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1、疫苗安全接种与副反应调查诊断处置1主要内容一、疫苗接种安全1、禁忌症的筛查2、科学合理的免疫策略二、联合接种的问题三、疫苗不良反应监测四、主要疫苗不良反应及免疫策略五、疫苗不良反应的调查诊断与处置2一、一、疫苗接种安全-禁忌症的筛查 全省各个预防接种单位应在预防接种门诊全省各个预防接种单位应在预防接种门诊设立接种前询问诊室，配备专职询问诊医设立接种前询问诊室，配备专职询问诊医生。生。在每次预防接种门诊开诊时，应对每名儿在每次预防接种门诊开诊时，应对每名儿童开展细致的询问诊工作，严格筛查接种童开展细致的询问诊工作，严格筛查接种禁忌症，避免草率接种。禁忌症，避免草率接种。3二、新生儿接种前的询问诊
2、二、新生儿接种前的询问诊在对新生儿接种疫苗前，医务人员应对孕产在对新生儿接种疫苗前，医务人员应对孕产妇的产程、既往病史和新生儿相关疾病等情妇的产程、既往病史和新生儿相关疾病等情况进行询问了解，发现况进行询问了解，发现有有下列情况的应暂缓下列情况的应暂缓接种疫苗。接种疫苗。1、凡是孕期有、凡是孕期有:肝胆疾病临床体征肝胆疾病临床体征;妊娠高血压妊娠高血压;产程中新生儿有窒息史或其它异常情况的产程中新生儿有窒息史或其它异常情况的新生儿新生儿,应暂缓接种乙肝疫苗和卡介苗。应暂缓接种乙肝疫苗和卡介苗。42 2、凡是属于、凡是属于: : 早产儿早产儿; ; 低体重新生儿低体重新生儿; ; 有维生素有维生
3、素K K缺乏症状缺乏症状; ; 有先天性疾病有先天性疾病; ; 有免疫功能缺陷症状有免疫功能缺陷症状; ; 有器质性病变的新生儿，应暂缓接种有器质性病变的新生儿，应暂缓接种乙肝疫苗和卡介苗。乙肝疫苗和卡介苗。5二、婴幼儿接种前的询问诊二、婴幼儿接种前的询问诊对于婴幼儿，在每次接种疫苗前都应询问既往疾病史、对于婴幼儿，在每次接种疫苗前都应询问既往疾病史、接种史、过敏史、近一个月内的身体状况及有无疾病接种史、过敏史、近一个月内的身体状况及有无疾病就诊史等，发现有下列情况的应暂缓接种相关疫苗。就诊史等，发现有下列情况的应暂缓接种相关疫苗。1、凡患有急性疾病、正在发热或伴有明显全身不适、凡患有急性疾病
4、、正在发热或伴有明显全身不适症状的，应暂缓接种。症状的，应暂缓接种。2、在急性传染病的前驱期、发病期及恢复期（指病、在急性传染病的前驱期、发病期及恢复期（指病后后1个月内），应暂缓接种。个月内），应暂缓接种。3、在慢性疾病的急性发作期，应暂缓接种，待好转、在慢性疾病的急性发作期，应暂缓接种，待好转后补种。后补种。64、一周内有腹泻症状的，应暂缓接种。、一周内有腹泻症状的，应暂缓接种。5、严重营养不良的婴幼儿，尤其是、严重营养不良的婴幼儿，尤其是1周岁以下周岁以下患有严重营养不良及消化功能紊乱者、佝偻病患有严重营养不良及消化功能紊乱者、佝偻病的婴儿，不宜接种疫苗。的婴儿，不宜接种疫苗。76、有过
5、敏性喉头水肿、过敏性休克、阿瑟氏反应、过敏、有过敏性喉头水肿、过敏性休克、阿瑟氏反应、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、支气管哮喘、荨麻疹、食物性紫癜、血小板减少性紫癜、支气管哮喘、荨麻疹、食物过敏史等过敏体质者，在接种前应详细询问过敏原，如拟过敏史等过敏体质者，在接种前应详细询问过敏原，如拟接种疫苗的成分中含有该过敏原，则不予接种。接种疫苗的成分中含有该过敏原，则不予接种。不含有该过敏原的疫苗可以接种。WHO认为：鸡蛋过敏史与麻疹疫苗所致的过敏反应之间没有关联性（麻疹疫苗是在鸡胚成纤维细胞中减毒并生产的 ）。 7、患有活动性肺结核、急慢性肾脏病变、心脏代偿功能、患有活动性肺结核、急慢性肾脏病变、
6、心脏代偿功能不全、先天性心脏病、血液系统疾患等严重慢性疾病患者；不全、先天性心脏病、血液系统疾患等严重慢性疾病患者；和活动性风湿病、严重皮肤病患者等，应暂缓接种。和活动性风湿病、严重皮肤病患者等，应暂缓接种。88、凡有神经系统疾患如癫痫、癔病、凡有神经系统疾患如癫痫、癔病、脑炎后遗症、惊厥史等者，以及所患疾脑炎后遗症、惊厥史等者，以及所患疾病已痊愈者，接种疫苗应持慎重态度，病已痊愈者，接种疫苗应持慎重态度，要与儿童家长进行深入交流与沟通。要与儿童家长进行深入交流与沟通。9、凡有血友病、凝血功能障碍者，应、凡有血友病、凝血功能障碍者，应慎种疫苗。慎种疫苗。9三、减毒活疫苗接种前的询问诊三、减毒活
7、疫苗接种前的询问诊定义：减毒活疫苗，是用人工方法将病原微生定义：减毒活疫苗，是用人工方法将病原微生物的毒力降低至无毒，保留其免疫原性，来诱物的毒力降低至无毒，保留其免疫原性，来诱发理想的免疫应答而不产生临床症状的疫苗。发理想的免疫应答而不产生临床症状的疫苗。1、减毒活疫苗不适宜用于以下人群：、减毒活疫苗不适宜用于以下人群：有免疫缺陷有免疫缺陷;免疫功能低下者（包括体液免疫和细胞免疫缺免疫功能低下者（包括体液免疫和细胞免疫缺陷者，例如无丙种球蛋白血症、低丙种球蛋白陷者，例如无丙种球蛋白血症、低丙种球蛋白血症）血症）;白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤患者等白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤患者等;或正在接受免疫抑制
8、治疗（如使用高剂量类固或正在接受免疫抑制治疗（如使用高剂量类固醇、烷化剂）醇、烷化剂）;或抗代谢药物治疗的人群或抗代谢药物治疗的人群;或接受免疫抑制或接受免疫抑制放射治疗放射治疗的人群。的人群。102、如果婴幼儿出生后常反复发生细菌或病、如果婴幼儿出生后常反复发生细菌或病毒感染，感染后常常伴有发热、皮疹及淋毒感染，感染后常常伴有发热、皮疹及淋巴结肿大等症状，应怀疑存在免疫功能不巴结肿大等症状，应怀疑存在免疫功能不全的可能性，全的可能性，应暂缓接种。应暂缓接种。113、孕妇尤其是怀孕前三个月的孕妇是减毒活、孕妇尤其是怀孕前三个月的孕妇是减毒活疫苗接种的禁忌症。疫苗接种的禁忌症。妊娠的免疫接种应慎
9、重。活疫苗不能用于孕妇，因为在妊娠早期可能引起胎儿畸形。活疫苗特别是麻疹、风疹、腮腺炎、水痘等病毒疫苗应禁用。（在妊娠期前3个月对胎儿影响更大）；孕妇接种灭活疫苗视具体情况而定（WHO认为：即使在妊娠期接种了乙肝疫苗和流感疫苗也是安全的）。国家乙肝防治指南明确指出，慢性乙肝患者或乙肝表面抗原携带者接种乙肝疫苗也是安全的，且有一定的效果。4、患有血液系统疾病和免疫功能异常疾病的、患有血液系统疾病和免疫功能异常疾病的婴幼儿，应暂缓接种脊髓灰质炎减毒活疫苗。婴幼儿，应暂缓接种脊髓灰质炎减毒活疫苗。125、对于首次接种脊髓灰质炎减毒活疫苗的婴儿，询、对于首次接种脊髓灰质炎减毒活疫苗的婴儿，询问诊医生和
10、接种人员必须：问诊医生和接种人员必须：(1)亲自检查每个受种婴儿的肛周是否有脓肿；亲自检查每个受种婴儿的肛周是否有脓肿；凡有肛周脓肿的婴儿应暂缓接种；凡有肛周脓肿的婴儿应暂缓接种；待该婴儿持有关医院出具的免疫功能各项指标检查合待该婴儿持有关医院出具的免疫功能各项指标检查合格报告后再行接种。格报告后再行接种。(2)在进行脊髓灰质炎减毒活疫苗第在进行脊髓灰质炎减毒活疫苗第2次和第次和第3次接种前，次接种前，接种人员要询问该婴儿上次接种脊髓灰质炎减毒活疫接种人员要询问该婴儿上次接种脊髓灰质炎减毒活疫苗后，有无发热、腹泻、严重哭闹、双下肢肌无力等苗后，有无发热、腹泻、严重哭闹、双下肢肌无力等症状表现，
11、如出现上述症状须暂停接种，待进一步查症状表现，如出现上述症状须暂停接种，待进一步查明原因后再行决定是否接种。明原因后再行决定是否接种。13接种后注意事项接种后注意事项1、接种疫苗后应在接种场所留观、接种疫苗后应在接种场所留观30分钟，无分钟，无异常情况后方可离开，如出现不良反应要立即异常情况后方可离开，如出现不良反应要立即处理和报告。处理和报告。2、婴幼儿接种疫苗后，回家的路上不要抱得、婴幼儿接种疫苗后，回家的路上不要抱得太紧，防止因挤压造成窒息。太紧，防止因挤压造成窒息。3、婴幼儿接种疫苗后，当天不宜洗澡，不要、婴幼儿接种疫苗后，当天不宜洗澡，不要作激烈活动。作激烈活动。4、给婴儿喂奶的姿势
12、要正确，不要让婴儿仰、给婴儿喂奶的姿势要正确，不要让婴儿仰睡着吃奶。睡着吃奶。145、喂奶后，应将婴儿竖抱并轻拍背部，排出胃、喂奶后，应将婴儿竖抱并轻拍背部，排出胃内空气，不要让婴儿立刻仰睡。内空气，不要让婴儿立刻仰睡。6、请不要在婴幼儿睡觉的房间内抽烟。、请不要在婴幼儿睡觉的房间内抽烟。7、婴幼儿睡觉时，最好有一个单独的婴儿床，、婴幼儿睡觉时，最好有一个单独的婴儿床，尽量避免与成人睡一张床；尽量避免与成人睡一张床；如果与成人睡一张如果与成人睡一张床的，婴幼儿应有单独的被窝，不能与成人睡床的，婴幼儿应有单独的被窝，不能与成人睡在一个被窝。在一个被窝。8、在冬季，婴幼儿睡觉时穿的衣服不要太厚、在
13、冬季，婴幼儿睡觉时穿的衣服不要太厚、太紧，盖被子不要太厚重，不能用毛巾被或盖太紧，盖被子不要太厚重，不能用毛巾被或盖被等让婴幼儿蒙脸睡觉。被等让婴幼儿蒙脸睡觉。159、水痘疫苗接种后， 4周内应避免妊娠（由于对胎儿在理论上有危险性）如果免疫损害者误接种了水痘疫苗，可使用VZIG和抗病毒药物。接种前5个月内或接种3周内给以全血、血浆或免疫球蛋白，可降低水痘疫苗的效果。由于在理论上，水痘疫苗接种后有发生Reye综合征的危险性，在接种水痘疫苗后6周内避免使用水杨酸盐。16相关疾病后的疫苗接种1、川崎病 :皮肤黏膜淋巴结综合征 定义：定义：以全身性血管炎为主要病变的小儿急性发热性疾病，发病可能与多种病
14、毒、细菌、立克次体、支原体等感染所致免疫异常有关。疫苗接种的问题：疫苗接种的问题：一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎,在应用活的或死的疫苗后病情可能会突然恶化,因此川崎病后疫苗接种推迟至少3 个月（一般建议6月以后）。172、巨细胞病毒感染与预防接种（一）、发病率占活产婴的0.4-2.2%（二）、90%以上的患先天性巨细胞病毒感染的新生儿，临床表现不明显（受年龄、机体免疫状态、生理和营养有关）。1、出生时有症候的婴儿，其病变在类型和严重程度方面差异很大，最常见的表现是小头畸形，肝脾肿大、皮肤出血点、黄疸和生长迟缓、血小板减少症、谷草转氨酶升高、非典型淋巴细胞增多等。2、有症状的婴儿10-30%
15、在生后几个月内夭折。3、虽然中枢神经系统的受损一般在出生时不明显，但出生时有症状的小儿90%以上在几年内出现体征包括小头畸形（ 70%）、神经肌肉疾病(35%)、听力丧失(30%)、脉络膜视网膜炎或视神经萎缩(22%)。184、出生时无症状的小儿约有10%出现后遗症，其中最常见的是听力丧失、脉络膜视网膜炎等，但没有明显的神经体征。（三）、诊断：最敏感和最特异的方法是在生后两周内从尿和其他体液中分离到病毒。有的医院用特异性IgM抗体和体内IgM总浓度20mg/dl进行筛查。（四）、何时才可预防接种：1、经治疗后，痊愈无症状。且无原发疾病（白血病等）。2、尿和其他体液（唾液）病毒分离三次阴性，特异
16、性IgM抗体检测三次阴性（间隔2周以上）。3、在每次接种前都要进行听力、眼科和精神运动检查。193、维生素k缺乏与预防接种（一）、发病机理：凝血因子、都在肝内合成，但须要维生物k的参与，这些凝血因子又称维生素k依赖因子。新生儿凝血因子在出生后10天以内为生理性下降时期，3个月-1岁时才达成人正常值。（二）、新生儿期维生素k及凝血因子缺乏的原因：1、先天不足：孕妇患慢性肝胆疾病或在妊娠期间服用阿斯匹林、抗癫痫药等维生素k抑制药。2、摄入不够：新生儿生后1-2天饮食有限，乳中Vk含量少。3、合成不够：早产儿及新生儿疾病（窒息）或因口服抗菌药物，致肠道菌群不能正常建立或受抑制。204、吸收不良：造成
17、胆汁分泌不足或肠粘膜吸收功能不足的疾病。5、消耗过多：新生儿如有产伤或局部出血。（三）、临床表现：主要症状是出血，发病多在生后2-7天。常见胃肠道出血（呕血或柏油样便，皮肤及皮下组织出血，颅内出血等。（四）、预防接种：1、对出生后需接种的乙肝疫苗和卡介苗，接种前需详细了解孕妇妊娠期的病史、新生儿出生情况等。2、接种后注意观察针眼的出血情况，凡注射部位出血不止，需延长观察时间。214、糖尿病患者的免疫接种、糖尿病患者的免疫接种A、若糖尿病病情巳得到良好的控制，全身健康状况良好，每日糖尿为最低限度，尿量增多现象正常，且尿酮试验阴性，这些儿童是可以计划免疫疫苗的预防接种。B、 糖尿病患者具有与正常人
18、同样的免疫反应能力。225、心脏病与预防接种心脏病与预防接种A、先天性心脏病患儿处于足够稳定时期可以安全地作预防接种。B、后天风湿性心脏病免疫接种可推迟到炎症完全停止时。236、脾切除与预防接种、脾切除与预防接种对脾切除患者接种减毒活疫苗是不允许的；然而接种灭活疫苗、多糖类或类毒素却没有危险。24二、联合接种的问题1、灭活疫苗一般不干扰其它灭活疫苗和减毒活疫苗的免疫应答和增加不良反应。也就是说，灭活疫苗接种在先，再接种其它灭活疫苗或减毒活疫苗，通常不需间隔一定时间接种。2、不同减毒活疫苗之间的接种，一般应间隔30天以上。但口服活疫苗可在注射活疫苗或灭活疫苗前后任何时候接种。3、抗体(免疫球蛋白
19、)与疫苗之间的相互作用：灭活疫苗通常不受循环抗体的影响，因此灭活疫苗可以在输入抗体之前、之后或同时接种。减毒活疫苗受循环抗体的影响，干扰其复制，因此，使用抗体前后，两者必须间隔足够时间（至少2周以上）。4、江苏省卫生厅规定：受种儿童在同一天内接种的疫苗不得超过2种。第二类疫苗不能与第一类疫苗在同一天内接种（注至少间隔在15天以上）。注：在保证落实第4条的基础上，实施上述1 、2 、3 原则。25 主要疫苗不良反应主要疫苗不良反应-服用脊灰减毒活服用脊灰减毒活疫苗后少数可能发生的疫苗相关麻痹病疫苗后少数可能发生的疫苗相关麻痹病例及例及WHO和国家免疫策略调整和国家免疫策略调整26 1 1 1 1
20、、灭活脊髓灰质炎疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗（InactivatedpoliovaccineInactivatedpoliovaccine，IPVIPV） 于于于于1955195519551955年由年由年由年由美国科家美国科家美国科家美国科家Jonas SalkJonas SalkJonas SalkJonas Salk医生首先研制成功，由经甲醛灭活的医生首先研制成功，由经甲醛灭活的医生首先研制成功，由经甲醛灭活的医生首先研制成功，由经甲醛灭活的3 3 3 3个血清型脊髓灰个血清型脊髓灰个血清型脊髓灰个血清型脊髓灰质炎病毒组成。由于质炎病毒组成。由于质炎病
21、毒组成。由于质炎病毒组成。由于50505050年代年代年代年代-70-70-70-70年代受到当时生产工艺的限制、抗原含量低，年代受到当时生产工艺的限制、抗原含量低，年代受到当时生产工艺的限制、抗原含量低，年代受到当时生产工艺的限制、抗原含量低，免疫效果不理想。免疫效果不理想。免疫效果不理想。免疫效果不理想。 2 2 2 2、80808080年代后，由于采用了现代化的大规模培养细胞和病毒的方法年代后，由于采用了现代化的大规模培养细胞和病毒的方法年代后，由于采用了现代化的大规模培养细胞和病毒的方法年代后，由于采用了现代化的大规模培养细胞和病毒的方法微载微载微载微载体培养法，制备出了抗原含量高的增
22、效体培养法，制备出了抗原含量高的增效体培养法，制备出了抗原含量高的增效体培养法，制备出了抗原含量高的增效IPVIPVIPVIPV，效果理想。，效果理想。，效果理想。，效果理想。 3 3 3 3、目前巴斯德生产使用的、目前巴斯德生产使用的、目前巴斯德生产使用的、目前巴斯德生产使用的IPVIPVIPVIPV系采用脊髓灰质炎病毒系采用脊髓灰质炎病毒系采用脊髓灰质炎病毒系采用脊髓灰质炎病毒野毒株野毒株野毒株野毒株I I I I型（型（型（型（MahoneyMahoneyMahoneyMahoney株）、株）、株）、株）、IIIIIIII型（型（型（型（MEF-1MEF-1MEF-1MEF-1株）、株）
23、、株）、株）、IIIIIIIIIIII型（型（型（型（SaukettSaukettSaukettSaukett株）分别接种于株）分别接种于株）分别接种于株）分别接种于VeroVeroVeroVero细胞培养并细胞培养并细胞培养并细胞培养并收获病毒，经浓缩、纯化后用甲醛灭活，按比例混合后制成的收获病毒，经浓缩、纯化后用甲醛灭活，按比例混合后制成的收获病毒，经浓缩、纯化后用甲醛灭活，按比例混合后制成的收获病毒，经浓缩、纯化后用甲醛灭活，按比例混合后制成的3 3 3 3价液体疫苗。价液体疫苗。价液体疫苗。价液体疫苗。灭活灭活脊髓灰质炎疫苗研发史脊髓灰质炎疫苗研发史27世界卫生组织推荐全球生产世界卫生
24、组织推荐全球生产世界卫生组织推荐全球生产世界卫生组织推荐全球生产SabinSabin株株株株灭活灭活灭活灭活脊灰疫苗的目的脊灰疫苗的目的脊灰疫苗的目的脊灰疫苗的目的世界卫生组织（简称世界卫生组织（简称世界卫生组织（简称世界卫生组织（简称WHOWHO）为了确保全球生物安全等级下的）为了确保全球生物安全等级下的）为了确保全球生物安全等级下的）为了确保全球生物安全等级下的IPVIPV生产，提出并鼓励各国疫苗厂家研发减毒株生产，提出并鼓励各国疫苗厂家研发减毒株生产，提出并鼓励各国疫苗厂家研发减毒株生产，提出并鼓励各国疫苗厂家研发减毒株IPVIPV（特别是（特别是（特别是（特别是SabinSabin株脊
25、髓灰质炎灭活疫苗株脊髓灰质炎灭活疫苗株脊髓灰质炎灭活疫苗株脊髓灰质炎灭活疫苗sIPVsIPV），作为消灭脊灰的最后武器。），作为消灭脊灰的最后武器。），作为消灭脊灰的最后武器。），作为消灭脊灰的最后武器。 因为，使用因为，使用因为，使用因为，使用SabinSabin减毒株制备脊灰灭活疫苗，其生产的生物安全减毒株制备脊灰灭活疫苗，其生产的生物安全减毒株制备脊灰灭活疫苗，其生产的生物安全减毒株制备脊灰灭活疫苗，其生产的生物安全有保证，不会造成对周围环境的泄露和生物安全的风险，安全性优有保证，不会造成对周围环境的泄露和生物安全的风险，安全性优有保证，不会造成对周围环境的泄露和生物安全的风险，安全性优
26、有保证，不会造成对周围环境的泄露和生物安全的风险，安全性优于用野毒株生产的于用野毒株生产的于用野毒株生产的于用野毒株生产的IPVIPV。完全杜绝了。完全杜绝了。完全杜绝了。完全杜绝了CutterCutter事故（事故（事故（事故（19581958美国野毒株美国野毒株美国野毒株美国野毒株IPVIPV灭活不完全而发生的脊灰病毒事故）再次发生的可能性。灭活不完全而发生的脊灰病毒事故）再次发生的可能性。灭活不完全而发生的脊灰病毒事故）再次发生的可能性。灭活不完全而发生的脊灰病毒事故）再次发生的可能性。28一、一、一、一、1983198319831983年开始进行相关技术的研究（微载体培养技术、病毒灭活
27、方法和病毒纯）；年开始进行相关技术的研究（微载体培养技术、病毒灭活方法和病毒纯）；年开始进行相关技术的研究（微载体培养技术、病毒灭活方法和病毒纯）；年开始进行相关技术的研究（微载体培养技术、病毒灭活方法和病毒纯）；二、二、二、二、2000200020002000年年年年 2004200420042004年获得新药专项立项资助，并建立疫苗生产工艺和质量研究方法和年获得新药专项立项资助，并建立疫苗生产工艺和质量研究方法和年获得新药专项立项资助，并建立疫苗生产工艺和质量研究方法和年获得新药专项立项资助，并建立疫苗生产工艺和质量研究方法和标准；标准；标准；标准；三、三、三、三、200520052005
28、2005年年年年 2009 2009 2009 2009年进行了临床申报；获得国家新药年进行了临床申报；获得国家新药年进行了临床申报；获得国家新药年进行了临床申报；获得国家新药/ / / / 期临床试验批件；并开始期临床试验批件；并开始期临床试验批件；并开始期临床试验批件；并开始实施、完成报告。实施、完成报告。实施、完成报告。实施、完成报告。四、四、四、四、2011201120112011年年年年 2012 2012 2012 2012年获得国家新药年获得国家新药年获得国家新药年获得国家新药期临床试验批件；并开始现场实施、完成报告；期临床试验批件；并开始现场实施、完成报告；期临床试验批件；并开
29、始现场实施、完成报告；期临床试验批件；并开始现场实施、完成报告；五、五、五、五、2013201320132013年年年年2 2 2 2月进行新药注册申请；月进行新药注册申请；月进行新药注册申请；月进行新药注册申请；六、六、六、六、2013201320132013年年年年12121212月完成疫苗试生产；月完成疫苗试生产；月完成疫苗试生产；月完成疫苗试生产；七、七、七、七、2014201420142014年通过国家年通过国家年通过国家年通过国家FDAFDAFDAFDA现场核查和现场核查和现场核查和现场核查和GMPGMPGMPGMP检查；检查；检查；检查；八、八、八、八、2015201520152
30、015年年年年1 1 1 1月月月月14141414日获得注册批件；日获得注册批件；日获得注册批件；日获得注册批件；九、九、九、九、2015201520152015年年年年1 1 1 1月月月月30303030日开始正式生产上市。日开始正式生产上市。日开始正式生产上市。日开始正式生产上市。共历时共历时共历时共历时16161616年年年年中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所SabinSabin株株株株-IPV-IPV临床研究历程临床研究历程临床研究历程临床研究历程291 1 1 1、选用了世界卫生组织（简称、选用了世界卫生组织（简称、选用了世界卫生组织
31、（简称、选用了世界卫生组织（简称WHOWHOWHOWHO）推荐的全球唯一推荐的全球唯一推荐的全球唯一推荐的全球唯一IPVIPVIPVIPV生产株生产株生产株生产株- - - -SabinSabinSabinSabin株。株。株。株。选用了选用了选用了选用了WHOWHOWHOWHO推荐的国际标准化的推荐的国际标准化的推荐的国际标准化的推荐的国际标准化的VeroVeroVeroVero细胞作为细胞细胞作为细胞细胞作为细胞细胞作为细胞基质。确保了所制备的基质。确保了所制备的基质。确保了所制备的基质。确保了所制备的SabinSabinSabinSabin株株株株-IPV-IPV-IPV-IPV安全性好
32、、抗原性佳。安全性好、抗原性佳。安全性好、抗原性佳。安全性好、抗原性佳。2 2 2 2、使用、使用、使用、使用WHOWHOWHOWHO参考合作实验室标化的细胞和毒种，种子库经中国检参考合作实验室标化的细胞和毒种，种子库经中国检参考合作实验室标化的细胞和毒种，种子库经中国检参考合作实验室标化的细胞和毒种，种子库经中国检定院和英国检定所（定院和英国检定所（定院和英国检定所（定院和英国检定所（NIBSCNIBSCNIBSCNIBSC）检定合格；）检定合格；）检定合格；）检定合格；3 3 3 3、使用了国际前沿技术、使用了国际前沿技术、使用了国际前沿技术、使用了国际前沿技术微载体生物反应器大规模培养技
33、术制微载体生物反应器大规模培养技术制微载体生物反应器大规模培养技术制微载体生物反应器大规模培养技术制备疫苗，建立的细胞培养逐级放大培养工艺技术达到国际先备疫苗，建立的细胞培养逐级放大培养工艺技术达到国际先备疫苗，建立的细胞培养逐级放大培养工艺技术达到国际先备疫苗，建立的细胞培养逐级放大培养工艺技术达到国际先进水平。用色谱柱层析纯化法建立的疫苗后处理技术，是国进水平。用色谱柱层析纯化法建立的疫苗后处理技术，是国进水平。用色谱柱层析纯化法建立的疫苗后处理技术，是国进水平。用色谱柱层析纯化法建立的疫苗后处理技术，是国际制药行业采用的目前最先进技术，其特点是各工艺步骤连际制药行业采用的目前最先进技术，
34、其特点是各工艺步骤连际制药行业采用的目前最先进技术，其特点是各工艺步骤连际制药行业采用的目前最先进技术，其特点是各工艺步骤连续性好，批处理量大，易于线性放大。这两项技术获得国家续性好，批处理量大，易于线性放大。这两项技术获得国家续性好，批处理量大，易于线性放大。这两项技术获得国家续性好，批处理量大，易于线性放大。这两项技术获得国家发明专利授权，具有完全自主知识产权。发明专利授权，具有完全自主知识产权。发明专利授权，具有完全自主知识产权。发明专利授权，具有完全自主知识产权。4 4 4 4、具有最为全面的疫苗临床研究数据，、具有最为全面的疫苗临床研究数据，、具有最为全面的疫苗临床研究数据，、具有最
35、为全面的疫苗临床研究数据，由美由美由美由美国国家国国家CDCCDC完成完成临床临床临床临床研究研究研究研究交叉中和保护检验和出具检验报告。交叉中和保护检验和出具检验报告。5 5 5 5、具有高标准的注册标准；、具有高标准的注册标准；、具有高标准的注册标准；、具有高标准的注册标准；6 6 6 6、具有优良的制剂相容性和抗原相容性。、具有优良的制剂相容性和抗原相容性。、具有优良的制剂相容性和抗原相容性。、具有优良的制剂相容性和抗原相容性。7 7 7 7、是、是、是、是我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在免疫我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在免疫我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的
36、指定疫苗株，在免疫我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在免疫效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。 中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所中国医科院医学生物所SabinSabin株株株株-IPV-IPV特点特点特点特点307 7 7 7、是、是、是、是我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在我国未来推荐纳入免疫规划第一剂的指定疫苗株，在免疫
37、效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。免疫效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。免疫效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。免疫效果和安全性方面更适合于我国婴幼儿的接种。31SabinSabin株株株株-IPV-IPV完成了最为全面的疫苗临床研究完成了最为全面的疫苗临床研究完成了最为全面的疫苗临床研究完成了最为全面的疫苗临床研究II、II II期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：120120120120人人人人 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 :480:480:480:480人人人人中国药品生物制品所疫苗检定合格报告和中国
38、药品生物制品所疫苗检定合格报告和中国药品生物制品所疫苗检定合格报告和中国药品生物制品所疫苗检定合格报告和伦理委员会批准的临床试验方案伦理委员会批准的临床试验方案伦理委员会批准的临床试验方案伦理委员会批准的临床试验方案通过安全性评价；婴儿组测定中和抗通过安全性评价；婴儿组测定中和抗通过安全性评价；婴儿组测定中和抗通过安全性评价；婴儿组测定中和抗体，初步评价免疫原性体，初步评价免疫原性体，初步评价免疫原性体，初步评价免疫原性 评价疫苗的免疫效果，确定评价疫苗的免疫效果，确定评价疫苗的免疫效果，确定评价疫苗的免疫效果，确定免疫剂量免疫剂量免疫剂量免疫剂量 , ,申报申报申报申报期临床试验期临床试验期
39、临床试验期临床试验30303030名成年人：按低、中、高剂名成年人：按低、中、高剂名成年人：按低、中、高剂名成年人：按低、中、高剂量顺序，每个剂量量顺序，每个剂量量顺序，每个剂量量顺序，每个剂量10101010人人人人 30303030名儿童：按低、名儿童：按低、名儿童：按低、名儿童：按低、中、高剂量顺序，中、高剂量顺序，中、高剂量顺序，中、高剂量顺序，每个剂量每个剂量每个剂量每个剂量10101010人人人人60606060名婴儿：按低、中、高剂量顺序，名婴儿：按低、中、高剂量顺序，名婴儿：按低、中、高剂量顺序，名婴儿：按低、中、高剂量顺序，每个剂量都设空白对照，每组每个剂量都设空白对照，每组
40、每个剂量都设空白对照，每组每个剂量都设空白对照，每组10101010人人人人 选用高、中、低选用高、中、低选用高、中、低选用高、中、低3 3 3 3个剂量的三价个剂量的三价个剂量的三价个剂量的三价SabinSabin株株株株-IPV-IPV制备及检定制备及检定制备及检定制备及检定32 为保证临床试验血清标本检验结果准确可靠，送由美国国家CDC完成交叉中和保护试验，使用临床试验免疫血清，检测了sIPV对脊灰生产毒株（MahoneyMEF1Saukett）、流行野毒株(AFROwP712Leon)及脊灰疫苗衍生毒株（cVDPV）的保护效果，结果表明：sIPV对各型毒株抗体几何平均滴度（简称GMT）
41、值均高于保护评价水平（GMT8），有足够的保护作用。SabinSabin株株株株-IPV-IPV血清交叉中和试验（血清交叉中和试验（血清交叉中和试验（血清交叉中和试验（II II期临床试验）期临床试验）期临床试验）期临床试验）33SabinSabin株株株株- -IPVIPVIII期临床研究期临床研究主要目的：评价主要目的：评价主要目的：评价主要目的：评价SabinSabinSabinSabin株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在2 2 2 2、3 3 3 3、4 4 4 4月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中三剂基础免疫
42、之后三剂基础免疫之后三剂基础免疫之后三剂基础免疫之后1 1 1 1个月的血清保护率（中和抗体滴度个月的血清保护率（中和抗体滴度个月的血清保护率（中和抗体滴度个月的血清保护率（中和抗体滴度1111：8 8 8 8）与国内）与国内）与国内）与国内上市的进口灭活脊髓灰质炎疫苗相比较。上市的进口灭活脊髓灰质炎疫苗相比较。上市的进口灭活脊髓灰质炎疫苗相比较。上市的进口灭活脊髓灰质炎疫苗相比较。次要目的：评价次要目的：评价次要目的：评价次要目的：评价SabinSabinSabinSabin株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在株脊髓灰质炎灭活疫苗在2 2 2 2、3 3 3 3
43、、4 4 4 4月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中月龄健康婴儿中三剂基础免疫之后一个月的几何平均滴度三剂基础免疫之后一个月的几何平均滴度三剂基础免疫之后一个月的几何平均滴度三剂基础免疫之后一个月的几何平均滴度GMTGMTGMTGMT。并根据征集性、非征集。并根据征集性、非征集。并根据征集性、非征集。并根据征集性、非征集性、局部、全身症状以及严重不良事件，评价研究疫苗的安全性。性、局部、全身症状以及严重不良事件，评价研究疫苗的安全性。性、局部、全身症状以及严重不良事件，评价研究疫苗的安全性。性、局部、全身症状以及严重不良事件，评价研究疫苗的安全性。34SabinSabin株株株株- -I
44、PVIPVIII期临床研究期临床研究临床设计临床设计临床设计临床设计: : : : 随机、盲法、阳性对照。随机、盲法、阳性对照。随机、盲法、阳性对照。随机、盲法、阳性对照。观察人数观察人数观察人数观察人数: 1200: 1200: 1200: 1200例例例例 2 2 2 2月龄婴儿。月龄婴儿。月龄婴儿。月龄婴儿。试验分组试验分组试验分组试验分组: : : : 试验疫苗组和试验疫苗组和试验疫苗组和试验疫苗组和IPVIPVIPVIPV对照共对照共对照共对照共2 2 2 2个组个组个组个组, , , ,每组各观察每组各观察每组各观察每组各观察600600600600名。名。名。名。采采采采 血血血
45、血: : : : 免疫前和第免疫前和第免疫前和第免疫前和第3 3 3 3剂免疫后剂免疫后剂免疫后剂免疫后1 1 1 1个月个月个月个月, , , ,采血分离血清测中和抗体。采血分离血清测中和抗体。采血分离血清测中和抗体。采血分离血清测中和抗体。疫苗疫苗型抗原含量型抗原含量型抗原含量型抗原含量型抗原含量型抗原含量厂家厂家sIPVsIPV3030 DUDU3232 DUDU4545 DUDU昆明所昆明所cIPVcIPV对照苗对照苗4040 DUDU8 8 DUDU3232 DUDU赛诺菲赛诺菲35SabinSabin株株株株- -IPVIPVIII期临床研究期临床研究临床试验中监测报告以轻度的临床
46、试验中监测报告以轻度的临床试验中监测报告以轻度的临床试验中监测报告以轻度的1 1 1 1级和级和级和级和2 2 2 2级反应为多，主要是级反应为多，主要是级反应为多，主要是级反应为多，主要是38.538.538.538.5以下以下以下以下的轻度发热为主，未观察到与疫苗接种相关的的轻度发热为主，未观察到与疫苗接种相关的的轻度发热为主，未观察到与疫苗接种相关的的轻度发热为主，未观察到与疫苗接种相关的4 4 4 4级不良反应事件，级不良反应事件，级不良反应事件，级不良反应事件，试验试验试验试验组和对照组报告的不良反应发生率经统计学检验无差异。组和对照组报告的不良反应发生率经统计学检验无差异。组和对照
47、组报告的不良反应发生率经统计学检验无差异。组和对照组报告的不良反应发生率经统计学检验无差异。36SabinSabin株株株株- -IPVIPVIII期临床研究期临床研究试验组和对照组全程免疫后脊髓灰质炎抗体阳转率试验组和对照组全程免疫后脊髓灰质炎抗体阳转率、型均与对型均与对照疫苗等效，且各型阳转率均高于照疫苗等效，且各型阳转率均高于95%95%，也高于对照疫苗的阳转率。，也高于对照疫苗的阳转率。37SabinSabin株株株株- -IPVIPVIII期临床研究期临床研究试验疫苗试验疫苗试验疫苗试验疫苗、型中和抗体几何平均滴度（型中和抗体几何平均滴度（型中和抗体几何平均滴度（型中和抗体几何平均滴
48、度（GMTGMTGMTGMT）均等效于对照疫苗，）均等效于对照疫苗，）均等效于对照疫苗，）均等效于对照疫苗，GMTGMTGMTGMT值远远高于疫苗保护评价水平（值远远高于疫苗保护评价水平（值远远高于疫苗保护评价水平（值远远高于疫苗保护评价水平（GMT8GMT8GMT8GMT8），且高于对照疫苗。），且高于对照疫苗。），且高于对照疫苗。），且高于对照疫苗。38 脊灰疫苗免疫策略的应用与发展 脊髓灰质炎是一种由、型脊髓灰质炎病毒引起的急性传染病，也是继天花之后人类限期消灭的第二种传染病，其消灭计划的推进已被世界卫生组织列入当前最为重要的工作之一。 我国的脊髓灰质炎防控工作也始于上世纪60年代，通过
49、在全国推广脊髓灰质炎减毒活疫苗，现已有效控制了该疾病的发生。2000年中国被世界卫生组织确认为无脊髓灰质炎的国家。 目前全球脊灰发病数减少了99%以上，截止2014年3月全世界六大地区已有四大地区发放了消灭脊灰的证书，迄今全世界80%人口生活在无脊灰野毒株病例区。但全球消灭脊灰面临威胁，但全球消灭脊灰面临威胁，出现新问题和新病例，形势严峻：1 1、服用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）可能发生的、服用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）可能发生的VAPPVAPP2 2、服用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）可能发生的、服用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）可能发生的VDPVVDPV3 3、VAPPVAPP患儿家长的上访与社会稳
50、定的问题患儿家长的上访与社会稳定的问题4 4、使用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）难以实现全球及我国消灭脊灰、使用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）难以实现全球及我国消灭脊灰的目标。的目标。39而而严重威胁全球消灭进程的新问题新病例严重威胁全球消灭进程的新问题新病例-1-1、全球、全球20002000年年-2014-2014年使用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）国家年使用脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸）国家VDPVVDPV病例发生情况病例发生情况年份型VDPV病例数型VDPV病例数型VDPV病例数合计200012122001121132002442003200422200546315020061214200744200
51、8171720092913020102853320112313320126636920136216320141717合计7926012351注：注：型和型和型的型的VDPVVDPV病例是指脊灰减毒活疫苗的病例是指脊灰减毒活疫苗的VP1VP1编码区核甘酸序列变异编码区核甘酸序列变异1010个（变异率个（变异率1%1%，但，但15%15%）；）； 型的型的VDPVVDPV病例是指脊灰减毒活疫苗的病例是指脊灰减毒活疫苗的VP1VP1编码区核甘酸序列变异编码区核甘酸序列变异6 6个（变异率个（变异率0.6%0.6%，但，但15%15%）402001-2013年，从年，从37名儿童分离到名儿童分离到VD
52、PV，分布于，分布于12个省。每年个省。每年2-3例例型别：型别：I型型20例例人人II型型9例例人人III型型7例例人人II+III混合型混合型1例例人例人例而严重威胁全球消灭进程的新问题新病例而严重威胁全球消灭进程的新问题新病例-2、中国中国2001-20132001-2013年年VDPVVDPV发现情况发现情况41而严重威胁全球消灭进程的新问题新病例-3 3、中国中国2008-20132008-2013年年VAPPVAPP病例报告情况病例报告情况注：注：1 1、数据来源于全国预防接种、数据来源于全国预防接种异常反应监测报告信息管理系统，异常反应监测报告信息管理系统，计有计有2 23 3个
53、省报告了个省报告了13138 8例例VAPPVAPP。2 2、但还有许多不明原因、但还有许多不明原因VAPPVAPP相关相关病例未统计在内，估计是确认病病例未统计在内，估计是确认病例的一倍多约例的一倍多约200200多例。多例。3 3、根据世界卫生组织的估计、根据世界卫生组织的估计VAPPVAPP发生率发生率2-4/1002-4/100万出生儿童，因此，万出生儿童，因此，我国每年出生我国每年出生16001600万儿童，估计万儿童，估计每年有每年有3232例例-64-64例例VAPPVAPP的发生。的发生。近近5年报告省份年报告省份VAPPVAPP病例数病例数山东山东24河北河北19浙江浙江15
54、江苏江苏15广东广东9上海上海7广西广西6河南河南6辽宁辽宁5北京北京5江西江西4湖北湖北4福建福建3四川四川2黑龙江黑龙江2新疆新疆2海南海南2吉林吉林2甘肃甘肃2天津天津1陕西陕西1重庆重庆1湖南湖南1合计合计13842而严重威胁全球消灭进程的新问题4、VAPP病例患儿家长上访，影响社会安定。43世界卫生组织世界卫生组织2013-20182013-2018年消灭脊灰尾声战略计划年消灭脊灰尾声战略计划-1-1 目标：目标：消灭脊髓灰质炎消灭脊髓灰质炎（WPVWPV）、消灭脊灰减毒活疫苗衍生株病）、消灭脊灰减毒活疫苗衍生株病例（例（VDPVVDPV）及口服减毒活疫苗引起的疫苗相关病例（）及口服
55、减毒活疫苗引起的疫苗相关病例（VAPPVAPP）的两个）的两个平行目标。即：平行目标。即： 1 1、消灭脊灰野病毒引起的脊髓灰质炎病例（、消灭脊灰野病毒引起的脊髓灰质炎病例（WPVWPV）2 2、消灭感染脊灰减毒活疫苗衍生株引起的病例（、消灭感染脊灰减毒活疫苗衍生株引起的病例（VDPVVDPV）3 3、消灭口服脊灰减毒活疫苗引起的脊灰疫苗相关病例（、消灭口服脊灰减毒活疫苗引起的脊灰疫苗相关病例（VAPPVAPP 因为：口服脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸、简称因为：口服脊灰减毒活疫苗（俗称糖丸、简称OPVOPV）会引起严重）会引起严重不良事件是疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎（不良事件是疫苗相关麻痹型脊髓灰质
56、炎（VAPPVAPP）和脊髓灰质炎）和脊髓灰质炎减毒活疫苗衍生株引起的麻痹病例（减毒活疫苗衍生株引起的麻痹病例（VDPVsVDPVs）。）。 在使用口服脊灰减毒活疫苗在使用口服脊灰减毒活疫苗OPVOPV的国家估计的国家估计VAPPVAPP的发病率为每年的发病率为每年2-42-4例例/ /百万出生队列。百万出生队列。VAPPVAPP可发生在口服脊灰减毒活疫苗可发生在口服脊灰减毒活疫苗OPVOPV接种接种者及其接触者中。者及其接触者中。44世界卫生组织世界卫生组织2013-20182013-2018年消灭脊灰尾声战略计划年消灭脊灰尾声战略计划-2-2具体目标：1、到2015年实现全球阻断脊灰野病毒
57、；2、2015年-2018年应对脊灰暴发（特别是疫苗衍生脊灰病毒的暴发应对）； 3、2016年-2017年停用型口服脊灰减毒活疫苗（OPV）；4、2015年-2018年开始采用灭活脊灰疫苗(IPV),并将灭活脊灰疫苗(IPV)进入常规免疫策略；5、2018年完成全球消灭脊灰的认证；6、将消灭脊灰工作的基础设施和经验常规化应用；7、2019年停用型、型脊灰减毒活疫苗,最终全球停用OPV疫苗。45 一、世界卫生组织不再建议只接种OPV,将于2019年起停止使用OPV。所有目前只使用OPV的国家，脊髓灰质炎疫苗的免疫程序中，至少要增加1剂IPV。 二、在高免疫覆盖率（如90-95）和低输入风险（相邻
58、国家有同样高的免疫接种覆盖率）国家，应该对VAPP非常关注，可采用IPV- OPV序贯程序。IPV- OPV序贯程序，接种1或2剂IPV后，再接种 2剂OPV，以减少VAPP发生。WHOWHO立场文件（立场文件（20142014）-3-346一、脊灰减毒活疫苗一、脊灰减毒活疫苗OPVOPV：属第一类疫苗：属第一类疫苗( (免费接种免费接种) )免疫程序：免疫程序：2 2、3 3、4 4月龄；加强：月龄；加强：4 4岁岁 存在问题：存在问题：会引起会引起VAPPVAPP病例病例, , 会造成会造成VDPVVDPV病例病例 WHOWHO目标要求目标要求20192019年起停用年起停用OPV OPV
59、 无法实现无法实现WHO提出提出“消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎病毒两个平行目消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎病毒两个平行目标标”理由：理由：因为因为OPV它是一种减毒活疫苗，本身仍具有潜在的致病危险，可直接引发疫苗株它是一种减毒活疫苗，本身仍具有潜在的致病危险，可直接引发疫苗株的相关病例的相关病例,发生率约发生率约2-4/100万。还有减毒活疫苗株经循环形成的衍生株也可引发相关病例。万。还有减毒活疫苗株经循环形成的衍生株也可引发相关病例。少部分免疫缺陷者使用减毒活疫苗后会成为疫苗衍生脊灰病毒的携带者，他们会长期排出少部分免疫缺陷者使用减毒活疫苗后会成为疫苗衍生脊灰病
60、毒的携带者，他们会长期排出病毒导致疾病传播。近年来的监测统计数据表明，病毒导致疾病传播。近年来的监测统计数据表明，型脊髓灰质炎减毒活疫苗疫苗引发的型脊髓灰质炎减毒活疫苗疫苗引发的相关病例已经超过野毒株的致病人数，成为影响儿童群体的主要问题。相关病例已经超过野毒株的致病人数，成为影响儿童群体的主要问题。因此。如单独使用脊髓灰质炎减毒活疫苗，则世界卫生组织在消灭脊髓灰质炎最后阶段战因此。如单独使用脊髓灰质炎减毒活疫苗，则世界卫生组织在消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划（略计划（2013-2018）中提出的消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓灰质炎病毒两）中提出的消灭脊髓灰质炎野病毒和消灭疫苗衍生脊髓
61、灰质炎病毒两个平行目标就无法实现。而灭活脊髓灰质炎疫苗个平行目标就无法实现。而灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)的使用，则可以避免上述情况的发生。的使用，则可以避免上述情况的发生。因此，利用脊髓灰质炎灭活疫苗替代减毒活疫苗将成为全球消灭脊髓灰质炎的必由之举。因此，利用脊髓灰质炎灭活疫苗替代减毒活疫苗将成为全球消灭脊髓灰质炎的必由之举。47灭活脊灰疫苗灭活脊灰疫苗IPVIPV：第二类疫苗（自费接种）：第二类疫苗（自费接种）免疫程序：初免：免疫程序：初免：2 2、3 3、4 4月龄；加强：月龄；加强：1.51.5岁岁WHOWHO和我国都是积极鼓励推广使用和我国都是积极鼓励推广使用IPVIPV替代替代OP
62、VOPV（参见相（参见相关文件）关文件）我国将国产我国将国产 S Sabinabin株株IPVIPV作为纳入国家免疫规划第作为纳入国家免疫规划第1 1针针接种的指定疫苗株，已在北京、天津、宁夏、吉林、接种的指定疫苗株，已在北京、天津、宁夏、吉林、湖北、广东（部分地区）实施。湖北、广东（部分地区）实施。世界卫生组织近期致函我国相关部门，提出将我国生世界卫生组织近期致函我国相关部门，提出将我国生产的产的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗引入全球根除脊髓灰株脊髓灰质炎灭活疫苗引入全球根除脊髓灰质炎行动计划中。质炎行动计划中。理由：理由：灭活脊髓灰质炎疫苗的使用，可以彻底消除由于减灭活脊髓灰质炎疫苗的使用
63、，可以彻底消除由于减毒活疫苗引起的病毒感染相关病例（毒活疫苗引起的病毒感染相关病例（VAPP），以及疫），以及疫苗衍生脊灰病毒的循环苗衍生脊灰病毒的循环(VDPV)造成的疾病爆发风险。造成的疾病爆发风险。可以说，灭活脊髓灰质炎疫苗是目前人类与脊髓可以说，灭活脊髓灰质炎疫苗是目前人类与脊髓灰质炎病毒打歼灭战的必由之选。灰质炎病毒打歼灭战的必由之选。48流脑疫苗的免疫策略一、目前纳入国家扩大免疫规划疫苗：A群多糖疫苗6月龄（1针次），间隔3个月（1针次）；A+C多糖疫苗：3岁、6岁各1针次。二、但目前市场上国家FDA批准上市的有： A+C结合疫苗、 A+C+Y+W135多糖疫苗、 A+C+HIB结
64、合疫苗等。三、最合理的免疫策略。49三、疫苗不良反应监测江苏江苏AEFIAEFI监测系统：监测系统：江苏省是于2002年建立了预防接种异常反应 （AEFI）监测系统的，并制定了“江苏省预防接种副反应常规报告与监测方案”，要求把预防接种后4周内发生加重反应以上的接种反应均应纳入AEFI监测报告系统（当时分类：一般反应、加重反应、异常反应和偶合症）；国家国家AEFIAEFI监测系统：监测系统：于2005年6月1日开始我省启动全国AEFI监测系统的(预防接种副反应监测试点工作指南)；全国全国AEFIAEFI县级监测点项目：县级监测点项目：于2007年8月1日启动全国AEFI县级监测点项目，主要承担百
65、白破疫苗和流脑疫苗接种后AEFI的主动监测和其他疫苗接种后AEFI的被动监测。国家网络直报：国家网络直报：于2008年1月1日起向国家疑似预防接种异常反应信息管理系统开始网络直报AEFI数据(疑似预防接种异常反应监测方案)；全国全国AEFIAEFI信息管理系统：信息管理系统：于2015年1月1日启用。50疑似预防接种异常反应（AEFI）监测的目的发现、调查处理重大AEFI改善疫苗质量侦测疫苗有无异常的安全性信号侦测疫苗有无异常的安全性信号分析疫苗分析疫苗/批号不良反应有无异常增多批号不良反应有无异常增多疫苗上市后安全性监管疫苗上市后安全性监管提高预防接种服务质量异常反应补偿的依据异常反应补偿的
66、依据发现和纠正接种差错发现和纠正接种差错发现偶合症和心因性反应，澄清不实信息发现偶合症和心因性反应，澄清不实信息预防接种宣传与沟通的依据预防接种宣传与沟通的依据51AEFI分类一般反应在预防接种后发生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，主要有发热、局部红肿、硬结，同时可能伴有全身不适、倦怠、食欲不振、乏力等综合症状异常反应合格的疫苗在实施规范接种过程中或接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应疫苗质量事故由于疫苗质量不合格，接种后造成受种者机体组织器官、功能损害接种事故由于在预防接种实施过程中违反预防接种工作规范、免疫程序、疫
67、苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害偶合症受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病；或接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重心因性反应在预防接种实施过程中或接种后因受种者心理因素发生的个体或者群体性反应52全省2005年2014年AEFI报告例数和报告县比例53全省2005年2014年AEFI年龄分布情况54 552014年AEFI临床诊断分布临床诊断一般反应异常反应疫苗质量事故接种事故偶合症心因性反应发生数发生率/10万剂次无菌性脓肿880.03热性惊厥220.01过敏性皮疹8658653.28血小板减少性紫癜1450.02血管性水肿20200.08荨麻疹575
68、70.22麻疹猩红热样皮疹330.01斑丘疹440.02卡介苗淋巴结炎121130.05局部脓肿12120.05发热/红肿/硬结195401954074.2其它1620360.04合计19540100025205653.8056AEFI前5位疫苗分布情况疫苗名称一般反应异常反应疫苗质量事故接种事故偶合症心因性反应待定发生数发生率（/10万剂次）百白破百白破(无无细胞胞)8645163-5-8813232.56白破白破199612-1917259.27 流流脑A群群1827-5-183297.51 乙乙脑(减毒减毒)10911-1-109556.36 麻麻风1032-2-1034112.5957
69、四、疫苗接种异常反应病因的调查诊断分析 58出现疫苗接种后异常反应或纠纷后如何科学分析一、此病或临床症状，常有哪些病原和因素引起？仅仅通过临床体征是否可确认病因？二、相关疫苗的生物学特性，是否会引起？在何情况下引起？三、疫苗接种时与临床症状表现时之间间隔时间长短，是否符合是因疫苗接种致病的病因引起的？时间关联问题？四、如何区分是感染性？还是过敏性的？或如何区分是感染在前的继发过敏反应？五、如何鉴别治疗期间药物所引起的不良反应？六、采何样本？有何检测方法?七、如何保证实事求是、科学的综合分析每一个指征和指标？59体温在体温在38.538.5以下以下小儿无明显其它不适，可以不做特殊处理，也可服用小
70、剂量退热小儿无明显其它不适，可以不做特殊处理，也可服用小剂量退热剂剂( (不含阿司匹林成分不含阿司匹林成分) )同时让患儿多饮水，不必应用抗生素治疗。同时让患儿多饮水，不必应用抗生素治疗。体温在体温在38.538.5以上以上持续数日或出现加重情况，应及时医院就诊、医治，以免贻误病持续数日或出现加重情况，应及时医院就诊、医治，以免贻误病情。情。 1 1、忌滥用抗生素、忌滥用抗生素2 2、忌滥用退烧药：有证据认为服用水杨酸制剂（如阿斯区林）者，、忌滥用退烧药：有证据认为服用水杨酸制剂（如阿斯区林）者，发生瑞氏综合症几率大。发生瑞氏综合症几率大。 WHOWHO推荐儿童退烧最安全、有效的药物是推荐儿童
71、退烧最安全、有效的药物是“对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚”作为作为原料制成的药片如泰诺林等原料制成的药片如泰诺林等一、一、预防接种发热反应处理不当可转为严重反应或事件预防接种发热反应处理不当可转为严重反应或事件60二、严格按照国家制定诊断标准下结论VAPP:应该根据卫生部办公厅2008年发布的疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎病例诊断依据及治疗参考意见（卫办医发200817号）中服苗者疫苗相关病例诊断依据如下：1、服用活疫苗(多见于首剂服苗)后4-35天内发热，6-40天出现急性迟缓性麻痹，无明显感觉丧失，临床诊断符合脊髓灰质炎。2、麻痹后未再服用脊灰活疫苗，粪便标本只分离到脊灰疫苗株病毒者。 3、如有血清学
72、检测脊灰IgM抗体阳性，或中和抗体或IgG抗体有4倍增高并与分离的疫苗病毒型别一致者，则诊断依据更为充分。616263646566美国肠病毒已227人感染 多名患儿出现瘫痪症状中新网中新网20142014年年9 9月月3030日电日电 据外媒据外媒2929日报道，美国疾病防治中心日报道，美国疾病防治中心(CDC)(CDC)称，美国已称，美国已有有227227人确认感染肠病毒人确认感染肠病毒D68(EV-D68)D68(EV-D68)。另外，美国科罗拉多州至少。另外，美国科罗拉多州至少1010名儿童出现名儿童出现四肢无力和瘫痪症状，其中四肢无力和瘫痪症状，其中4 4人被确诊感染肠病毒人被确诊感染
73、肠病毒D68D68。CDCCDC官员称，全美国已有官员称，全美国已有4040个州和哥伦比亚特区发现肠病毒个州和哥伦比亚特区发现肠病毒D68D68感染的病人。感染的病人。CDCCDC称，正在调查科罗拉多的病例，并要求全国卫生官员对同类病例保持警惕。称，正在调查科罗拉多的病例，并要求全国卫生官员对同类病例保持警惕。在接受在接受CDCCDC化验的儿童当中，化验的儿童当中，4 4名为肠病毒名为肠病毒D68D68感染，还有感染，还有2 2名感染其它肠病毒。名感染其它肠病毒。这些儿童全都来自丹佛地区，都在科罗拉多州奥罗拉儿童医院接受治疗。他们在这些儿童全都来自丹佛地区，都在科罗拉多州奥罗拉儿童医院接受治疗
74、。他们在两个星期之前都报告发烧和呼吸困难，随后出现四肢无力两个星期之前都报告发烧和呼吸困难，随后出现四肢无力, ,下肢麻痹症状与脊髓下肢麻痹症状与脊髓灰质炎的症状更像同出一辙。灰质炎的症状更像同出一辙。美国卫生部门官员舒沙特说，本轮肆虐的肠病毒美国卫生部门官员舒沙特说，本轮肆虐的肠病毒D68D68最早发现于最早发现于19621962年，但是相年，但是相当罕见，而且其虽然名为肠道病毒，但患者很少出现肠道症状。当罕见，而且其虽然名为肠道病毒，但患者很少出现肠道症状。报道称，受到感染的儿童会出现的症状包括发烧、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽和全身报道称，受到感染的儿童会出现的症状包括发烧、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽
75、和全身酸痛。从目前来看，婴儿、儿童和青少年是最易感人群。酸痛。从目前来看，婴儿、儿童和青少年是最易感人群。67三、猝死病例调查诊断与分析（WHO）规定：发病后6小时内死亡者为猝死，多数学者主张为1小时。许多疾病、剧烈运动、某些药物等都可以造成猝死，其中多数是心源性猝死。 一、尸检是必须要做的一、尸检是必须要做的二、与疫苗接种有直接因果关系的情形：二、与疫苗接种有直接因果关系的情形：1 1、过敏性休克、过敏性休克 2 2、极、极极罕见的疫苗质量事故的毒性反应，必须有成批发生案例的事实极罕见的疫苗质量事故的毒性反应，必须有成批发生案例的事实佐证。佐证。三、有一定间接因素是胸腺肥大伴肾上腺萎缩造成的
76、。三、有一定间接因素是胸腺肥大伴肾上腺萎缩造成的。( (但据文但据文献报道献报道: :观察观察10491049例例1-51-5岁儿童，岁儿童，221221例胸腺肥大，率例胸腺肥大，率21.1%21.1%，因此，因此仅仅以胸腺肥大诊断是致死原因，缺乏佐证依据。有资料表明胸仅仅以胸腺肥大诊断是致死原因，缺乏佐证依据。有资料表明胸腺肥大猝死者均伴有肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能减退，导致机腺肥大猝死者均伴有肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能减退，导致机体应激能力下降，当遇有外界轻微刺激时，如吵架、情绪激动、体应激能力下降，当遇有外界轻微刺激时，如吵架、情绪激动、运动、恶梦等均易引起猝死。运动、恶梦等均易引起猝死
77、。) )68四、致病病原的分离与鉴别（1）概况1、以5岁以下婴幼儿接触者感染与结核病病人排菌关系报告中，痰浓缩排菌病人感染率为68%，痰浓缩阴性病人感染率为18%，家内无结核病人感染率为16%。以上数字表明，结核的预防应引起高度重视2、围产期结核病指围产期获得的结核菌感染。通过胎盘经脐静脉到达胎儿肝脏，或通过吸入或摄食被感染的羊水，或通过密切接触经空气传播（与家庭成员或婴儿室工作人员的接触），婴儿可获得结核菌感染。如果不给予患活动性肺结核母亲的新生儿以药物预防或卡介苗接种，约有50%的婴儿会在生后1年内发病。 69T淋巴细胞斑点试验阳性可确认为人型结核杆菌感染机体对结核茵的兔疫反应主要是由 T
78、淋巴细胞发动的细胞兔疫。机体被 MTB感染后体内T淋巴细胞被致敏，当这些致敏 T细胞再次受到结核菌特异性抗原刺激后，就会产生细胞因子INF-。近年来发现，结核茵中一段名为“RD1”的基因序列可以编码产生结核茵特异性抗原ESAT-6和CFP-10，这两种抗原具有高度特异性，在卡介苗及绝大多数非结核分枝杆茵中不存在，可以排除既往卡介苗接种的影响。据报道， 在肺结核组中T.SPOT-TB试验阳性率为80.6% -94%。由于结核茵特异性抗原ESAT-6和CFP-10的应用，排除了BCG 接种及大多数非结核分枝杆茵的影响，特异性得以大大提高.70有报道在确诊结核组中TSpotTB结果阴性者5例，有2例
79、是在抗结核疗程超过1个月后进行检测。有报道指出效应T淋巴细胞存活期很短，一般在病原体消灭后就消失。所以我们推测这2例患者可能是治疗后患者特异的T细胞计数迅速降低，故TSpotTB检测阴性。另有报道严重的肺结核抑制了外周血T淋巴细胞的反应，可能导致这些患者缺乏可以检测到分泌IFN一7的特异T细胞。71 五、根据疫苗生物学特性加以分析72定义：减毒活疫苗，是用人工方法将病原定义：减毒活疫苗，是用人工方法将病原微生物的毒力降低至无毒，保留其免疫原微生物的毒力降低至无毒，保留其免疫原性，来诱发理想的免疫应答而不产生临床性，来诱发理想的免疫应答而不产生临床症状的疫苗。症状的疫苗。731、根据临床表现和毒
80、力分析。2、根据相关疫苗的生物学特性和应用史进行分析。3、根据中国食品药品检定研究院的批检合格报告（其中含疫苗株毒力检测项）。4、根据同批接种的其他儿童中有无类似临床表现的病例。5、疫苗运输储存全程是否规范。6、以往减毒活疫苗接种史，有无出现过副反应？7、是否存在免疫缺陷：儿科免疫学和内科鉴别诊断学等文献认为：人类正常免疫应答过程，重点在于T细胞亚群之间的相互协作和相互制约，以形成适度的免疫应答。在免疫应答过程中，TH和TS细胞起着十分重要的调节作用。临床上检测患者外周血液中TH/TS比值，有助于发病机制研究。TH的表型主要为CD4+,而TS的表型主要为CD8+,正常的免疫功能其正常的免疫功能
81、其CD4+/CD8+之比是大于之比是大于1.274六：根据疫苗接种后与发病间隔时间进行分析75过敏性休克临床特点：1、患者有过敏原接触史：过敏原是多种多样的，有药物：抗生素、化学药物、生物制品、中药。食物：蛋清，牛奶，硬壳果，巧克力、海产品等。化学制剂、蜂类毒素 等2、休克发生迅速，50%发生在接触抗原5分钟内，90%发生在接触抗原30分钟内。根据医学免疫学过敏性休克迟发相的发生在接触抗原剌激后4-6小时。3、有过敏性休克临床表现：往往出现皮肤红斑、瘙痒、呈现大片状高出皮肤的荨麻疹。可出现呼吸急促、喉头水肿、胸闷、哮喘、面色苍白、出冷汗、心悸、窒息、昏迷、抽搐、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血压下降
82、等。4、实验室检查，血常规：白细胞可反应性增高，嗜酸性粒细胞增多。血清IgE增高。5、主要病理表现有：急性肺瘀血与过度充气，喉头水肿，内脏充血，肺间质水肿与出血，支气管及肺间质内血管充血伴嗜酸性粒细胞浸润，约80%死亡病例并有心肌的灶性坏死或病变，脾，肝与肠系膜血管也多充血伴嗜酸性粒细胞浸润 76八、血常规检查及临床意义中性粒细胞升高可能为炎症表现，嗜酸粒细胞增可能为过敏表现，淋巴细胞增多则为病毒感染表现。白细胞数目增高常见于感染、应激（如手术、创伤等）、急慢性白血病等，如果同时合并中性粒细胞比例或数目增多，多是细菌性感染；白细胞减低常见于病毒感染、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）、各种血液
83、病（如白血病、骨髓异常增生症、骨髓纤维化等）；嗜酸细胞增多则常见于寄生虫感染（如蛔虫）、过敏、自身免疫病和肿瘤。77过敏性紫癜实验室检查一、血象一、血象: :白细胞计数可增加，白细胞计数可增加，嗜酸性粒细胞增加嗜酸性粒细胞增加；血；血小板计数正常，偶有轻度减少，但小板计数正常，偶有轻度减少，但8080109109L L。二、出凝血机能检查二、出凝血机能检查: :出、凝血时间正常，血块收缩良出、凝血时间正常，血块收缩良好，束臂试验阳性。好，束臂试验阳性。三、免疫学检查三、免疫学检查: :血清血清IgAIgA和和IgGIgG常增高，以前者明显常增高，以前者明显；IgAIgA免疫复合物增高及免疫复合
84、物增高及IgAIgA类风湿因子可阳性。类风湿因子可阳性。四、尿液四、尿液: :可有蛋白、红细胞及管型。可有蛋白、红细胞及管型。五、其他五、其他: :血沉常增快。肾功不全时可有尿素氮及肌酐血沉常增快。肾功不全时可有尿素氮及肌酐增高。增高。78感染性紫癜实验室检查：1、外周血 血红蛋白、红细胞正常、白细胞可增加或降低。血小板数目一般中度或轻度下降，严重时可以低至（1020）109/L。2、骨髓检查 巨核细胞减少或缺如，也可以增多或正常，随病因和发病机制而异。3、其他辅助检查：根据病情、临床表现、症状体征选择做病原学检查及X 线、B 超、生化及脑脊液等检查。 在疾病发生与发展过程中，除紫癜外，患者发
85、病前13周常有低热、咽痛、上呼吸道感染及全身不适等症状。和与感染部位有关的临床症状。如肺部感染可见胸痛、咳嗽、咯痰、发热等；胆道感染见有右上腹疼痛、恶心呕吐、食欲不振、腹部胀满等；泌尿道感染见有尿急、尿频、腰痛、腹痛等尿道刺激症状；肠道感染见有腹痛腹泻、恶心呕吐、腹胀等消化道症状。79抗生素等药物反应在其中的影响80引起继发性再障主要原因有：1、药物2、接触有毒化学物质，3、感染：某些病毒感染4、长期或过量暴露于放射线。（应详细患者发病前6个月内的用药史、化学物及毒物接触史和暴露史）。 81再障诊断标准诊断诊断（1）全血细胞减少，网织红细胞0.01，淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项：（1
86、）血红蛋白100g/l（2）血小板50109/L（3）中性粒细胞1.5109/L。（2）一般无肝脾肿大。（3）骨髓多部位增生减低(正常的50%)或重度减低(正常的25%)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚，骨髓活检示造血组织减少。（4）除外引起全血细胞减少的其它疾病，如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼贫血、PNH、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细胞白血病、低增生性白血病、间变性T细胞淋巴瘤等。 82中新网8月17日电 日前，国家食品药品监督治理局下发通知，要求对克林霉素注射剂说明书进行修订。通知要求各地及时通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书
87、和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。 相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。今年4月，国家食品药品监督治理局曾发布通报，提醒公众警惕克林霉素注射剂的严峻不良反应，称在国家药品不良反应监测中央病例报告数据库中，克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严峻，并且部分不合理用药问题是引起严峻不良事件的主要原因。卫生部也于7月发布了关于加强克林霉素注射剂临床使用治理的通知，要求各级各类医疗机构注重防范说明书上未提示的、新的严峻不良反应。附：克林霉素注射剂说明书相关修订内容不良反应国外文献显示，克林霉素磷酸酯注射剂不良反应情况如下
88、：1.胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严峻者有腹绞痛、腹部压痛、严峻腹泻(水样或脓血样)，伴发热、异常口渴和疲乏(假膜性肠炎)。腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。2.血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少等；罕见再生障碍性贫血。3.过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管性水肿和血清病反应等，罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多形性红斑和Steven-Johnson综合征。4.肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。5.静脉滴注可能引起静脉炎；肌内注射局部可能出现疼痛、硬结和无菌性脓肿。6.其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感
89、染等。 83表表12 常用抗菌药物主要不良反应常用抗菌药物主要不良反应不良反应类型 主要诱发药物 主要表现 肾脏损害 氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、（去甲）万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、四环素类、磺胺类等 尿常规检查异常、血生化检查异常、尿量变化、肾功能减退直至衰竭等。肾毒性大多为可逆性，一般于停药后逐渐恢复 肝脏损害 红霉素酯化物、四环素类、林可霉素、克林霉素、磺胺类、呋喃唑酮、两性霉素B、头孢菌素类、青霉素类等 血清转氨酶升高、黄疸、肝肿大、肝细胞脂肪变性、肝炎症状等。肝损害大多为可逆性，于停药后逐渐恢复 胃肠反应 大环内酯类、四环素类、氯霉素、头孢菌素类、青霉素类等 恶心、呕吐、
90、上腹不适、腹泻等 神经系统损害 青霉素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、（去甲）万古霉素、多粘菌素B、呋喃类、亚胺培南等 痉挛、癫痫、听力和视力损害、周围神经炎、神经肌肉接头阻滞等 造血系统损害 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、克林霉素、链霉素、四环素、两性霉素B、磺胺类、（去甲）万古霉素等 贫血、粒细胞和血小板减少、再生障碍性贫血、凝血功能障碍、自身免疫性溶血性贫血、溶血尿毒综合征 变态反应 几乎所有抗菌药物均可引起，常见药物为青霉素类、链霉素、喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶、呋喃类、两性霉素B等 皮疹、过敏性休克、药物热、血清病型反应、溶血性贫血等 二重感染 广谱抗菌药物 未被抑制细菌的大量繁殖，引起呼吸系统、泌尿系统、消化道感染甚至败血症 84 谢 谢！85
