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1、糖尿病糖尿病药药物治物治疗疗1DMDM药药物分物分类类降血糖降血糖药：胰胰岛素促泌素促泌剂磺磺脲类非磺非磺脲类胰胰岛素素抗高血糖抗高血糖药物：物： 双胍双胍类：二甲双胍：二甲双胍噻唑烷酮：罗格列格列酮、吡格列、吡格列酮糖苷糖苷酶抑制抑制剂：拜唐苹：拜唐苹新的降糖药介绍新的降糖药介绍2双胍双胍类类- -作用机制作用机制不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent
2、(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性3二甲双胍：作用特点二甲双胍：作用特点+提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖+改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用+增加葡萄糖的无氧酵解和利用+主要降低空腹高血糖+减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择+单独应用，很少引起低血糖4 双胍双胍类类：不良反：不良反应应+消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等+体重减轻5二甲双胍的
3、不良反应： 乳酸酸中毒少见CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全肾功能不全心衰及严重心肺疾病心衰及严重心肺疾病严重感染和手术严重感染和手术低血压和缺氧低血压和缺氧酗酒酗酒葡萄糖H2OCO2二甲双胍6双胍双胍类类：禁忌（或慎用）：禁忌（或慎用）+ 糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷+肾功能损害者（80岁以上老年病人）+慢性胃肠疾病、消瘦+缺氧性疾病者+双胍类过敏者+严重消化道症状者+血管内造影前后48小时暂停服用7噻唑烷噻唑烷二二酮类酮类（TZDTZD）：作用机）：作用机制
4、制PPARPPAR 激活剂激活剂PPAR RXR基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.8作用特点作用特点+提高胰岛素敏感性起效比较慢（8周以后）+对空腹和餐后血糖都有作用+单独应用，不易引起低血糖+目前临床上应用的TZD药物罗格列酮（慎用）吡格列酮9禁忌及副反禁忌及副反应应+禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人+可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者+不用于心功能
5、不全患者诱发和加重心衰、+不用于1型糖尿病10TZD的不良反应水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.11 RECORDRECORD研究：研究
6、：罗罗格列格列酮显酮显著增加心力衰竭著增加心力衰竭风险风险Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.12磺磺脲类药脲类药物的作用机制物的作用机制刺 激 胰 岛 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰胰 腺腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 199413目前目前临临床上床上应应用的磺用的磺脲类药
7、脲类药物物+第一代：甲苯磺丁第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁、甲糖宁)氯磺丙磺丙脲+第二代：格列本第二代：格列本脲（优降糖）降糖）格列吡格列吡嗪（美吡（美吡哒 ）-瑞易宁瑞易宁格列格列齐特（达美康）特（达美康）-缓释达美康达美康格列格列喹酮（糖适平（糖适平) 极少从极少从肾脏排出排出+新一代：格列美新一代：格列美脲（亚莫利）莫利）14胰胰岛岛素促泌素促泌剂剂- -磺磺脲类脲类种类种类名称名称商品名商品名药效时药效时间间（h）半衰半衰期期（h）剂量剂量（mg）日服次数日服次数（次（次/日）日）剂量范围剂量范围（mg/d)第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲D8606-104-85002-3500-3
8、000第二代第二代格列苯脲格列苯脲优降糖优降糖16-2410-162.521.25-20格列齐特格列齐特达美康达美康 12-241280240-240格列吡嗪格列吡嗪美吡哒美吡哒8-242-451-32.5-30格列喹酮格列喹酮糖适平糖适平4-81.5-3302-330-180格列吡嗪格列吡嗪控释片控释片瑞易宁瑞易宁24515-20格列齐特格列齐特缓释片缓释片2430130-120第三代第三代格列美脲格列美脲亚莫利亚莫利2451或或211-815磺磺脲类药脲类药物的物的临临床床应应用用+非肥胖的2型糖尿病病人一线用药+可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用16磺磺脲类药脲类药物禁忌（慎
9、用）物禁忌（慎用）+糖尿病急性并发症+磺脲类药物过敏者磺胺过敏者小心+严重肝肾功能不全+1型糖尿病患者+造血系统受抑制、白细胞缺乏者17磺磺脲类药脲类药物的副反物的副反应应+低血糖+体重增加18非磺非磺脲类脲类胰胰岛岛素促泌素促泌剂剂作用机理作用机理+作用机制：关作用机制：关闭KATP通道通道 促促进胰胰岛素素释放迅速，放迅速，持持续作用作用时间短，短，选择性增性增强早期相胰早期相胰岛素分泌，素分泌，低血糖低血糖发生率低、安全性高。生率低、安全性高。进餐前餐前1-15分分钟以以内服内服药，不，不进餐不服餐不服药+临床上床上应用用: 瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈19餐餐时时血糖血糖调节剂调节
10、剂种类种类商品名商品名药效时药效时间（间（h）半衰期半衰期（h）剂量剂量（mg）日服次数日服次数（次（次/日）日）瑞格列奈瑞格列奈诺和龙诺和龙 4-6 10.5，1，2 2-3那格列奈那格列奈唐力唐力 1.3 120 120非磺非磺脲类脲类胰胰岛岛素促泌素促泌剂剂副作用副作用+低血糖+体重增加21胰岛素按来源分按来源分n动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素n人胰岛素人胰岛素n胰岛素类似物胰岛素类似物按按作用时间分作用时间分n短效短效 速效速效n中效中效n预混预混n长效长效 基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物222 2型糖尿病胰型糖尿病胰岛岛素治素治疗疗适适应证应证+口服药不能
11、使血糖达标者+明显消瘦难以分型者+急性并发症+应激情况(感染,外伤,手术等)+肝肾功能衰竭+初始强化治疗23胰胰岛岛素使用原素使用原则则+饮食治疗及运动疗法为基础+加强病人教育监测血糖，防止低血糖+同时控制空腹及餐后血糖达标个体化24胰胰岛岛素的副作用素的副作用+低血糖+体重增加+水肿（4-6周）+眼屈光不正暂时性+皮下脂肪萎缩+过敏25 短效胰短效胰岛岛素的局限性素的局限性吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血糖的危险加用拜唐苹加用拜唐苹延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收, ,起到药物分餐
12、的作用起到药物分餐的作用胰岛素类似物克服上述缺点胰岛素类似物克服上述缺点26糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖- - - - - - - -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -27阿卡波糖阿卡波糖+仅12的活性制剂经肠道吸收入血+几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小+轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量+与其他药物的相互作用较少28阿卡波糖：作用特点阿卡波糖：作用特点+有效控制餐后血糖+改善空腹血糖降低HbA1C+良好的安全性单用一般无低血糖+胃肠道不适随治疗的持续而耐受+单用，或联合其他药物+不增加体重29阿卡波糖：适阿卡波
13、糖：适应应症症+配合饮食控制，用于：IGT人群（唯一的IGT用药）2型糖尿病+配合胰岛素治疗，用于：1型糖尿病药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社30阿卡波糖：注意事阿卡波糖：注意事项项+在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖、葡萄糖纠正低血糖反应，阿卡波糖可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢31我国饮食结构与其他国家比较与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30占每日供能百分比占每日供能百分比7.17.154.
14、354.315.815.835.535.517.917.925.625.624.324.322.522.50 0101020203030404050506060中国中国日本日本英国英国美国美国精制糖精制糖淀粉淀粉32阿卡波糖阿卡波糖中国人降糖方案的基中国人降糖方案的基础础用用药药+适合华人饮食结构, 以及华人餐后血糖升高为主的特点+目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药+由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用+无继发失效，可全程应用+克服低血糖，提高达标率33静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)时间时间 (min)C肽肽 (nmol/L)20010000160120180
15、01601201800.00.51.01.52.0时间时间 (min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素的生理功能u肠促胰岛素肠促胰岛素:l进食后由小肠内分泌细胞分泌进食后由小肠内分泌细胞分泌l帮助机体
16、在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的泌总量的60左右左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素样肽1：GIP = 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽. 引自：Ki
17、effer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖胰高血糖素素（GL
18、P-1） 胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞以肠促胰岛激素为基础的治疗以肠促胰岛激素为基础的治疗: : 作用机制作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制抑制剂DPP-4 酶 GLP-1 类似物似物37GLP-1在人体中的效用在人体中的
19、效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted fr
20、om Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌39艾塞那肽作用艾塞那肽作用l增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 l减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌l延缓胃排空延缓胃排空 l减少食物摄入，降低体重减少食物摄入，降低体重l恢复恢复1相胰岛素分泌相胰岛素分泌l增加增加 细胞量细胞量 (动物模型动物模型), 改善改善 细胞功能细胞功能394041 DPP-IV是丝氨酸蛋
21、白酶，广泛存在于血浆和组织中, 是体内主要促使GLP-1 和肠抑胃肽( gastric inhibitory polypeptide, GIP) 降解失活的关键酶，而GLP-1 和GIP能促进胰岛细胞分泌胰岛素。因此, DPP-IV 抑制剂能延长血浆GLP-1 和GIP的活性，促使胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而控制血糖水平。DPP-IV抑制剂抑制剂42化学名商品名剂量剂量范围作用时间半衰期西格列汀捷诺维25mg75mg100mg100 mg qd24h12.4小时沙格列汀安立泽5mg5mg24h2.5h维格列汀佳维乐50mg100mg24h2h利格列汀欧唐宁5mg5mg1.5h(达峰时间)12h阿格列汀尼欣那25mg25mg1-2h(达峰时间)21hDDP-4抑制剂药物DDP-4抑制剂的优势抑制剂的优势良好的血糖控制良好的血糖控制低血糖发生风险低血糖发生风险不影响体重不影响体重谢谢！谢谢！小结小结1.二甲双胍是基础用药，如无禁忌应该使用二甲双胍是基础用药，如无禁忌应该使用2.胰岛素促泌剂降糖效果强，为降糖主力胰岛素促泌剂降糖效果强，为降糖主力3.口服药物效果差时考虑应用胰岛素口服药物效果差时考虑应用胰岛素4.新的降糖药物有一定优势新的降糖药物有一定优势谢谢！谢谢！
