评分）评分）越严重越严重左眶额叶左眶额叶左扣带左扣带神经纤维缠结的密度神经纤维缠结的密度NPI 激越评分激越评分纤维缠结的形成纤维缠结的形成: Tau蛋白的过度磷酸化蛋白的过度磷酸化pppppppppppPP2AGSK-3(活性活性)GSK-3(失活失活)PP2A=蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 2A; GSK-3=糖原合成激酶糖原合成激酶-3ppppppppppppADAD内容内容lAD患者行为问题的概述患者行为问题的概述l病因病因l药物治疗药物治疗AD患者神经精神症状的药物
31、治疗患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化针对神经递质的变化l抗精神药物治疗抗精神药物治疗l抗痴呆药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗- 针对神经递质的变化针对神经递质的变化l抗精神药物治疗抗精神药物治疗l抗痴呆药物治疗抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚非典型抗精神病药物的疗效非典型抗精神病药物的疗效CATIE-AD 研究设计研究设计l一项双盲、安慰剂对照研究，评价非典型抗精神病药物对AD精神行为症状的疗效：421例伴有精神、激越和攻击性症状的门诊AD患者l患者随机分配到 奥氮平 (平均剂量 5.5 mg/天), 喹硫平
32、(平均剂量 56.5 mg/天), 利培酮 (平均剂量1.0 mg/天) 或安慰剂组l疗效评估：1、从研究开始到中止治疗时持续用药的时间2、从12周开始CGI-C 评分改善的患者比率（总体病情）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538中止治疗的原因中止治疗的原因奥氮平奥氮平(N=99)喹硫平喹硫平(N=94)利培酮利培酮(N=84)安慰剂安慰剂(N=139)P 值值 (overall comparison)所有原因所有原因, n (%)79 (80)77 (82)65 (77)118 (85) 50%的患者因副反应停止的患者
33、因副反应停止试验时的持续治疗时间试验时的持续治疗时间* (周周) 8.15.37.48.00.52无疗效无疗效, 退出治疗退出治疗n (%)39 (39)50 (53)37 (44) 97 (90) 50%的患者因无临床疗效的患者因无临床疗效而停止试验时的持续治疗时而停止试验时的持续治疗时间间* (周周) 22.19.126.79.00.002因不耐受、副反应、死亡的因不耐受、副反应、死亡的患者比率患者比率, n (%)24 (24)15 (16)15 (18)7 (5)0.001 50%的患者因不耐受、副的患者因不耐受、副反应、死亡而停止试验时的反应、死亡而停止试验时的持续治疗时间持续治疗时
34、间* (周周) 13.729.420.1#0.009非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价非典型抗精神病药物的疗效、副反应评价 CATIE-AD 无效、副反应到中止用药所维持的治疗时间无效、副反应到中止用药所维持的治疗时间#Could not be estimated because there were too few events; Hazard ratios are based on proportional-hazards regression model; *KM=KaplanMeier estimateSchneider LS, et al. New Engl J Med 2006;
35、 355: 15251538疗疗 效效副副 反反 应应非典型抗精神病药物的疗效评价非典型抗精神病药物的疗效评价 CATIE-AD CGI-C评分的改善无统计学差异评分的改善无统计学差异 （总体病情）（总体病情）05101520253035奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮安慰剂安慰剂患者患者CGI-C 评分改善比率评分改善比率 (%)32%29%26%21%Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538 总体总体 P=0.22P=0.05P=0.37P=0.21非典型抗精神病药物的疗效、安全性小结非典型抗精神病药物的疗效、安全性
36、小结 CATIE-AD l疗效： 因无临床疗效中止用药的维持治疗时间，抗精神病药组优于安慰剂组 (p=0.002) CGI-C评分与安慰剂组比较无统计学差异 (p=0.22)，总体病情l安全性 因不能耐受的副反应而中止用药的维持治疗时间安慰剂组优于抗精神病药 (p=0.009) 因不能耐受的副反应或死亡的比率，安慰剂组明显低于抗精神病药组 （P=0.001）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538用抗精神药物用抗精神药物 (N=17)没用抗精神药物没用抗精神药物(N=23)PD的年限的年限4.8 SE 1.84.4 SE 0
37、.8年龄年龄78.5 SE 1.878.0 SE 1.1女性女性65%48%MMSE13.6 SE 1.715.3 SE 1.5痴呆的年限痴呆的年限3.2 SE 0.72.8 SE 0.4VH65%71%妄想妄想65%71%额叶的缠结密度额叶的缠结密度*0.42 SE 0.23 0.09 SE 0.05*超越内嗅带皮层的超越内嗅带皮层的缠结密度缠结密度*5.6 SE 1.6 3.4 SE 0.6*抗精神病药物对大脑的损害抗精神病药物对大脑的损害: 神经纤维缠结（神经纤维缠结（NFTs）的数量增多的数量增多Ballard et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005;
38、 20: 872875专业药物评价机构、专业药物评价机构、FDA提出警告：提出警告：l17个使用抗精神病药物治疗AD的荟萃分析显示： 抗精神药物增加患者的死亡率1.7倍Schneider et al, JAMA 2005 ；Wang et al, NEJM 2005 l药物评价机构早已出版了关于非典型抗精神病药（包括奥氮平、利培酮）治疗老年的痴呆患者的精神行为时，会增加其中风的危险和死亡率 2004: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)2005: US Food and Drug Administrat
39、ion (FDA)抗精神病药物治疗行为症状小结抗精神病药物治疗行为症状小结l抗精神病药物对AD的精神行为症状有一定疗效l但荟萃分析显示，抗精神病药物增加了患者中风的危险和死亡率、更加速认知的衰退l病理研究表明，使用抗精神病药物，患者大脑的神经纤维缠结 （NFTs）的密度增加l建议建议： 使用非典型抗精神病药物产生的不良反应抵消了其对精神、激越、攻击性行为的疗效，需要权衡利弊，慎重抉择恰当的治疗方法：短期、小剂量Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经精神症状的药物治疗l精神药物治疗l抗痴
40、呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚多奈哌齐对多奈哌齐对NPI单项的情感症状的有所改善单项的情感症状的有所改善 (MMSE 511)Feldman et al, Int J Ger Psych 2005; 20 (6): 559569 改善改善恶化恶化p=0.0348p=0.0380p=0.0116焦虑焦虑欣快欣快淡漠淡漠脱抑制脱抑制易激惹易激惹/不稳定不稳定异常行为异常行为夜间行为夜间行为食欲食欲/进食进食妄想妄想幻觉幻觉激越激越/攻击攻击抑郁抑郁/烦躁不安烦躁不安-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0相对基线相对基线LS的均值改变的均值改变 24周周 (LOCF)多奈哌齐多奈哌齐 (
41、n=72)安慰剂安慰剂 (n=73)多奈哌齐对行为症状无效：多奈哌齐对行为症状无效：NPI评分评分 Winblad et al. Lancet 2006临床改善临床改善临床恶化临床恶化3个月个月完成病例数完成病例数6个月个月完成病例数完成病例数多奈哌齐多奈哌齐 (n=109)安慰剂安慰剂 (n=107)相对基线相对基线LS的均值改变的均值改变 多奈哌齐多奈哌齐 安慰剂安慰剂 P=0.0096个月个月修正的意向治疗修正的意向治疗患者群患者群 ( ITT)多奈哌齐对激越症状无效：多奈哌齐对激越症状无效：CMAI评分评分CMAI：Cohen-Mansfield Agitation Inventory
42、 - 对激越症状评估问卷对激越症状评估问卷N ENGL J MED 357;14 Oct.,2007P=0.94CMAI (总分总分) 多奈哌齐多奈哌齐 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂多奈哌齐多奈哌齐患者数目患者数目周周既往的药物不能满足临床对神经精神症既往的药物不能满足临床对神经精神症状治疗的需要状治疗的需要l易激惹、激越、攻击症状是AD常见的精神行为症状lAD患者的行为症状会对看护者产生负面影响，而且是把AD患者送到看护中心的重要原因 l对抗精神病药的质疑：安全性、加重神经纤维缠结的病理损害l胆碱酯酶抑制剂只能治疗AD初期出现的情感症状（淡漠、抑郁、焦虑）AD患者神经精神症状的药物治疗患者神经
43、精神症状的药物治疗l精神药物治疗l抗痴呆药物治疗胆碱酯酶抑制剂美金刚美金刚：美金刚：第一个治疗中重度第一个治疗中重度AD 的的NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂能满足临床对能满足临床对 症状治疗的需要吗症状治疗的需要吗 ？美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究
44、的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个
45、中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 汇总研究显示美金刚对行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20), NPI, 访谈访谈 中重度中重度AD (MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr
46、 Psychiatry 2007LS 相对基线的平均变化相对基线的平均变化 ( SE)治疗周数治疗周数改善改善恶化恶化汇总研究显示美金刚对妄想、激越/攻击、易激惹的行为症状有显著疗效6个安慰剂对照的III期临床研究的数据汇总（MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007*p0.01; *p0.001; D Dp=0.10-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.60* 易倍申易倍申 20 mg/天天 安慰剂安慰剂24/2824/28周时，与基线相比，周时，与基线相比，LS LS 均值的改变均值的改变
47、( (LOCF)LOCF)D D改善改善恶化恶化*NPI 单项分析单项分析 (LOCF)美金刚对精神行为症状的疗效美金刚对精神行为症状的疗效6个中到重度的个中到重度的AD患者患者RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: l美金刚可以有效改善精神行为症状 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073个中到重度个中到重度AD，对在基线时有行为症状患者（对在基线时有行为症状患者（BDP）RCT研究的汇总分析研究的汇总分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3个研究入选
48、的患者中，有60%的患者有行为症状（BDP）。l美金刚从第12周开始有效改善NPI评分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, BDP (behaviourally disturbed population )定义定义l中重度AD (3个临床研究的汇总数据) l在基线时用NPI评分l患者具有任意以下三个症状之一，且评分1 : 激越/攻击性 妄想 幻觉l症状必须出现在诊断AD之后，或至少持续时间超过4周。Wilcock et al. Poster at EFNS 2006基线时基线时BDP患者患者 激越/攻击、妄想、幻觉症状的发生率症状的发生率 患者数
49、量患者数量 (%)安慰剂安慰剂(N=287)美金刚美金刚(N=306)总体总体(N=593)激越激越/攻击攻击222 (77.3)232 (75.8)454 (76.6)妄想妄想157 (54.7)179 (58.5)336 (56.7)幻觉幻觉84 (29.3)88 (28.8)172 (29.0)Wilcock et al. Poster at EFNS 2006-1.5-1-0.500.511.52相对基线的均值改变相对基线的均值改变NPI 评分评分, 24/28周周, LOCF美金刚有效控制美金刚有效控制BDP患者的患者的激越/攻击、妄想、幻觉的行为症状的行为症状 NPI 评分评分 (
50、LOCF)美金刚美金刚安慰剂安慰剂*p0.001*Wilcock et al. Poster at EFNS 2006美金刚同样可以改善BDP患者的认知、总体病情和日常功能 (LOCF)H. Lundbeck A/S, Data on file认知认知, SIB-8-7-6-5-4-3-2-10TotalpopulationBehaviourallydisturbed4.24.34.44.54.64.74.84.955.1整体整体, CIBIC-Plus-6-5-4-3-2-10功能功能, ADCS-ADL19TotalpopulationBehaviourallydisturbedTotal
51、populationBehaviourallydisturbed相对基线相对基线LS均值的改变均值的改变相对基线相对基线LS均值的改变均值的改变相对基线相对基线LS均值的改变均值的改变美金刚美金刚安慰剂安慰剂*p0.01 vs 安慰剂安慰剂 *p0.001 vs 安慰剂安慰剂*Total population：3个个RCT研究中所有入组病人研究中所有入组病人Behaviourally disturbed：3个个RCT研究中所有研究中所有BDP病人病人美金刚有效延缓美金刚有效延缓AD患者出现患者出现激越/攻击、妄想、幻觉行为症状的时间行为症状的时间 (LOCF)0510152025303540恶
52、化的患者比率恶化的患者比率 (%)基线时的非基线时的非BDP出现行为症状的患者比率明显低于安慰剂组出现行为症状的患者比率明显低于安慰剂组（ NPI评分）评分）12周周24/28周周美金刚美金刚安慰剂安慰剂p0.05p0.01Wilcock et al. Poster at EFNS 2006不同的药物对不同的药物对AD精神行为症状精神行为症状的疗效有很大差异的疗效有很大差异1、基因、基因2、神经递质的变化、神经递质的变化3、神经病理性损害、神经病理性损害神经精神症状的病因神经精神症状的病因多种病原学因素多种病原学因素神经生理神经生理心理心理发病前人格发病前人格对压力的反应对压力的反应环境改变环
53、境改变看护者因素看护者因素社会因素社会因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、ApoE 等等2、主要神经、主要神经递质：递质： Ach 、谷氨酸谷氨酸3、神经纤维缠结神经纤维缠结（NFTs） - P-tau 不同药物对病理不同药物对病理损害的影响不同损害的影响不同 ?42Tau 蛋白的磷酸化和去磷酸化蛋白的磷酸化和去磷酸化www. Protein kinases, e.g., GSK3BDestabilised microtubulesPaired helical filamentsPhosphatases e.
54、g., PP2APhosphorylated tau proteinsNFTsADGSK-3 : 糖原合成激酶糖原合成激酶-3PP2A : 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 2A0100200300400对照组对照组AD11AD11+美金刚美金刚Tau 蛋白磷酸化蛋白磷酸化* # 对照组对照组AD11AD11+美金刚美金刚(AT8 Ser 202/205)美金刚可以减少美金刚可以减少tau蛋白过度磷酸化蛋白过度磷酸化（AD11 小鼠的动物实验）小鼠的动物实验）Egebjerg et al. Poster presented at AD/PD 2005AD11:有抗神经生长因子（有抗神经生长因子（NGF）抗
55、体的小鼠抗体的小鼠*P0.05 VS对照组* # P0.05 VS AD11 临床研究：临床研究：美金刚可以降低脑脊液的美金刚可以降低脑脊液的P-tau水平水平l最近，一项最近，一项11例例AD病病人的临床研究显示，美人的临床研究显示，美金刚治疗金刚治疗1 1年后，病人年后，病人脑脊液中脑脊液中p-tau显著降显著降低低（p =0.018）l现有的临床研究尚未显现有的临床研究尚未显示示AChEI能影响能影响 p-tauDegerman GM, Kilander L, Basun H, Lannfelt L. Reduction of Phosphorylated Tau during Mema
56、ntine Treatment of Alzheimers Disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24(4):247-252易倍申易倍申（美金刚）（美金刚）可以降低可以降低AD激越症状病理损害激越症状病理损害l有激越症状的患者发生神经纤维缠结病理损害的程度较重有激越症状的患者发生神经纤维缠结病理损害的程度较重lTau 蛋白的过度磷酸化与大脑神经纤维缠结的退行性变有关蛋白的过度磷酸化与大脑神经纤维缠结的退行性变有关l美金刚可以恢复美金刚可以恢复tau蛋白的磷酸化和去磷酸化的平衡蛋白的磷酸化和去磷酸化的平衡 - 降低降低AD激越症状病理损害激越症状病理
57、损害易倍申的安全性易倍申的安全性易倍申的安全性易倍申的安全性l为期为期6个月、安慰剂对照的个月、安慰剂对照的AD研究研究包括单药治疗和在包括单药治疗和在乙酰乙酰胆碱酯酶抑制剂的基础上加药胆碱酯酶抑制剂的基础上加药l两项为期两项为期6个月、安慰剂对照的个月、安慰剂对照的VaD研究研究Orgogozo et al MMM-300, MRZ-9202, Wilcock et al MMM-500, MRZ-9408, Winblad家庭护理家庭护理研究研究, MRZ-9403安全性资料来自所有轻度至重度痴呆患者，包括安全性资料来自所有轻度至重度痴呆患者，包括17841784名使用名使用美金刚的患者和
58、美金刚的患者和15951595名使用安慰剂的患者：名使用安慰剂的患者：安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当两种两种治治疗出出现副反副反应的的频率都率都 4%不良事件不良事件安慰剂安慰剂美金刚美金刚N(%)N%治疗患者数治疗患者数1,5951,784总不良反应事件的人数（发生率）总不良反应事件的人数（发生率）1,122(70.3)1,246(69.8)激惹激惹头晕头晕意外损伤意外损伤跌到跌到头痛头痛精神错乱精神错乱便秘便秘腹泻腹泻流感样症状流感样症状高血压高血压尿路感染尿路感染失眠失眠15889111996265417463426671(9.9)(5.6)(7
59、.0)(6.2)(3.9)(4.1)(2.6)(4.6)(3.9)(2.6)(4.1)(4.5)114113101999284827874716354(6.4)(6.3)(5.7)(5.5)(5.2)(4.7)(4.6)(4.4)(4.1)(4.0)(3.5)(3.0)Ebixa EPAR 2006易倍申易倍申 唯一的唯一的NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂l机制独特，拮抗谷氨酸兴奋性病理毒性，改善认知和记忆机制独特，拮抗谷氨酸兴奋性病理毒性，改善认知和记忆l更多证据证实，易倍申对中、重度患者疗效确切更多证据证实，易倍申对中、重度患者疗效确切l显著减缓显著减缓AD患者的日常功能、认知衰退；其中对语言患者的日常功能、认知衰退；其中对语言/记记忆的改善尤为突出忆的改善尤为突出l维持患者独立生活能力，每天减少维持患者独立生活能力，每天减少1.5小时看护时间小时看护时间l对令人困扰的妄想、激越等精神行为症状有特殊疗效对令人困扰的妄想、激越等精神行为症状有特殊疗效l副作用小，药物相互作用小副作用小，药物相互作用小
