神经化学和神经药理学基础

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1、神神经生物学生物学第第5章章（二）（二）1神经化学和神经药理学基础v神经信息物质的概念：神经信息物质的概念： 在神经系统内部或神经在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间细胞和靶细胞之间传递传递与神经活动有关信息的与神经活动有关信息的化学物质化学物质，包括神经递，包括神经递质、神经调质和神经激质、神经调质和神经激素等。素等。5.3 5.3 神经递质与调质概论神经递质与调质概论 2神经化学和神经药理学基础5.3.1 神经递质概念与分类神经递质概念与分类 由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的经元或效应器细胞膜上相应的受体受体

2、发生发生效应效应的神经的神经化学化学物质。物质。神经递质（神经递质（neurotransmitter） 的基本概念的基本概念特点：特点：传递信息快，作用强，选择性高传递信息快，作用强，选择性高3神经化学和神经药理学基础Back in 1920s, Otto Loewi discovered the first neurotransmitter. 离体双蛙心灌流实验离体双蛙心灌流实验4神经化学和神经药理学基础已经发现的神经递质已经发现的神经递质v经典神经递质(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等) v神经肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等)v其它类型NO、CO组织胺组织胺(Hista

3、mine)腺苷腺苷(ATP)5神经化学和神经药理学基础神经递质的主要特征神经递质的主要特征 1）存在）存在合成合成该递质的该递质的原料和酶系原料和酶系2）贮存于）贮存于囊泡，囊泡，避免被破坏避免被破坏3）突触前）突触前刺激刺激能导致该递质的能导致该递质的释放释放4）递质作用于突触后膜上相应的）递质作用于突触后膜上相应的受体受体，发挥效应，发挥效应5）突触部位存在该类递质的快速）突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取失活或重摄取机制机制6）作用可被模拟或阻断（）作用可被模拟或阻断（可干预可干预）6神经化学和神经药理学基础神经递质的分类神经递质的分类 按照生理功能按照生理功能 兴奋性神经递质兴奋性

4、神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质 按照分布部位按照分布部位 外周神经递质外周神经递质中枢神经递质中枢神经递质 按照化学性质按照化学性质 胆碱类胆碱类单胺类单胺类氨基酸类氨基酸类肽类肽类嘌呤类嘌呤类脂类等脂类等 NO特殊特殊7神经化学和神经药理学基础5.3.2 神经递质合成与贮存神经递质合成与贮存 合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆贮存部位：贮存部位： 突触前彼此分离的突触囊泡突触前彼此分离的突触囊泡不同的神经递质有不同的神经递质有不同的合成途径不同的合成途径8神经化学和神经药理学基础神经递质释放神经递质释放: 胞吐胞吐5.3.3 神经递质释放与清除神经

5、递质释放与清除 9神经化学和神经药理学基础神经递质的清除神经递质的清除酶降解酶降解 扩散（重摄取扩散（重摄取 ）酶降解酶降解重载入重载入10神经化学和神经药理学基础5.3.4 神经调质概念和特征神经调质概念和特征 神经调质（神经调质（neuromodulater）概念）概念 神经元产生的一类化学物质，大多经神经元产生的一类化学物质，大多经G蛋白蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽不直接不直接引起突触后生物学效应，却能调节神经递引起突触后生物学效应，却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制调

6、制突触后突触后细胞对神经递质的反应细胞对神经递质的反应 。特点：作用缓慢而持久，且范围较广特点：作用缓慢而持久，且范围较广11神经化学和神经药理学基础 由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌 对神经递质起对神经递质起调制作用，调制作用，本身不直接负责跨突触本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变 间接间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平基础活动水平 神经调质主要特征神经调质主要特征12神经化学和神经药理学基础5.3.5 神经递质与调质共存神经递质

7、与调质共存神经递质共存（神经递质共存（neurotransmitter coexistance） 一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象两个神经元之间通过多种化学传递的现象 经典递质储存在经典递质储存在大，小囊泡中，大，小囊泡中，而神经肽与经典而神经肽与经典递质共同储存在递质共同储存在大囊泡中大囊泡中13神经化学和神经药理学基础 神经递质与调质间的相互作用神经递质与调质间的相互作用突触前相互调节突触前相互调节释放量释放量突触后相互调节突触后相互调节拮抗或协调拮抗或协调神经传递和调节的形式更加神经传递和调节的形式更加精

8、细和多样化精细和多样化递质共存的递质共存的形式和意义形式和意义14神经化学和神经药理学基础5.4.1 乙酰胆碱乙酰胆碱1. 分布和作用分布和作用外周外周胆碱能纤维胆碱能纤维v副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维v交感、副交感神经节前纤维交感、副交感神经节前纤维v躯体运动神经纤维躯体运动神经纤维v支配汗腺的交感神经节后纤维支配汗腺的交感神经节后纤维v骨骼肌的交感舒血管纤维骨骼肌的交感舒血管纤维中枢中枢胆碱能神经元胆碱能神经元v中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等状体、边缘系统和大脑皮层等5.4 5.4 神经递质与调质各

9、论神经递质与调质各论 15神经化学和神经药理学基础含毒蕈碱的蘑菇含毒蕈碱的蘑菇含烟碱植物的花含烟碱植物的花v受体受体胆碱能受体胆碱能受体菸碱型受体（菸碱型受体（N N型受体型受体，对烟碱（，对烟碱（nicotinenicotine）比较敏感）比较敏感）节前纤维、躯体运动神经纤维节前纤维、躯体运动神经纤维毒蕈碱受体（毒蕈碱受体（M M型受体型受体，对毒蕈碱（，对毒蕈碱（muscarinemuscarine）比较敏感）比较敏感 ） 副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维16神经化学和神经药理学基础老年痴呆症的突出病理改变之一老年痴呆症的突出病理改变之一: 基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失基底前脑复

10、合体胆碱能神经元明显丢失 功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动、和运动、学习和记忆学习和记忆的调节。的调节。17神经化学和神经药理学基础丙酮酸盐、柠丙酮酸盐、柠檬酸或乙酸盐檬酸或乙酸盐 在核周体合成后运在核周体合成后运至末梢的胞浆中至末梢的胞浆中2. 乙酰胆碱的合成乙酰胆碱的合成在胆碱能神经末梢在胆碱能神经末梢（富含（富含Mi和和ChAT）合成合成 Ach、卵、卵磷脂磷脂神经元不能直接合成胆神经元不能直接合成胆碱，而且血浆内胆碱也碱，而且血浆内胆碱也不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障 18神经化学和神经药理学基础3. 贮存和释

11、放贮存和释放 胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型Ach 胞裂外排胞裂外排(结合型变游离型结合型变游离型)19神经化学和神经药理学基础4. 重摄取和失活重摄取和失活 在突触间隙，大部分在突触间隙，大部分Ach在在AchE的作用下水的作用下水解成解成胆碱胆碱和和乙酸乙酸而失去活性而失去活性 Ach迅速被迅速被AchE降解降解 , Ach在突触间隙在突触间隙弥散弥散的量很的量很小小 胆碱胆碱可被可被再摄取再摄取转运回突触前末梢，调控突转运回突触前末梢，调控突触间隙触间隙Ach浓度浓度20神经化学和神经药理学基础胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（ChEI）抑制）抑制Ach

12、E，造成突触间隙Ach聚集，延长Ach作用密胆碱抑制胆碱再摄取密胆碱抑制胆碱再摄取黑寡妇毒蜘蛛毒黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐液促胞吐肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素抑制胞吐抑制胞吐烟碱或毒蕈碱烟碱或毒蕈碱刺激受体刺激受体箭毒阻断受体箭毒阻断受体可逆性可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明毒扁豆碱和新斯的明)可使可使AchE失活失活4小时左小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍中枢作用的中枢作用的ChEI(他克林和多奈哌齐等他克林和多奈哌齐等)可使可使AD患者中枢患者中枢Ach浓度增加，缓解浓度增加，缓解AD 的认知功能障碍的认知功能障碍不可逆不可逆

13、ChEI磷酸化磷酸化AchE，使之不易水解，酶难以恢复，久后，使之不易水解，酶难以恢复，久后，还会导致酶完全不可活化，称为酶的还会导致酶完全不可活化，称为酶的“老化老化”。有机磷杀虫剂。有机磷杀虫剂（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性AchE抑制剂。抑制剂。 21神经化学和神经药理学基础大大S：“肉毒杆菌改变了女明星的生命肉毒杆菌改变了女明星的生命”。 22神经化学和神经药理学基础5.4.2 儿茶酚胺类儿茶酚胺类v 化学结构化学结构凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，

14、CA）人脑内仅约人脑内仅约0.0005%的神经元是以的神经元是以CA作为神经递质作为神经递质 对脑内所有的回路系统有调节作用，对脑内所有的回路系统有调节作用，通过促进和削弱神经元之间的联系，通过促进和削弱神经元之间的联系，调节脑内回路系统的可塑性调节脑内回路系统的可塑性单单胺胺类类儿茶儿茶酚胺酚胺DANEE 5-HT组胺组胺 23神经化学和神经药理学基础v 合成合成胞浆中胞浆中 囊泡中囊泡中 原料：原料：血液中的血液中的酪氨酸酪氨酸 限速酶限速酶 24神经化学和神经药理学基础1. 去甲肾上腺素去甲肾上腺素外周肾上腺素能神经纤维：外周肾上腺素能神经纤维： 绝大多数交感神经节后纤维绝大多数交感神经

15、节后纤维中枢肾上腺素神经元中枢肾上腺素神经元 主要位于主要位于低位脑干低位脑干esp. 中脑网状结构、脑桥的蓝斑、中脑网状结构、脑桥的蓝斑、延髓网状结构腹外侧部分延髓网状结构腹外侧部分v 分布分布主要在蓝斑内合成主要在蓝斑内合成 25神经化学和神经药理学基础v 合成与分解合成与分解 在囊泡内进行在囊泡内进行 神经摄取神经摄取 非神经摄取非神经摄取 26神经化学和神经药理学基础Major routes for cataboliusm of noradrenaline MAO:单胺氧化酶单胺氧化酶COMT:儿茶酚氧儿茶酚氧位甲基移位酶位甲基移位酶3-甲氧基甲氧基-4-羟基苯乙二醇羟基苯乙二醇 香草

16、基扁桃酸香草基扁桃酸 中枢中枢外周外周中枢中枢v 分解代谢分解代谢27神经化学和神经药理学基础v 作用作用作为作为脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分，的重要组成部分，维持大脑皮质维持大脑皮质觉醒觉醒，参与，参与情感情感调节调节调节体温、摄食、心血管活动调节体温、摄食、心血管活动在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用在在CNS抑制抑制or兴奋兴奋?？脑内脑内NE减少，表减少，表现精神抑郁；过现精神抑郁；过量表现出狂躁量表现出狂躁 28神经化学和神经药理学基础2. 多巴胺多巴胺分布分布 脑内分布相对集中脑内分布相对集中中脑黑质、间脑、中脑黑质、间脑、嗅

17、脑嗅脑v受体受体 多巴胺受体多巴胺受体（DAR）D1型型D2型型产自黑质，贮存于纹状体产自黑质，贮存于纹状体参与对参与对躯体运动，垂体内躯体运动，垂体内分泌，精神活动分泌，精神活动的调节的调节29神经化学和神经药理学基础黑质黑质-纹状体纹状体通路通路DA功能减弱帕金森病功能减弱帕金森病 治疗：补充治疗：补充DA的绝对不足或使用的绝对不足或使用DA受体激动药受体激动药 纹状体纹状体DA亢进亨廷顿（亢进亨廷顿（Huntington）舞蹈病）舞蹈病中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质通路皮质通路DA（D2）受体功）受体功能亢进能亢进精神分裂症精神分裂症 治疗：治疗：DA受体拮抗药受体拮抗药3

18、0神经化学和神经药理学基础贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡 不含多巴胺不含多巴胺-羟化酶羟化酶代谢：酶促降解，与代谢：酶促降解，与NENE相似，更新速度更快相似，更新速度更快脑内脑内DADA的代谢产物：的代谢产物：HVA(HVA(同型香草酸同型香草酸) )v 贮存与代谢贮存与代谢31神经化学和神经药理学基础单胺类神经递质与多动单胺类神经递质与多动症、抽动症的发病有着症、抽动症的发病有着根本联系根本联系 递质失衡递质失衡32神经化学和神经药理学基础5.4.3 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸 （EAA）谷氨酸（谷氨酸（Glu） 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp） 兴奋性神经递质：兴奋性

19、神经递质： 几乎脑内所有信息传递回路都有几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与参与 Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍的兴奋作用的兴奋作用 脑内脑内50%以上突触是以以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触为递质的兴奋性突触 在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用。病等疾病的发病过程发挥重要作用。33神经化学和神经药理学基础脑内脑内Glu合成合成（1）谷氨酰胺（）谷氨酰胺（glutam

20、ine，Gln）经）经谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶水解水解（2）-酮戊二酸通过酮戊二酸通过转氨酶转氨酶转氨酶转氨酶的的转氨基转氨基作用作用34神经化学和神经药理学基础Glu-Gln循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的Glu在激活相应受体的同时向在激活相应受体的同时向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧酶经谷氨酰胺脱羧酶合成合成Gln转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的之间的“Glu-Gln循环循环”

21、。35神经化学和神经药理学基础抑制性氨基酸抑制性氨基酸5-羟色胺和组胺羟色胺和组胺神经肽神经肽嘌呤类递质嘌呤类递质36神经化学和神经药理学基础5.5 5.5 神经营养因子神经营养因子神经营养因子（神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）：）： 一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起以外的，对神经细胞起特殊营养作用特殊营养作用的的多肽多肽分子，分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。是诸多细胞生长调节因子中的一类。 参与调节发育过程中的神经元存活参与调节发育过程中的神经元存活 促进神经细胞的生长和延长生存时间促

22、进神经细胞的生长和延长生存时间 促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合 参与免疫调节及至肿瘤发生等参与免疫调节及至肿瘤发生等 37神经化学和神经药理学基础5.5.1 分类分类 根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。 表表5-6 神经营养因子及其受体神经营养因子及其受体 神神经营养因子家族及其代表成养因子家族及其代表成员 神神经营养因子受体家族及其代表成养因子受体家族及其代表成员 神经营养素家族神经营养素家族 Trk(R-PTKs) 胶质细胞源性神经营养因子家族胶质细胞源性神经营养因子家族 与与R

23、et偶偶联 睫状神经生长因子家族睫状神经生长因子家族与与Janus激激酶酶（JAK）偶）偶联 表皮生长因子家族表皮生长因子家族ErbB（R-PTKs） 其他生长因子其他生长因子受体受体-蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶白介素及相关细胞因子白介素及相关细胞因子涉及多种涉及多种转化生长因子（转化生长因子（TGF）家族）家族受体蛋白丝氨酸受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶其他细胞因子其他细胞因子涉及多种涉及多种趋化因子趋化因子G蛋白偶联受体蛋白偶联受体38神经化学和神经药理学基础5.5.2 代谢和作用方式代谢和作用方式 源于靶细胞而源于靶细胞而逆向营养逆向营养神经元神经元 某些贮存于某些贮存于大致密囊

24、泡大致密囊泡内内 通过蛋白质通过蛋白质降解降解而终止其信号而终止其信号 作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应39神经化学和神经药理学基础5.5.3 神经营养素家族神经营养素家族（neurotrophins, NT） 碱性的小分子蛋白质碱性的小分子蛋白质 氨基酸组成约氨基酸组成约50%同源同源 均通过均通过Trk受体受体 胞内信号转导机制相同胞内信号转导机制相同 特征特征神经生长因子神经生长因子(NGF) 脑源性神经营养因子（脑源性神经营

25、养因子（BDNF）神经营养素神经营养素-3（NT-3）神经营养素神经营养素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自鱼类）（源自鱼类）成员成员40神经化学和神经药理学基础（1）NGF的结构与分布的结构与分布 五聚体五聚体蛋白，分子量为蛋白，分子量为140 KD， 2个个、1个个和和2个个亚单位亚单位 亚单位亚单位含有含有118个氨基酸个氨基酸残基，是残基，是NGF与受体结合与受体结合的关键区域的关键区域主要分布于中枢和周围神主要分布于中枢和周围神经系统经系统X-ray crystallographic structures of NGF alone and bound to p75NTR1.神经

26、生长因子神经生长因子 2.（Nerve Growth Factor, NGF） 41神经化学和神经药理学基础（2）NGF的主要生物学效应的主要生物学效应 在发育期在发育期 1) 诱导神经纤维定向生长诱导神经纤维定向生长2) 控制神经元存活的数量控制神经元存活的数量3) 刺激某些神经元胞体和树突的发育刺激某些神经元胞体和树突的发育4) 影响神经纤维支配靶区的密度，如影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大器官，交感神经纤维分布的密度大5) 促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长育、轴突生长6） 引

27、起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢7） 促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等 42神经化学和神经药理学基础在成年期在成年期 神神经元元对NGF的依的依赖下降下降 部分交感及成熟的感部分交感及成熟的感觉神神经元、前元、前脑胆碱能神胆碱能神经元需依元需依赖NGF存活存活 NGF与学与学习记忆密切相关密切相关 神神经受受损伤后，效后，效应神神经元及靶区元及靶区NGF水平增水平增高，有利于高，有利于轴突的再生突的再生 NGF对非神非神经系系统也有作用也有作用43神经化学和神经药理学基础2. 脑源性神经营养因子脑源性

28、神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF )分布分布 脑（以海马、皮层最多）脑（以海马、皮层最多）脊髓脊髓肌肉、心、肺肌肉、心、肺 1982年年Barde等在猪脑提取液中分离获得等在猪脑提取液中分离获得 1989年其基因被克隆、测序年其基因被克隆、测序 分子量分子量13 KD，由，由120个氨基酸组成，与个氨基酸组成，与NGF有有50%60%同源同源 BDNF44神经化学和神经药理学基础生物学效应生物学效应 1）防止脊髓）防止脊髓运动神经元运动神经元在胚胎期发生的凋亡在胚胎期发生的凋亡2）维持成年运动神经元的存活）维持成年运动神经元的存活3)

29、促进病变神经元的存活和轴突再生促进病变神经元的存活和轴突再生4) 对对其他神经元其他神经元的作用的作用星形胶质细胞（红）星形胶质细胞（红）表达表达BDNF（黄），（黄），作用于神经元（蓝）作用于神经元（蓝）45神经化学和神经药理学基础5.6 神经系统药物作用 5.6.1 神经系统药物作用特点神经系统药物作用特点1. 外周神经系统药理特点外周神经系统药理特点外周神外周神经系统经系统 传出神经传出神经传入神经传入神经 植物神经系统（自主神经系统）植物神经系统（自主神经系统） 运动神经系统运动神经系统传出神经系统药物可通过直接作用于传出神经系统药物可通过直接作用于受体受体或影响或影响递质的递质的合成

30、合成、贮存贮存、释放释放和和灭活灭活发挥药理效应。发挥药理效应。 46神经化学和神经药理学基础药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（激动剂（agonist）药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂阻断剂（blocker）或拮抗剂（）或拮抗剂（antagonist） 直接作用于受体的药物直接作用于受体的药物47神经化学和神经药理学基础直接影响递质生物合

31、成直接影响递质生物合成工具药（无临床价值）工具药（无临床价值）影响递质的转化影响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶如新斯的明抑制胆碱酯酶 影响递质转运和贮存影响递质转运和贮存如麻黄素促如麻黄素促NE释放释放影响递质在神经末梢的贮存影响递质在神经末梢的贮存 如利舍平抑制囊泡如利舍平抑制囊泡对对NE的摄取的摄取48神经化学和神经药理学基础2. 中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点两类两类 中枢兴奋药（中枢兴奋药（）中枢抑制药中枢抑制药 （）CNS（）（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等 CNS（）（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、：兴奋性表现由

32、弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等49神经化学和神经药理学基础 大多数作用于大多数作用于CNS的药物作用方式是的药物作用方式是影响突触影响突触化学传递化学传递的的某一环节某一环节，导致相应功能的改变，导致相应功能的改变（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，（包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）激活和阻断受体等） 少数药物少数药物影响影响神经细胞的神经细胞的能量代谢能量代谢和和膜稳定性，膜稳定性，呈呈非特异性非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药作用无竞争性拮抗药和特效解毒药50神经化学和神经药理学基础5.6.2 传

33、出神经系统受体和药物靶点传出神经系统受体和药物靶点51神经化学和神经药理学基础1. 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体M胆碱受体胆碱受体: 对毒蕈碱（对毒蕈碱（muscarine）比较敏感）比较敏感 N胆碱受体胆碱受体: 对烟碱（对烟碱（nicotine）比较敏感）比较敏感G蛋白偶联受体蛋白偶联受体配体门控离子通道配体门控离子通道52神经化学和神经药理学基础M受体激动剂受体激动剂 毒蕈碱毒蕈碱（ muscarine ）毛果芸香碱毛果芸香碱（ Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体即匹罗卡品）：眼和腺体槟榔碱槟榔碱（arecoline ）: 中枢兴奋中枢兴奋卡巴胆碱卡巴胆碱（Carbamylcho

34、line, carbachol） M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品（atropine）东莨菪碱东莨菪碱 （scopolamine）苯扎托品苯扎托品（benztropine）苯海索苯海索（thihexyphenidyl） 53神经化学和神经药理学基础N受体的阻断剂受体的阻断剂箭毒毒素箭毒毒素(curare) : 阻断肌肉阻断肌肉nAChRs引起瘫痪引起瘫痪琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 (succinylcholine): 麻醉的辅助用药麻醉的辅助用药 六甲胺六甲胺(hexamethonium)美加明美加明(mecamylamine) 箭毒箭毒54神经化学和神经药理学基础重症肌无力重症肌无力 (mya

35、sthenia gravis, MG)显著症状：显著症状：肌无力和易疲劳肌无力和易疲劳发病原因发病原因：机体存在对抗肌肉：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体受体的自身抗体常规治疗常规治疗 ：用：用AchE抑制剂延长抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间在突触间隙停留时间 55神经化学和神经药理学基础肾肾上上腺腺素素受受体体 受体受体 受体受体 1: NE能神经支配的效应器细胞膜能神经支配的效应器细胞膜 2: 突触前膜、脂肪细胞和内脏及血突触前膜、脂肪细胞和内脏及血管平滑肌细胞膜管平滑肌细胞膜 1: 心肌细胞膜心肌细胞膜 2: 平滑肌细胞膜平滑肌细胞膜 3: 脂肪细胞脂肪细胞 多数交感神经节后纤维释放

36、多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体，效应取决于受体2. 肾上腺素受体肾上腺素受体 (NE, E)56神经化学和神经药理学基础效应效应受体激动剂受体激动剂 11、22：去甲肾上腺素去甲肾上腺素 ，肾上腺素，肾上腺素， 派唑嗪派唑嗪 酚妥拉明酚妥拉明 11：麻黄碱麻黄碱 ，去氧肾上腺素，去氧肾上腺素 吲哚拉明吲哚拉明22：羟甲唑林羟甲唑林 ，可乐定，可乐定 育亨宾育亨宾受体拮抗剂受体拮抗剂 与与受体结合：平滑肌效应主要为受体结合：平滑肌效应主要为兴奋性兴奋性 与与受体结合：受体结合： 平滑肌效应是平滑肌效应是抑制性抑制性的的 心肌效应是心肌效应是兴奋性兴奋性 受体受体亚亚型型激动剂激动剂

37、拮抗剂拮抗剂1异丙肾上腺素异丙肾上腺素阿普洛尔阿普洛尔2:特布他林特布他林舒喘林舒喘林1和和2普萘洛尔普萘洛尔（心得安）（心得安）57神经化学和神经药理学基础5.6.3 中枢神经受体与药物靶点中枢神经受体与药物靶点 中枢神经递质中枢神经递质：指：指CNS神经元间传递信息的化学物质神经元间传递信息的化学物质作用于作用于CNS的药物主要通过影响的药物主要通过影响突触传递突触传递药理效应药理效应CNS乙酰胆碱乙酰胆碱受体受体谷氨酸受体谷氨酸受体 -氨基丁酸氨基丁酸受体受体甘氨酸甘氨酸受体受体 肾上腺素肾上腺素受体受体 多巴胺多巴胺受体受体 5-羟色胺羟色胺受体受体 组胺组胺受体受体 神经肽神经肽受体

38、受体 神经营养因子神经营养因子受体受体 嘌呤嘌呤受体受体 58神经化学和神经药理学基础KA1. 谷氨酸受体谷氨酸受体NMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体 离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体（iGluR） ）亲代谢型谷氨酸受体亲代谢型谷氨酸受体（mGluR） 59神经化学和神经药理学基础（1）NMDA受体受体 由由NR1和和NR2两个亚单位组成两个亚单位组成 广泛分布于广泛分布于CNS，大脑皮层和海马分布最多，大脑皮层和海马分布最多 独特的独特的双重门控双重门控通道：通道： 被激活后，主要对被激活后，主要对Ca2+有通透性，有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程介导持续、缓慢的去极化过程 突

39、触传递过程中，突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非受体的激活需要非NMDA受受体尤其是体尤其是AMPA受体的参与受体的参与 受多种因子的调控：受多种因子的调控： 内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫酸类固醇及酸类固醇及Zn2+等对等对NMDA受体产生抑制作用；花生四烯酸、受体产生抑制作用；花生四烯酸、组胺等则产生兴奋作用组胺等则产生兴奋作用60神经化学和神经药理学基础 涉及涉及学习学习和和记忆记忆形成等过程形成等过程 功能丧失功能丧失会导致很多疾病，包括会导致很多疾病，包括PD、精神分、精神分裂症和中风裂症和中风 NMDA受体受体过度激动过度激动可使大脑产生包括

40、神经可使大脑产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害元坏死和细胞凋亡的神经损害 NMDA受体是研制治疗多种受体是研制治疗多种神经精神疾病药神经精神疾病药物物的重要的重要靶点靶点 功功 能能61神经化学和神经药理学基础NMDA受体拮受体拮抗剂抗剂 竞争性：作用于竞争性：作用于EAAs识别位点，竞争性阻滞识别位点，竞争性阻滞EAAs与与NMDA受体受体结合结合 。AP5, AP7非竞争性：结合于非竞争性：结合于Mg2+结合位点或附近，阻断结合位点或附近，阻断NMDA受体受体通道通道 。 MK-801 等等62神经化学和神经药理学基础（2 2）非）非NMDANMDA受体受体AMPA受体受体KA受体受体

41、 化学门控离子通道受体化学门控离子通道受体 开启开启仅允许单价阳离子仅允许单价阳离子如如Na+、K+进出进出 Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递，参与兴奋性突触的传递 非非NMDA受体与受体与NMDA受体在突触传递及受体在突触传递及Glu的兴的兴奋性神经毒性作用中有奋性神经毒性作用中有协同作用协同作用 63神经化学和神经药理学基础（3 3）代谢型谷氨酸受体）代谢型谷氨酸受体(mGluR)(mGluR) mGluR通过通过G蛋白与不同的第二信使偶联，触发蛋白与不同的第二信使偶联，触发较缓慢的生物学效应。较缓慢的生物学效应。非选

42、择性激动剂非选择性激动剂： Glu、使君子酸（、使君子酸（quisqualic Acid，QA）和鹅膏蕈酸（）和鹅膏蕈酸（Ibotenicacid，Ibo）选择性激动剂：选择性激动剂： t-ACPD是第一个选择性激动是第一个选择性激动剂，剂，L-CCG-I 64神经化学和神经药理学基础思考题思考题神经递质共存，神经递质共存， Glu-Gln循环，循环，激动剂，拮抗剂激动剂，拮抗剂基本概念基本概念1、神经递质的概念和基本特征？、神经递质的概念和基本特征？2、神经调质的概念和基本特征？、神经调质的概念和基本特征？3、神经递质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成的特点、失、神经递质乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成的特点、失活途径。活途径。4、举例说明中枢神经递质作用与精神活动的关系、举例说明中枢神经递质作用与精神活动的关系5、简述神经营养因子概念及分类、简述神经营养因子概念及分类6 、 NGF的主要功能？的主要功能？7、脑内谷氨酸主要受体分型？、脑内谷氨酸主要受体分型？65神经化学和神经药理学基础神经化学和神经药理学基础