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1、关注关注COPD稳定期的稳定期的支气管舒张剂规律治疗支气管舒张剂规律治疗 讲者 四川大学华西医院 陈文彬医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗COPD的定的定义n慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病状态。气流受限呈进行性，并且与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。关于关于COPDn在美国，COPD是第四位的死亡原因（仅次于心脏疾病、癌症和脑血管疾病）。n2000年，WHO估计全世界有274万人死于COPD。n1990年，COPD在疾病造成的负担中位居第12位，预计到2020年将达到第五位。关于关于 COPDn1985-1995年间，美国因COPD就医
2、的人数从930万上升到1600万。n1995年因COPD住院的人数估计为50万，医疗费用估计达到147亿美元。0 00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.019651965年相对比例年相对比例 1965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 19981965 - 199859%59%64%64%35%35%+163%+163%7%7%冠心病冠心病冠心病冠心病中风中风中风中风其他脑血其他脑血其他脑血其他脑血管病管病管病管病C
3、OPDCOPD所有其所有其所有其所有其他死因他死因他死因他死因美国死亡率年美国死亡率年龄调整的百分比整的百分比变化化 1965-1998年年COPD的危的危险因子因子宿主因子 基因，如1- 抗胰蛋白酶乏高反应性肺生长暴露吸烟职业粉尘和化学物质感染社会经济状态COPD的的发病机制病机制有害颗粒有害颗粒 （吸烟，污染物，职业性物质）（吸烟，污染物，职业性物质）COPD遗传因子遗传因子呼吸道感染呼吸道感染其他其他中性粒细胞弹性蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶 + +其它蛋白水解酶其它蛋白水解酶 吸烟吸烟 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 中性粒细胞趋化因子中性粒细胞趋化因子 (IL-8,LTB4,etc.)中性粒
4、细胞中性粒细胞 1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶 肺泡壁破坏肺泡壁破坏（肺气肿（肺气肿） 粘液高分泌粘液高分泌（慢性支气管炎）（慢性支气管炎） 植物神经植物神经 -COPD的发病机制的发病机制氧化物在肺气肿发病中的作用氧化物在肺气肿发病中的作用氧化物氧化物 NE肺肺 弹性蛋白弹性蛋白 弹性蛋白酶弹性蛋白酶 (NE)弹性蛋白酶弹性蛋白酶(NE)肺气肿肺气肿 有害颗粒有害颗粒和气体和气体肺部炎症肺部炎症抗氧化剂抗氧化剂氧化应激COPD 病理病理修复机制修复机制 蛋白酶抗蛋白酶抗蛋白酶 宿主因子宿主因子炎炎 症症 气流受限气流受限小气道疾病气道炎症气道重建肺实质破坏肺泡牵拉作用消失弹性回缩力下降COPD的
5、的诊断断症状症状咳嗽咳痰呼吸困难暴露于危险因子暴露于危险因子烟草职业室内/室外污染肺功能测定肺功能肺功能: 正常和正常和 COPD哮喘哮喘致敏剂致敏剂COPD毒性剂毒性剂气流受限气流受限完全可逆完全可逆完全不可逆完全不可逆哮喘性气道炎症CD4+T淋巴细胞嗜酸性粒细胞COPD气道炎症CD8+T淋巴细胞巨噬细胞嗜中性粒细胞 COPD 嗜中性细胞 部分气道高反应支气管扩张剂反应差糖皮质激素疗效差10% ASTHMA 嗜酸性细胞 气道高反应 支气管扩张剂反应好 糖皮质激素疗效好 喘息性支气管炎大约10%的COPD患者同时患有哮喘，所以有共同的病理特征期期别别特征特征0: 0: 危危险险期期正常肺功能正
6、常肺功能慢性症状慢性症状( (咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰) ) I: I: 轻轻度度FEVFEV1 1/FVC 70%; FEV/FVC 70%; FEV1 1 80% 80%预计值预计值有或无症状有或无症状( (咳嗽、咳痰咳嗽、咳痰) )II: II: 中度中度FEVFEV1 1/FVC 70%; 30% /FVC 70%; 30% FEVFEV1 1 80% 80%预计值预计值( 50% ( 50% FEV FEV1 1 80% 80%预计值预计值; ;度度: 30% : 30% FEV FEV1 1 50% 50%预计值预计值) ) 有或无慢性症状有或无慢性症状( (咳嗽、咳痰、呼吸困咳嗽、咳
7、痰、呼吸困难难) )III: III: 重度重度FEVFEV1 1/FVC 70%; FEV/FVC 70%; FEV1 1 30% 30%预计值预计值或或 FEVFEV1 1 50% 50%预计值预计值并有呼吸衰竭或右心衰竭的并有呼吸衰竭或右心衰竭的临临床征象床征象严重度分重度分级COPD处理：所有期理：所有期别n避免毒性物质 戒烟 减少室内空气污染 减少职业性暴露 n流感疫苗接种 COPD处理理0期：危期：危险期期 特征特征 推荐的治疗推荐的治疗 慢性症状慢性症状 - 咳嗽咳嗽 - 咳痰咳痰 无肺功能异常无肺功能异常COPD处理理 1期：期：轻度度COPD FEV1/FVC 80 %预计值
8、 有或无症状 短效支气管扩张剂按需使用 特征特征 推荐的治疗推荐的治疗COPD处理理IIA期：中度期：中度COPD FEV1/FVC 70% 50% FEV1 80%预计值 有或无症状 一种或以上的支气管扩张剂规则治疗 康复治疗 如果有显著的症状改善和肺功能反应，吸入糖皮质激素 特征特征 推荐的治疗推荐的治疗COPD处理理IIB期：中度期：中度COPD FEV1/FVC 70% 30% FEV1 50%预计值 有或无症状 一种或以上的支气管扩张剂规则治疗 康复治疗 如果有显著的症状改善和肺功能反应,或有反复的急性加重，吸入糖皮质激素 特征特征 推荐的治疗推荐的治疗COPD处理理III期：重度期
9、：重度COPD FEV1/FVC 70% FEV1 30%预计值或出现呼吸衰竭或右心衰竭 一种或以上的支气管扩张剂规则治疗 如果有显著的症状改善和肺功能反应或有反复的急性加重，吸入糖皮质激素 治疗并发症 康复治疗 如有呼吸衰竭，长期氧疗 考虑手术治疗 特征特征 推荐的治疗推荐的治疗稳定期定期COPD中中支气管支气管扩张剂的的应用用n支气管扩张剂治疗是COPD症状治疗的中心n优先应用吸入性治疗n应根据药物的有无、个体反应（症状缓解和副反应），考虑选择2激动剂、抗胆碱能药物、茶碱或联合治疗。气道胆碱能受体亚型气道胆碱能受体亚型 烟碱受体烟碱受体(+)(+)M1 - -受体受体(+)(+)M2- -
10、受体受体(-)(-)M3-受体受体(+)节前神经节前神经节前神经节前神经 副交感神经节副交感神经节副交感神经节副交感神经节 节后神经节后神经节后神经节后神经 乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱 气道平滑肌气道平滑肌气道平滑肌气道平滑肌 正常正常 慢阻肺慢阻肺迷走神经迷走神经 乙酰胆碱乙酰胆碱迷走神经张力增高迷走神经张力增高 抗胆碱能药抗胆碱能药 Resistance 1 / radius4抗抗胆胆碱碱能能药药的的作作用用机机制制: 因因为为气气道道阻阻力力与与气气道道直直径径成成反反比比, 故故COPD结结构构狭狭窄窄气气道道的的迷迷走走神神经经张张力力较较正正常常气气道道高高. 阻阻断断迷迷走
11、走神神经经张张力力的的抗抗胆胆碱碱药药因因此此具具有有支支气气管扩张作用。管扩张作用。 作用方式作用方式作用方式作用方式 抗胆碱抗胆碱(M受体阻滞受体阻滞剂) 异丙托品( Ipratropine) 无选择性作用 7-8hrs 氧托品(Oxitropine) 无选择性作用 10hrs 泰乌托品(Tiotropine) 对M3有选择性作用 15hrs (结合M受体时间： M1 114.6hrs,M23.6hrs,M334.7hrs)胆碱能受体拮抗剂溴化异丙托品2受体激动剂硫酸沙丁胺醇副交感神经交感神经突触细胞膜气道痉挛舒舒张张去甲肾上腺素2激动抑制乙酰胆碱与M受体结合 更强的支气管扩张作用更强的支
12、气管扩张作用更强的支气管扩张作用更强的支气管扩张作用 起效更为迅速起效更为迅速起效更为迅速起效更为迅速3 35 5 3 30 0 2 25 5 2 20 0 1 15 5 1 10 0 5 5 0 03 35 5 3 30 0 2 25 5 2 20 02 20 0 1 15 5 1 10 0 5 5CombiventCombiventSalbutamolSalbutamol I IIpratropiumIpratropium0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8 4 5 64 5 6作用更持久作用更持久作用更持久作用更持久时间（时间（时间（时间（hrshrs）F
13、 FE EV V1 1改改改改善善善善率率率率( (%) ) 对对五五百百三三十十四四名名支支气气管管痉痉挛挛患患者者进进行行为为8 85 5天天的的多多中中心心研研究究表表明明，合合用用溴溴化化异异丙丙托托品品与与沙沙丁丁胺胺醇醇，其其效效果果优优于于单单用用溴溴化化异异丙丙托托品品或或沙沙丁丁胺胺醇醇。摘摘自自： Bone R. Et al, Chest, 94, 105;1411-1419COPD患者异丙托溴铵患者异丙托溴铵长期治疗肺功能的改善长期治疗肺功能的改善7项临床研究的荟萃分析项临床研究的荟萃分析Stephen I. Rennard et alCHEST 1996; 110:62
14、-70医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗研究设计研究设计o研究入选前和结束时，分别进行以下检查：n记录病史，实验室检查、体格检查、12导联心电图检查n生活质量评估n肺功能检测o允许使用稳定剂量的茶碱、吸入激素和口服激素（不大于10mg/d)o肺功能检查前至少12小时停止使用研究药物，24小时前停止使用茶碱o研究中不允许使用其他吸入支气管扩张剂治疗o对成功完成3个月治疗的患者进行分析n2受体激动剂治疗组中701人(77%)，异丙托溴铵治疗组中744人(80%)，共1445名患者完成90天试验。n两组基线特征、研究中断理由均相仿医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗90天时
15、基础肺功能的改变天时基础肺功能的改变异丙托溴铵异丙托溴铵激动剂激动剂p0.05p0.01异丙托溴铵Beta 激动剂组间差异FEV1的改变+28ml (p0.2)P0.05FVC的改变+131ml (p0.2)p0.01医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗即刻肺功能的变化空心园：Beta2 激动剂 实心园：异丙托溴铵治疗3个月后即刻支气管舒张反应的变化医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗气道反应性的变化气道反应性的变化o经90天治疗后，肺功能基础值已经改变，因此将经支气管扩张的肺功能值和原基础值进行比较激动剂异丙托溴铵FEV1-49ml (p0.2)FVC-74ml (p
16、0.0001)+44ml (p40岁n吸烟史10包年n稳定的中至重度气流阻塞:FEV165%预计值，FEV170%FVCo研究方案2周基线期异丙托溴铵42ug/沙丁胺醇240ug, qid (n=358)异丙托溴铵42ug, qid (n=362)沙丁胺醇240ug, qid (n=347)Day 1Day29Day 57Day85随访肺功能测试活性治疗期持续85天医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗爱全乐爱全乐 有效减少急性发作有效减少急性发作* P0.05Chest. 1999; 115:635-641沙丁胺醇爱全乐可必特*医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗爱全乐
17、爱全乐 显著减少急性发作天数显著减少急性发作天数沙丁胺醇爱全乐可必特* P0.05Chest. 1999; 115:635-641医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗减少急性发作，减少急性发作，从而减少治疗总费用从而减少治疗总费用医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗爱全乐爱全乐 、可必特、可必特 显著减少治疗费用显著减少治疗费用o爱全乐、可必特显著减少n急性发作病人数n急性发作总天数n急性发作导致的总住院人数和天数n追加药物的使用医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗总结一总结一o充分认识COPDn诊断不足（underdiagnosed)，治疗不足(undertreatment)o积极实施肺功能检查o积极治疗n不仅注重急性发作期的治疗n而且更要注重稳定期的长期控制医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗总结二总结二o爱全乐是COPD稳定期规律治疗首选的支气管扩张剂n长期治疗提高基础肺功能，并且即刻舒张反应进一步改善n减少急性加重次数，延缓肺功能下降n减少患者医疗负担医药卫生关注COPD稳定期的支气管舒张剂规律治疗
