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1、肺癌靶向肺癌靶向药物副作用物副作用处理理长沙市中心医院呼吸诊疗中心周丽华背背景景含含铂的的两两药联合化合化疗方案方案GP方案方案吉西他吉西他滨+顺铂TP方案方案紫杉醇紫杉醇+顺铂DP方案方案多西多西他他赛+顺铂NP方案方案长春瑞春瑞滨+顺铂AP方案方案培美曲塞培美曲塞+顺铂EP方案方案依托泊依托泊苷苷+顺铂IP方案方案依立替康依立替康+顺铂化化疗疗效已达到瓶效已达到瓶颈反反应率率20%EGFR基因突变阳性患者中一线治疗地位的奠定基因突变阳性患者中一线治疗地位的奠定对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70
2、%约30%10-11个月5-6个月Trends Pharmacol Sci 2016;37(11):887-903一代一代ALK抑制抑制剂治治疗地位的奠定地位的奠定Semin Cancer Biol 2017奠定了一代ALK抑制剂克唑替尼的一线地位晚期非小细胞肺癌（特别是腺癌）进行分子检测，根据检测结果决定下步治疗目前常规检测的驱动基因目前常规检测的驱动基因驱动基因阳性驱动基因阳性NCCN治疗指南治疗指南驱动基因阳性驱动基因阳性CSCO治疗指南治疗指南NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱在高加索人群驱动基因突变谱Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 751
3、3. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.美国LCMC肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. EGFR突突变的的优势人群人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%NSCLC的个体化治疗时代已经到来肺癌肺癌EGFR-TKI副作用副作用
4、1皮疹2腹泻3肝损伤4口腔黏膜炎5甲沟炎6间质性肺炎皮皮 疹疹EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR，患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。分分 级轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。出出现皮疹如何皮疹如何处理？理？首先要
5、注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液（保湿），减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF50）另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和/或更改剂量。轻中度皮疹：一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估，若情况无明显改善，则进入下一步。对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。腹腹泻泻腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，
6、属于1级腹泻。但也有一部分人会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。分分 级1级腹泻：每日大便次数增加低于4次。2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。处理策略理策略清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。肝肝损伤很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损
7、伤，尤其是CYP2D6PM型和CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼会显著增加肝毒性的发生率。部分患者甚至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致患者死亡。因此患者在服用EGFRTKI时要密切注意肝功能的监测。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。使用EGFR-TKI靶向药时，应注意：用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等。密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始
8、每月检查一次肝功能。治疗：保肝、糖皮质激素、营养支持等。口腔黏膜炎口腔黏膜炎1级，几乎无症状或症状较轻，粘膜之红斑。2级，疼痛可耐受，不影响进食，不均匀分布的补丁状溃疡或伪膜，出血与轻微创伤。3级，严重疼痛，影响进食，组织坏死，显著的自发性出血，危及性命的后果。如何如何处理？理？1级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次。2级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次，口服红霉素每日250mg-350mg，或口服米诺环素每日50mg。3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级或2级以下时，根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果毒性未加重，则增加剂量。如果
9、2-4周无改善，停用EGFR-TKI，每日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素500mg或米诺环素100mg.甲沟炎甲沟炎1级：甲襞水肿或红斑，指甲周围的表皮破裂。2级：甲襞水肿或红斑与疼痛；伴随分泌物或指甲板分离，需使用器械的日常活动受限。3级：需要手术治疗或静脉注射抗生素；自我照护之日常活动受限。第1级：外用抗生素/抗菌剂（1%氯林可霉素、1%红霉素、1%四环素或1%氯霉素、碘软膏），醋浸泡（每天将手指或脚趾浸泡于白醋水1：1中15分钟），外用超强效类固醇。第2级：外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；外用超强效类固醇。第3级：转诊给皮肤科医师；外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银
10、；考虑指甲拔除术与使用全身性抗生素。间质性肺炎性肺炎间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。危险因素：老年患者，WHOPS=2分、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射性治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。处理理对策策停用EGFR-TKI药物支持治疗吸氧使用糖皮质激素进行经验性治疗：甲强龙起始剂量通常为120-320mg/d（2-5mg/Kg/d）,分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙1000-2000mg/d（20-30mg/Kg），分2-4次静
11、脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d,低剂量维持至少一年以上。以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI主要表现为肝毒性和间质性肺炎，而在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹和腹泻则更多见。临床建议：皮疹和腹泻反应少，推荐第一代EGFR-TKI靶向药，肝毒性小，推荐第二代EGFR-TKI靶向药。Alk抑制剂副作用非常普遍的副作用是肝功能异常、视觉效应（闪光，视力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就
12、会出现）、神经病（神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）、头昏眼花、疲倦、水水肿（身体组织积液，引起手足水肿）、肠胃不适（恶心，呕吐，腹泻，便秘，食道咽喉不适）、食欲不振食欲不振，味觉减退、皮疹。其概率可能是大于10%。普遍的不良反应是红细胞，白细胞，血小板减少、心率降低。其概率大概是在1%10%之间。不常见不良反应是肾脏闭囊液。其概率大概是在0.1%1%之间。一服用前后注意事项说明中告知饭前饭后均可。总结多位病友经验，要饭后吃。吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免影响食欲或发生食道炎。也可以吃完药再吃点食物，保证药物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。二关注相关检查及化
13、验指标1、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为Q-T间期延长，超过450ms要停药，心内科会诊。2、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。带来血压下降，心率降低。血压低于90/60mmHg，心率低于60次/分，心包积液达到中度，建议心内科会诊。3、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶Q10。4、定期查验血常规，白细胞低于3*109/L或中性粒细胞低于1.5*109/L ，口服升白药或打升白针，克唑替尼减到200mg，bid。中性粒细胞低于1*109/L要停药，待升至1.5*109/L后才能服药。5、关注肝功能、肾功能。指标高可口服护肝药。6、2个月左右复查一次胸部增强CT，病变稳定继续服药。有进展或纤维化需停药。7、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。有脑转要密切关注，1-2月检查一次。三、副作用的处理1、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。2、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗丁啉。发生食道炎要去医院就诊。3、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂，同时注意补钾。4、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。
