铂类药物的新进展

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1、铂类药物的研究新进展江苏省肿瘤医院内科朱梁军铂类药物的新进展内容提要1）顺铂2）卡铂3）奥沙利铂4) 奈达铂5）络铂及其它铂类化合物铂类药物的新进展序言 20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。 铂类药物的新进展1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxal

2、iplatin）在 德国上市； 历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。 铂类药物的新进展铂类抗癌药物的发展 当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性； 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性； 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。 计其发展衍生出四类铂化合物。 铂类药物的新进展l顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；l卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R

3、、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；l含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；l四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。铂类药物的新进展一、顺氯氨铂 结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。 经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。 药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要铂类药物的新进展DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应

4、用最广泛的药物之一：现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。铂类药物的新进展铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。 l1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化

5、疗方案占所有化疗方案的70%80。 铂类药物的新进展二、卡铂（Carboplatin、CBP） 20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。 药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2= 0.2 0.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs， 药物的总体清除率与剂量无关。 铂类药物的新进展与DDP比较，CBP有以下特点： 肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物

6、在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。 CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。铂类药物的新进展 CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58。 铂类药物的新进展三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin） 由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表

7、现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。 药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。 铂类药物的新进展活性特点： 体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度但对顺铂敏感的或高度 耐药耐药(1020倍倍)的细胞株的细胞株,其活性与顺铂没有明显其活性与顺铂没有明显 的差异。的差异。奥沙利铂的分子结构有奥沙利铂的分子结构有

8、3个光学异构体，这个光学异构体，这3种异种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。最大。剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应毒性反应 呈时辰效应呈时辰效应 。铂类药物的新进展奥沙利铂临床应用（1）： L-OHP与与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对肠癌的辅助、姑息化疗的一

9、线方案之一，对比原标准方案比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验；癌术前辅助化疗方案的临床试验； L-OHP与与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一；癌化疗最有效的方案之一；铂类药物的新进展奥沙利铂临床应用（2）： 欧洲以法国欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现等药物，根据

10、其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效； 欧洲正进行欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；癌的临床试验，结果尚待总结； 部分部分III期试验（尚未完成）提示期试验（尚未完成）提示L-OHP对非对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。有一定疗效。铂类药物的新进展四、奈达铂 （Nedaplatin、254-S)由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市。该药已由南京东捷

11、药业有限公司在中国首家上市，商品名捷佰舒。 铂类药物的新进展药代动力学和期临床情况药代动力学符合二室模型，T1/2 =0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出4069。狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率, 故NDP比DDP更适于动脉灌注。I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。 II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复。 铂类药物的新进展临床研究现况（1）：日本II期临床研究结果（单药治疗）：1) 对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌

12、、子宫颈癌有效率40；2) 对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%；3) 对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳；4) 对胃癌、结直肠癌无活性；5) 肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。铂类药物的新进展临床研究现况（2）： 国内期临床研究结果（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）：奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、 30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。 奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小

13、板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。铂类药物的新进展临床研究现况（3）：日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。还有部分小样本试验：Nedaplatin5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管

14、癌，疗效似优于顺铂。铂类药物的新进展国内正在进行的多中心临床研究管忠震等，奈达铂+PTX治疗初/复治III/IV期非小细胞肺癌；（随机对照）廖美琳等，奈达铂+NVB治疗初/复治晚期不能手术的非小细胞肺癌；（随机对照）王瑞林等，奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌;（开放）正在筹划的多中心研究:石远凯：捷佰舒（奈达铂）治疗食管癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤的临床研究（随机对照）铂类药物的新进展国外正在进行/刚结束的奈达铂研究A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagu

15、s : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004. To evaluate the efficacy and safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T

16、et.， Br J Cancer. 2004 Jun 1;90(11):2092-6This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC. 铂类药物的新进展For esophageal cancerStudy of nedaplatin,

17、 ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908铂类药物的新进展For cervical cancerCombination study using irinotecan and

18、 nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M. Ohwada, et al.by H. Tsuda, et al. 铂类药物的新进展五、络铂（乐铂、Lobaplatin） 由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。I期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全

19、交叉耐药。 铂类药物的新进展临床研究现况：国外II期以单药治疗初治的食管癌及复发性 卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24)。在我国进行的II期临床试验：单药对小细胞 肺癌初治及复治的有效率分为42.5、40， 单药治疗晚期乳腺癌有效率为53.5，复治乳 腺癌有效率28.6，与文献中ADM疗效相近。 已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺 癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。 铂类药物的新进展已上市铂类的比较顺铂顺铂卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂奈达铂奈达铂乐铂乐铂批准上市的批准上市的抗瘤谱抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致大肠癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌

20、、乳腺癌、小细胞肺癌主要毒副反主要毒副反应应胃肠道毒性及耳、肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降主要为周围神经毒性主要为血小板下降胃肠道及耳、肾毒性明显低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等 用用 量量 （mg/m2）80-100300-4005080-10050铂类药物的新进展洛铂略溶，PH值更接近生理水平分类分类通用名通用名水中溶解度水中溶解度溶解度溶解度PH值值第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂12mg/ml略溶6.08.0微溶：溶质1g(ml)能在10

21、01000ml溶剂中溶解；略溶：溶质1g(ml)能在30100ml溶剂中溶解铂类药物的新进展洛铂较前两代铂副作用更低不良反应不良反应顺铂顺铂卡铂卡铂奈达铂奈达铂奥沙利铂奥沙利铂洛铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+白细胞减少+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少副作用减少铂类药物的新进展洛铂药代动力学特点参数参数顺铂顺铂卡铂卡铂奈达铂奈达铂奥沙利铂奥沙利铂洛铂洛铂血浆蛋白结合率%90357752524h尿液排泄量%193467445070t1/2bh557329213402.2初始血初始血药浓度高，组织分布快药浓度高，组织分布快肾脏清除快，蓄积毒性小肾

22、脏清除快，蓄积毒性小 单通路快速的尿排泄 极少的肝代谢，肝功能对洛铂药代动力学没有影响Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br-J-Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7铂类药物的新进展药效动力学小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、结直肠癌 、卵巢癌、睾丸肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤1. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,3

23、3:43-47. 2. Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-4223. Nezha Alami,et al. 98th AACR Annual Meeting- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 5. Coby Meijer,Nanno H.et al. Cancer Research,1992,52:6885-6889. 6. Jain N, al. Cancer,

24、1996,77(9):1797-1808.7. Voegeli.R, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.抗癌谱广抗癌谱广-广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高铂类药物的新进展DrugIC50 (M) MCF-7OVCAR-3OVCAR-3-CarboRCisplatin28.025.035.0Carboplatin-Oxaliplatin13.510.017.0Satraplatin8.05.010.0Lobaplatin3.51.03.0顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、

25、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较Nezha Alami,et al. a comparative in vitro screen of lobaplatin activity against cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and satraplatin in breast (MCF-7) and ovarian (OVCAR-3 &

26、 OVCAR-3 carbo R) cell lines was performed after 48 h drug exposure followed by MTT assay. 98th AACR Annual Meeting- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 抗癌活性强抗癌活性强药效动力学铂类药物的新进展小结l洛铂为第三代铂类抗肿瘤药：高效、低毒、不交叉耐药l高效：血浆蛋白结合率较低，初始血药浓度高，组织分布快，有良好抗肿瘤作用l低毒：离去基团较稳定，药物排泄半衰期短，毒性低，对肾功能无影响。l不耐药：载体配基与一、二代铂结构差异明显，与之不交叉耐药。铂

27、类药物的新进展洛铂在洛铂在NSCLC 的临床应用和推荐方案的临床应用和推荐方案铂类药物的新进展体外洛铂联合化疗方案与顺铂联合化疗方案比较铂类药物的新进展21天为天为1周期，至少用周期，至少用3周期周期初治晚期初治晚期NSCLC 65例例,复治复治15例例洛铂(LBP)、卡铂或顺铂联合NVB治疗NSCLC多中心开放性随机对照研究铂类药物的新进展结果比较（一线，二线同样优秀）l一线治疗：DDP/CBP/LBP+NVB近期疗效相仿l二线治疗：LBP+NVB二线缓解率具有明显优势CRPRSDPDNORRDCR初治（1线）RR%复治（2线）RR%LBP+NVB1121683735%78%37%(10/3

28、7)30%(3/10)CBP+NVB04531233%75%36%（4/12）0%(0/1)DDP+NVB0101262836%79%40%(10/25)0%(0/3)肿瘤控制率 DCR=CR+PR+SD (%)铂类药物的新进展洛铂食道癌的临床应用和推荐方案洛铂是“美国NCCN (2007 V1)肿瘤学临床实践指南”食道癌推荐用药铂类药物的新进展洛铂*与食道癌常用化疗药单药疗效对比（洛铂50mg/m2）铂类药物的新进展铂类药物的新进展简单处方资料用法用量l推荐间歇期: 3周 是否可延长间歇期？l用药持续时间: 26个周期81521 221天数天数21天为天为1周期周期洛铂洛铂第第22天开始下一

29、周期治疗天开始下一周期治疗单药：单药：50mg/m2 iv 2h联合用药：联合用药：30mg/m2 iv 2h250或500ml的5%葡萄糖溶液静滴铂类药物的新进展注意事项 静脉滴注禁用氯化钠溶液溶解，否则会增加洛铂的降静脉滴注禁用氯化钠溶液溶解，否则会增加洛铂的降解，解， 稀释液稀释液4h内应用，保存于冰箱冷藏层内应用，保存于冰箱冷藏层(2-8) 腹腔灌注可用氯化钠溶液溶解，或果糖或转化糖注射腹腔灌注可用氯化钠溶液溶解，或果糖或转化糖注射液液 对洛铂没有特异性的解毒剂。如发生过量，建议给患对洛铂没有特异性的解毒剂。如发生过量，建议给患者进行大量输液，强制性利尿，并给予严密监护和对者进行大量输

30、液，强制性利尿，并给予严密监护和对症处理。症处理。l禁忌症有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者(可增加出血可增加出血的危险的危险)或肾功能严重受损的病人或肾功能严重受损的病人l禁用对铂类化合物有过敏反应者禁用对铂类化合物有过敏反应者禁用铂类药物的新进展六、赛特铂（Satraplatin，JM26） 由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。 I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。 推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4

31、周重复。铂类药物的新进展临床研究现况：1） II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临 床试验。现仍未上市。 铂类药物的新进展七、WA2114R 日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试

32、验观察卵巢癌的疗效。 铂类药物的新进展八、SKI2053R 由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。结构特点：铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。 II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。铂类药物的新进展九、L-NDDP 由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性

33、。 铂类药物的新进展 以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。2） Zeniplatin：II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。3） Enloplatin：活性低，肾毒性明显。4） NK121：II期临床试验疗效不佳。5） DACCP（JM-82）：疗效不佳，化学结构不稳定。6） Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。 铂类药物的新进展Pt(II)Pt(

34、II) Cisplatin CisplatinReactive complexReactive complex+ 2Cl+ 2Cl- -PtPtGGGGClClClClH H2 2OO+ +H H2 2OO+ +DNADNAStrandStrand 目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键， DNA上主要的结合位点是G、A的N7。（见图示）铂类药物的新进展PtPtPtPtDNADNA双链双链双链双链PtPtPtPtD DN NA A复复复复制制制制受受受受抑抑

35、抑抑制制制制由于DDP有两个结合位点，故理论上可以形成1）链内交联2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。铂类药物的新进展铂化合物的主要作用机制（2） 体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。 有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。 铂类药物的新进展铂化合物的毒性及防护 铂化合物主要存在以下毒性

36、反应：1）肾毒性；2）胃肠道毒性；3）血液系统毒性；4）神经系统毒性；5）耳毒性。铂类药物的新进展 肾毒性和防护（1） 肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球，表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性。其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。 铂类药物的新进展肾毒性和防护（2）肾毒性的防护措施：水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生， 血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计 在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基

37、甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对抗毒性，但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。铂类药物的新进展肾毒性和防护（2）含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用。硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。铂类药物的新进展神经系统毒性及防护 神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻

38、。 L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：1 有剂量蓄积效应；2 在一定的剂量范围是可逆性；3 寒冷诱发或加重神经毒性。 铂类药物的新进展耳毒性 DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3100。总体上，高频听力丧失约占3050，语音听力丧失占1520。 耳毒性发生的高危因素：1 铂累积剂量；2 头颈放疗史；3 同时使用其它有耳毒性的药物；4 已发生肾功能损害者；5 原有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。铂类药物的新进展血液系统毒性 DDP可引致三

39、系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。铂类药物的新进展胃肠反应及防护： DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。 目前临床已常规使用HT3拮抗剂激素做DDP用前预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。 铂类药物的新进展耐药机制及应对策略 药物的摄取蓄积减少 体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄积减少。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输

40、出机制，可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故与多药耐药蛋白无关。 基于以上认识，科学家探索了数种方法以抑制此过程。如化疗联用潘生丁（Dipyridamole）、热疗等方法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐药途径之一。目前尚无阳性结论。铂类药物的新进展 细胞解毒机制 细胞内富含巯基的还原型谷胱甘肽（GSH）与铂或铂-DNA络合物结合，从而减少或防止链间交联，降低了DDP的毒性，同时GSH可能有调节DNA修复的作用。 对此，已开发出-GCS抑制剂BSO，在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP，观察到细胞毒作

41、用增强，但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小。 铂类药物的新进展DNA修复增强 DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关。 目前联用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita -bine等作为此类机制的抑制剂。 铂类药物的新进展DNA损伤的耐受性提高 错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-

42、DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到，而与L-OHP耐药无关。 有研究发现某些原癌基因如：Ha-ras、Her2 -neu、bcl-2的表达，以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。 铂类药物的新进展耐药机制及应对策略 目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性，估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束，随着探索的不断深入，也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。铂类药物的新进展 疗效预测因子 ERCC1lERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因，核苷酸切除修复交叉互补基因1

43、）是核）是核酸外切修复（酸外切修复（NER）家族中重要成员，参与）家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。链的切割和损伤识别。l ERCC1的表达量直接影响的表达量直接影响DNA修复的生理过程。修复的生理过程。 lERCC1 118 基因多态性在基因多态性在NER 途径发挥重要作途径发挥重要作用。用。铂类药物的新进展l 临床研究已证实临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关。效和生存期呈负相关。lNCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，版，2009

44、）中明确指出：）中明确指出：“在接受铂类化在接受铂类化疗前进行疗前进行ERCC1 mRNA表达水平检测可提表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。高治疗有效率和患者生存率。”铂类药物的新进展lERCC1 第第118 位密码子的多态性为无义突位密码子的多态性为无义突变，即密码子变，即密码子AAC 和和AAT 均编码天冬酰胺均编码天冬酰胺（asparagine，Asn）。）。lERCC1基因型：基因型：C/C ，C/T，T/TlERCC1表达水平低的患者对铂类药物敏感表达水平低的患者对铂类药物敏感 ERCC1表达水平高的患者表现耐药表达水平高的患者表现耐药T 等位基因携带者的等位基因携带者的ERCC1mRNA 水平更高，水平更高，DNA 修复能力更强，铂类修复能力更强，铂类药物疗效差。药物疗效差。铂类药物的新进展结束语 铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。铂类药物的新进展铂类药物的新进展