高血压治疗策略的改变

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1、高血压治疗策略的改变高血压治疗策略的改变北京阜外医院北京阜外医院 刘国仗刘国仗 2009-05 u 干预总体干预总体CV危险的重要性危险的重要性u 治疗益处扩大至八十岁以上人群治疗益处扩大至八十岁以上人群 u 优化联合治疗方案优化联合治疗方案 高血压治疗策略的改变高血压治疗策略的改变Hypertension SyndromeChangesin renalfunctionChanges inblood-clottingmechanismAbnormalneurohormonalfunctionLeft ventricularhypertrophy anddysfunctionAbnormalIn

2、sulinmetabolismAcceleratedatherogenesisAbnormalGlucosemetabolismObesity/adiposityEndothelialdysfunctionDecreasedarterialcomplianceJraas,Voel M Neutel ,Dec 2000靶器官损害靶器官损害: LVH 血管结构损害血管结构损害 收缩期高血压收缩期高血压 LV功能障碍功能障碍 脑小血管疾病脑小血管疾病 尿白蛋白尿尿白蛋白尿 / GFR 药物数量药物数量CVD 危险危险高血压病程进展高血压病程进展; 10 50 yrs心血管疾病心血管疾病: CHD /

3、 CHF 卒中卒中 / TIA 痴呆痴呆 肾脏疾病肾脏疾病 死亡死亡高血压高血压: 脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱 糖代谢异常糖代谢异常 血压调节异常血压调节异常 无心血管疾病无心血管疾病 高血压前期高血压前期高血压高血压 + 靶器官损害靶器官损害高血压高血压+ 临床疾病临床疾病Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8 高血压病不仅仅是血压升高高血压病不仅仅是血压升高高血压病的治疗防线前移高血压病的治疗防线前移u高血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干高血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干预，治疗防线前移至预防心血管疾病的发生预，治疗防线前移至预防心血管疾病的发生Giu

4、seppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.评价亚临床器官损伤的指标2007年年ESC/ESH高血压防治指南高血压防治指南Jackson R et al. Lancet. 2005;365:434-41.CVD危险因素的协同作用危险因素的协同作用SBP与与CVD危险的量效关系危险的量效关系0Reference5年 CVD危险 每100 人TC = 270 mg/dLSmokerHDL = 39 mg/dLMaleDiabetes60 yearsof

5、age102030405044%33%24%18%12%6%3%110SBP (mm Hg)1201301401501601701801%TC = 总胆固醇多种危险因子We are now beginning to appreciate thatWe are now beginning to appreciate thata strategys effect on a strategys effect on a a risk factor may not risk factor may not Predict its effect on patient outcomes.Predict its

6、 effect on patient outcomes. Dr. KrumholzDr. KrumholzRedefining Quality Implications of Recent Clinical TrialsN Engl J Med 2008, 358;24:2537-2539 为什么传统降压药减少为什么传统降压药减少CHD事件危险只是预期一半事件危险只是预期一半 -B和利尿剂对糖脂代谢不良作用部分抵消降压和利尿剂对糖脂代谢不良作用部分抵消降压带来获益带来获益CCB和和ACEI对糖脂代谢无不良作用，且有抗对糖脂代谢无不良作用，且有抗AS作用，联合使用对减少作用，联合使用对减少CHD

7、事件是否优于传统降事件是否优于传统降压药压药?降压对减少冠脉事件程度有限，需综合控制危险降压对减少冠脉事件程度有限，需综合控制危险因素，尤其是胆固醇因素，尤其是胆固醇? 希望希望ASCOT可以回答问题可以回答问题ASCOT研究设计研究设计氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪19,257 名名高血压患者高血压患者PROBE 设计设计ASCOT-BPLA主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg双盲双盲ASCOT-LLA10,305 患者患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/

8、dL)ASCOT： 结论结论uASCOT-BPLA-ASCOT-BPLA-只降低主要只降低主要只降低主要只降低主要CHDCHD终点终点终点终点10%10%uASCOT-LLA -ASCOT-LLA -降低主要降低主要降低主要降低主要CHDCHD终点终点终点终点36%36%、次、次、次、次要终点中脑卒中要终点中脑卒中要终点中脑卒中要终点中脑卒中(27%(27%) )、 所有所有所有所有CVCV事件和血事件和血事件和血事件和血管重建术管重建术管重建术管重建术 (21% (21%) )与所有与所有与所有与所有CHDCHD事件事件事件事件 (29% (29%) ) 。降降降降压压压压+ +降脂获益很大

9、降脂获益很大降脂获益很大降脂获益很大u对高危高血压患者对高危高血压患者对高危高血压患者对高危高血压患者, ,需综合干预并存的危险需综合干预并存的危险需综合干预并存的危险需综合干预并存的危险因素因素因素因素. .这是降压药与调脂药联合干预获益的这是降压药与调脂药联合干预获益的这是降压药与调脂药联合干预获益的这是降压药与调脂药联合干预获益的佐证佐证佐证佐证Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 u 药物的多效性药物的多效性-干预总体干预总体CV危危险的益处险的益处（ 高质量降压高质量降压、 LVMI 、 高尿酸高尿酸 、 尿蛋白、尿蛋白、 NOD等等）氯

10、沙坦对高危因素的综合控制最终带来了氯沙坦对高危因素的综合控制最终带来了心脑血管的益处心脑血管的益处 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 独特降低尿酸独特降低尿酸 减少尿蛋白减少尿蛋白 减少减少NOD Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346. Composite of CV Death, Stroke and MIProportion of Patients with First Event (%)02468101214160 6 12 18 24 30 3642 48 5460 66Adjusted Risk Reduction:

11、13.0%, P = 0.021MonthsLIFELVH 逆转与首要终点改变逆转与首要终点改变Change from Baseline (%)-18-16-14-12-10-8-6-4-20P 0.0001 P 0.00014.4%10.2%15.3%9.0%LosartanAtenololDahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.Cornell Voltage-Duration ProductSokolow-LyonVoltageLIFE：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与：探讨氯沙坦降低血尿酸水平与心血管事件的关系心血管事件的关系血尿酸水平与血尿酸水平与主

12、要终点也显著相关主要终点也显著相关(p0.0001)(p0.0001)相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高相比阿替洛尔，氯沙坦阻止血尿酸升高LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L) Losartan Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001 Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049 氯沙坦显著减少发生尿蛋白氯沙坦显著减少发生尿蛋白LIFE Albuminuria: Development of albuminuria Losartan Atenolol 43 (

13、7%) 79 (13%) p 0.02 Lindholm, et al. Lancet (2002) 359:1004LIFE：探讨氯沙坦降低尿蛋白水平与：探讨氯沙坦降低尿蛋白水平与 心血管事件的关系心血管事件的关系依治疗意愿依治疗意愿 新诊断糖尿病（新诊断糖尿病（NODNOD）氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降校正后危险性下降 25 %, p0.001未校正危险性下降未校正危险性下

14、降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到达终点比率到达终点比率 25 %LIFE氯沙坦组新发房颤的减少氯沙坦组新发房颤的减少 Post-Hoc Analysis不同机制影响不同机制影响差异的贡献程度差异的贡献程度 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29% 29% 降低血尿酸降低血尿酸 29%29% 减少尿蛋白减少尿蛋白 20% 20% 减少减少NODNOD及其他及其他 22%22%Antidiabetic Mechanisms ofARBs Beyon

15、d Ang II Receptor Blockade- Two Classes of ARBs -Ordinary ARBsBlock Ang II receptorBifunctional ARBsBlock Ang II receptor+Activate PPARg gTheodore Kurtz, MD all rights reserved 基础研究：PPARg 过氧化物酶增殖体活化受体 葡萄糖摄取葡萄糖摄取逆转代谢综合征逆转代谢综合征脂肪细胞脂肪细胞 炎症因子炎症因子 抗炎症因子抗炎症因子胰腺胰腺B B细胞保护细胞保护 血管血管 动脉硬化动脉硬化 血压血压肾脏肾脏 蛋白尿蛋白尿眼眼

16、 新血管形成新血管形成核受体核受体PPARsLosartan多效性多效性干预更多干预更多CVCV危险因素危险因素 Uric acid excretionPPAR gammaSNS inhibitonAnti-infl/AntiplateletAT1-blockadeAT2-stimulation EXP 3179 EXP 3174 LosartanBalance varies Magnitude varies Depending on dose 控制控制CV危险因素的全新理念危险因素的全新理念Journal of Human Hypertension (2008) 22, 154157针对多个

17、独立危险因素的分别管理针对多个独立危险因素的综合管理 总体心血管危险u 干预总体干预总体CV危险的重要性危险的重要性u 治疗益处扩大至八十岁以上人群治疗益处扩大至八十岁以上人群 u 优化联合治疗方案优化联合治疗方案高血压治疗策略的改变高血压治疗策略的改变INDANA荟萃分析荟萃分析对80岁以上的老年患者，降压治疗能够降低临床事件的发生，但增加患者死亡 曾经：降压治曾经：降压治疗能否使疗能否使80岁以上的岁以上的患者获益患者获益?事实是否真的如此？Ann Intern Med. 1997 May 15;126(10):761-7. uu国际国际国际国际、多中心、多中心、多中心、多中心、 随机双盲

18、、随机双盲、随机双盲、随机双盲、安慰剂对照研究安慰剂对照研究安慰剂对照研究安慰剂对照研究uu共纳入共纳入共纳入共纳入3 8453 845名年龄超过名年龄超过名年龄超过名年龄超过8080岁来自欧洲、中国、澳大利岁来自欧洲、中国、澳大利岁来自欧洲、中国、澳大利岁来自欧洲、中国、澳大利亚、突尼斯等国患者亚、突尼斯等国患者亚、突尼斯等国患者亚、突尼斯等国患者uu计划随诊计划随诊计划随诊计划随诊 10 500 10 500 患者患者患者患者- -年年年年HYVETThe HYpertension in the Very Elderly TrialN Engl J Med 2008;358.积极降压组血压

19、控制显著优于对照组对照组对照组中位随访期 1.8 年15 mmHg 6 mmHg 80100120140160180012345随访 (年)血压 (mmHg)积极降压组积极降压组N Engl J Med 2008;358.HRHR95% CI95% CI0.700.70(0.49, 1.01)(0.49, 1.01)0.610.61(0.38, 0.99)(0.38, 0.99)0.790.79(0.65, 0.95)(0.65, 0.95)0.810.81(0.62, 1.06)(0.62, 1.06)0.770.77(0.60, 1.01)(0.60, 1.01)0.710.71(0.42

20、, 1.19)(0.42, 1.19)0.360.36(0.22, 0.58)(0.22, 0.58)0.660.66(0.53, 0.82)(0.53, 0.82)所有卒中所有卒中所有卒中所有卒中卒中死亡卒中死亡卒中死亡卒中死亡全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡非非非非CV/CV/不明原因死亡不明原因死亡不明原因死亡不明原因死亡CV CV 死亡死亡死亡死亡心脏原因死亡心脏原因死亡心脏原因死亡心脏原因死亡心衰心衰心衰心衰CV CV 事件事件事件事件020.50.20.1分析：积极降压组患者显著获益N Engl J Med 2008;358.对照组更优积极降压组更优积极降压组更优HYVET研究结论

21、及其局限性uu积极降压可降低超高龄者积极降压可降低超高龄者积极降压可降低超高龄者积极降压可降低超高龄者卒中死亡率和总死亡率卒中死亡率和总死亡率卒中死亡率和总死亡率卒中死亡率和总死亡率 uu在降低心衰和在降低心衰和在降低心衰和在降低心衰和CVCV事件的联合终点方面有重大收益事件的联合终点方面有重大收益事件的联合终点方面有重大收益事件的联合终点方面有重大收益uu研究结束前提前研究结束前提前研究结束前提前研究结束前提前观察到获益观察到获益观察到获益观察到获益入组患者健康状况要好于一般的同等条件下的人群入组患者健康状况要好于一般的同等条件下的人群对于对于SBP 160mmHg患者，治疗益处需进一步研究

22、患者，治疗益处需进一步研究可确定靶可确定靶血压是血压是150/80 mmHg更低血压的益处还需其他试验证实更低血压的益处还需其他试验证实局限性局限性结论结论N Engl J Med 2008;358.u 干预总体干预总体CV危险的重要性危险的重要性u 治疗益处扩大至八十岁以上人群治疗益处扩大至八十岁以上人群 u 优化联合治疗方案优化联合治疗方案 高血压治疗策略的改变高血压治疗策略的改变 随着对高血压及其降压药物作用随着对高血压及其降压药物作用 机制的进一步认识机制的进一步认识,如何优化联合如何优化联合 降压方案将是今后研究重点降压方案将是今后研究重点 China Medical Tribune

23、. 2006. 06. 08ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBJournal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 20072007年年年年ESC/ESHESC/ESH欧洲高血压防治指南：欧洲高血压防治指南：欧洲高血压防治

24、指南：欧洲高血压防治指南： 合理联用选择变少，合理联用选择变少，CCB联用范围最广联用范围最广 联合治疗预防高血压患者心血管事件研究联合治疗预防高血压患者心血管事件研究ACCOMPLISH tested a new strategy for the treatment of ACCOMPLISH tested a new strategy for the treatment of hypertension the first outcomes trial to compare hypertension the first outcomes trial to compare initial in

25、itial therapy with two different therapy with two different combinations:combinations:ACEIACEI + CCB vs + CCB vs ACEIACEI + Diuretic+ Diuretic Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of

26、Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 试验设计试验设计 Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 20

27、03;16(part2)193A* * * * 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ; ; ; a a a a阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂; ; ; ;可乐定可乐定可乐定可乐定; ( ; (; ( ; (袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂袢利尿剂). ). ). ).14 14 14 14 天天天天 第第第第1 1 1 1天天天天 1 1 1 1月月月月 2 2 2 2月月月月 5 5 5 5年年年年筛选筛选筛选筛选贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + 20 mg + 20 mg +氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 随机分组随机分组随机分组随机分组

28、贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + 40 mg + 40 mg + HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + 40 mg + 40 mg + HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mg自由加药自由加药自由加药自由加药* * * *3 3 3 3月月月月自由加药自由加药自由加药自由加药* * * *贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg+ 40 mg+ 40 mg+ 40 mg+氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨

29、氯地平 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 40 mg + 40 mg + 40 mg + 40 mg + 氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 10 10 10 10 贝那普利贝那普利贝那普利贝那普利 20 mg + 20 mg + 20 mg + 20 mg + 氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（氢氯噻嗪（HCTZHCTZHCTZHCTZ） 12.5 mg12.5 mg12.5 mg12.5 mg滴定至血压滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHgmmHg（糖尿病或肾病患者）（糖尿病或肾病患者）强

30、制性滴定强制性滴定ACCOMPLISHmm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP: 72.8SBPSBPACCOMPLSH：主要终点的：主要终点的Kaplan-Meier 曲线曲线累积事件发生率HR (95% CI): 0.80 (0.72,

31、0.90)20% Risk Reduction到达首发到达首发CV事件的时间事件的时间 (天天)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI650526.0002中期 数据 Mar 0820%首要终点：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中首要终点：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院，冠脉重建术，心脏复苏后猝死因不稳定性心绞痛入院，冠脉重建术，心脏复苏后猝死0.50.51.01.02.02.0 一级终点及单独终点一级终点及单独终点复合复合CV CV 发病率发病率/ /死亡率死亡率心血管死亡率心血管死亡率非致死性非致死性MIMI非致死性卒中非致死性卒中不稳定型心绞

32、痛入院不稳定型心绞痛入院冠脉重建操作冠脉重建操作猝死复苏猝死复苏危险比危险比(95%)(95%)CCB / ACEICCB / ACEI更优更优ACEI / HCTZACEI / HCTZ更优更优0.80 (0.720.80 (0.720.90)0.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4

33、.17)1.75 (0.73-4.17)0808年年3 3月中期结果月中期结果Kenneth Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. Kenneth Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. ACCOMPLISH结果结果uACEI/CCB联合治疗联合治疗11 462例高危高血压例高危高血压者，经者，经39个月随访期，优于个月随访

34、期，优于ACEI/利尿剂利尿剂联合联合u研究结果再次肯定了研究结果再次肯定了ACEI和和CCB在高血在高血压长期治疗中的地位压长期治疗中的地位ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBACE抑制剂抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARBJournal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 20072007年年年年ESC/ESHESC/ESH欧洲高血压防治指南：欧洲高血压防治指南：欧洲高血压防治指南：欧洲高血压防治指南： 合理联用选择变少，合理联用选择变少，CCB联用范围最广联用范围最广干预总体心血管危险的重要性干预总体心血管危险的重要性治疗益处扩大至八十岁以上人群治疗益处扩大至八十岁以上人群 CCB + ACEI为优化联合治疗方案为优化联合治疗方案总结总结THANKS