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1、晚期NSCLC的治疗(zhlio)：我们走过的路*中国未批准1970198019902000中位生存(月)12+ 6 2 - 4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8 - 102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*2011第1页/共39页第一页，共40页。2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutat
2、ionPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用(zuyng)的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤Moketal.,ExpertRev.Anticancer Ther. 2010;10:16011611FiguresadaptedfromPaoandGirard,Lancet Oncol 2011;12:17580andHeistandEngelman, Cancer Cell 2012;21:448.e2对NSCLC的认识(rn sh
3、i)第2页/共39页第二页，共40页。NSCLC驱动(q dn)基因突变谱：欧美人群迄今晚期NSCLC患者(hunzh)中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首个评估(pn)生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究第3页/共39页第三页，共40页。NSCLC腺癌(xin i)基因突变谱：亚洲研究EGFR依然(yrn)是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL,
4、et al. 2011. 140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%第4页/共39页第四页，共40页。根据肺癌(fi i)驱动基因定制治疗方案改善肺癌(fi i)患者生存期：肺癌(fi i)突变共同体(LCMC)结果明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评
5、估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗(zhlio)或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗(zhlio)的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.目的(md)第5页/共39页第五页，共40页。LCMC：733个样本(yngbn)，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.第6页/共39页第六页，共40页。根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期(chngq)生存中位生存时间(年)伴驱动基因没有接受靶向治疗的患者(
6、n=313)伴某种驱动基因并接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动基因的患者(n=361)PPFSORR症状改善QOLEGFR TKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B第15页/共39页第十五页，共40页。一线TKI，是否让患者(hunzh)错过了化疗的机会？临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract
7、 # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.一线TKI进展(jnzhn)后二线接受化疗的比例似乎更低第16页/共39页第十六页，共40页。LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6后续(hux)治疗均衡AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗,N(%)184(100)104(100)194(100)108(100)后续全身治疗(%)78856365 化化疗 (%)71475927 EGFR-TKI (%)4475
8、2656厄洛替尼33421120吉非替尼15421036阿法替尼17-AZD929111-Dacomitinib-1-埃克替尼-63联合EGFR-TKI3933其他全身治疗*(%)3234放疗(%)172020YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.*包括研究性药物，单克隆抗体(kngt)，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等第17页/共39页第十七页，共40页。LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6合并(hbng)分析：OSYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.200618243036
9、51124231521273393945 48化疗(n=212)：中位24.3个月阿法替尼(n=419)：中位27.3个月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间(月)OS(ITT)第18页/共39页第十八页，共40页。IPASS：吉非替尼一线(yxin)治疗EGFR突变阳性患者显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼 (n=131)卡铂/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P0.05ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.无恶化(hu)率第19
10、页/共39页第十九页，共40页。首先应保证不错失(cu sh)最有效的治疗手段Gridelli, et al. Lung Cancer 2011EGFR 基因敏感突变(tbin)的NSCLC患者 死亡(swng)死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展第20页/共39页第二十页，共40页。TORCH研究显示，部分患者(hunzh)丧失后续TKI治疗机会C。Gridelli2010ASCO760位随机患者380位患者进入对照组760位患者进入研究
11、组283位患者（74%）疾病进展319位患者（84%）疾病进展211位患者（55%）接受二线TKI186位患者（49%）接受二线化疗15位患者(hunzh)非进展性死亡21位患者(hunzh)非进展性死亡82位患者非进展性删失40位患者非进展性删失72位患者未接受二线TKI治疗133位患者未接受二线化疗第21页/共39页第二十一页，共40页。Tumor response rates of second line EGFR TKI in pts with EGFR mutationsStudyEGFRTKIResponserate%ISELGefitinib37.5INTERESTGefitin
12、ib42.1BR21Erlotinib27NEJ002Gefitinib(Postchemotherapyfailure)58.5ICOGENIcotinib59Thatcheretal.JCO2009;Maemondoetal.NEJM2010;ShepherdNEJM2005;DouillardJYetal.JCO2009;ShiYKetal.LancetOncol2013第22页/共39页第二十二页，共40页。EGFR-TKI是EGFR基因突变(j yn t bin)人群一线治疗的理想药物1.有可发现靶人群的能力2.高度的抗肿瘤活性3.癌症(izhn)症状控制并改善生活质量4.没有短期副
13、反应且长期毒性可逆5.给药方便6.生存获益7.成本效益优势RossiA,etal.CancerTreatReview2013;39:489-497.EGFR-TKIYes for ALL!第23页/共39页第二十三页，共40页。埃克替尼正在开展的研究(ynji)（ CONVINCE ）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持PDR4X培美曲塞+顺铂凯美纳 125mg tid培美曲培美曲塞维持塞维持(wich)初治晚期B/NSCLC年龄18-75岁预期生存(shngcn) 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测治疗前、进展时均
14、须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授：石远凯教授*培美曲塞500mg/m2d1，顺铂75mg/m2d1，21天一周期第24页/共39页第二十四页，共40页。EGFR突变合并脑转移(zhuny)患者(BRAIN)凯美纳对比放化疗PDR全脑放化疗凯美纳 125mg tid脑转移NSCLC一线或二线年龄18岁预期生存(shngcn) 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变1:1PDPI：吴一龙教授(jioshu)本研究为随机、开放、平行对照、多中心III期研究。预期入组受试者总数为170例，入组的二线患者不超过总病例数的30%第25页/共39页第二十五页，共40页。凯
15、美纳治疗老年(lonin)一线突变患者研究设计目标人群： 本研究人群为年龄70岁，预计生存期至少12周，组织学或细胞学证实的、不宜接受根治手术或放疗(fn lio)的非小细胞肺癌（NSCLC）患者并且EGFR检测结果呈突变性。本次试验将采用单组设计，所有合格的受试者将按照入组顺序依次进入研究 患者将接受埃克替尼125mg tid治疗直至疾病进展、发生不能接受的毒性反应或出现满足其他特定标准的情况本研究为单臂、开放性、期、单中心临床研究。完成全部入组患者(hunzh)总数为35例PI上海胸科医院韩宝惠副院长三家中心参与第26页/共39页第二十六页，共40页。第27页/共39页第二十七页，共40页
16、。ISAFE：研究(ynji)设计晚期NSCLC 适合EGFR-TKI治疗Icotinib125mg tid po主要终点:安全性ORRDCR中国开展(kizhn)的单臂，开放，多中心研究数据收集时间(shjin)：2011.82012.8，共收集6087例NSCLC患者X Hu, et al. Lung Cancer 86(2014) 207-212.第28页/共39页第二十八页，共40页。患者基线(jxin)情况X Hu, et al. Lung Cancer 86(2014) 207-212.特征一线(n=1026)二线(n=2829)三线/多线(n=2114)总计(n=6087)年龄7
17、070未知576(56.14%)444(43.27%)6(0.58%)2125(75.11%)698(24.67%)6(0.21%)1593（75.35%）512(24.22%)9(0.43%)4325(71.1%)1722(28.3%)40(0.7%)性别 男性 女性480(46.78%)546(53.22%)1449(51.22%)1380(48.78%)1105(52.27%)1009(47.73%)3092(50.8%)2995(49.2%)病理类型 腺癌 非腺癌 其他774(75.44%)116(11.31%)136(13.26%)2296(81.16%)445(15.73%)88(
18、3.11%)1615(76.40%)361(17.08%)138(6.53%)4783(78.6%)935(15.4%)369(6.1%)TNM分期IIIBIV其他108(10.53%)875(85.28%)43(4.19%)216(7.64%)2556(90.35%)57(2.01%)121(5.72%)1948(92.15%)45(2.13%)452(7.4%)5488(90.2%)139(2.3%)吸烟状态 非吸烟 吸烟 戒烟671(65.40%)149(14.52%)206(20.08%)1893(66.91%)275(9.72%)661(23.37%)1425(67.41%)244(
19、11.54%)445(21.05%)4093(67.2%)683(11.2%)1319(21.7%)第29页/共39页第二十九页，共40页。不同治疗(zhlio)线数与肿瘤缓解情况治疗线数CRPR肿瘤缓解SDPDORR(%)DCR(%)一线总体人群(n=906)EGFR突变患者(n=144)812958043356170733.456.381.295.1二线总体人群(n=2604)EGFR突变患者(n=3014)27876114113031295132330.349.580.392.4三线/多线总体人群(n=1768)EGFR突变患者(n=166)18351991104263189930.44
20、3.789.373.0其他总体人群(n=82)EGFR突变患者(n=5)0035330217042.760.067.9100.0合计总体人群(n=5519)EGFR突变患者(n=665)53121610315280828710485130.049.280.692.3X Hu, et al. Lung Cancer 86(2014) 207-212.第30页/共39页第三十页，共40页。凯美纳治疗(zhlio)EGFR基因突变患者后，近3/4患者可出现肿瘤客观缓解 1-8一线治疗各线治疗第31页/共39页第三十一页，共40页。凯美纳治疗(zhlio)EGFR基因突变患者后，近9/10患者可出现肿
21、瘤控制1-8一线(yxin)治疗各线治疗(zhlio)第32页/共39页第三十二页，共40页。凯美纳一线(yxin)治疗EGFR基因突变患者的PFS/OS显著长于突变状态未知患者HR=0.27*95%CI:0.10-0.87P=0.032HR=0.21*95%CI:0.05-0.97P=0.046*多变量(binling)分析一项评估凯美纳作为一线或二线治疗中国晚期NSCLC患者的回顾性研究(ynji)，总共连续入组82例患者，其中一线治疗24例，二线治疗58例第33页/共39页第三十三页，共40页。凯美纳于2014年11月荣耀获得CFDA批准用于一线(yxin)治疗EGFR基因突变晚期NSC
22、LC适应症 批件号：2014B02155第34页/共39页第三十四页，共40页。中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)推荐凯美纳一线治疗EGFR基因(jyn)敏感突变患者晚期NSCLC患者的药物治疗一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗(hulio)方案，在化疗(hulio)基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI非小细胞肺癌常用的抗血管新生药
23、物和靶向治疗药物第35页/共39页第三十五页，共40页。2013&2014年MIMS肺癌治疗指南(zhnn)（中国版）MIMS恶性肿瘤(xngzhngli)用药指南2013&2014UBMMedica第36页/共39页第三十六页，共40页。非小细胞肺癌治疗已进入个体化治疗时代，尽可能在治疗前进行基因检测，根据基因检测结果决定后续治疗策略EGFR突变的NSCLC患者一线应首先选择EGFR-TKI治疗，患者能获得更长的生存获益和生活质量改善凯美纳是国内第一个自主研发的小分子(fnz)靶向药，目前已获得国家食品药品监管总局批准用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的适应症总结(zngji)第37页
24、/共39页第三十七页，共40页。谢 谢第38页/共39页第三十八页，共40页。感谢您的观看(gunkn)！第39页/共39页第三十九页，共40页。内容(nirng)总结晚期NSCLC的治疗：我们走过的路。第1页/共39页。*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症。中止治疗, N (%)。EGFR-TKI是EGFR基因突变人群一线治疗的理想药物。埃克替尼正在开展的研究（ CONVINCE ）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持。本次试验将采用单组设计，所有(suyu)合格的受试者将按照入组顺序依次进入研究。第38页/共39页。感谢您的观看第四十页，共40页。
