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1、中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院史丽慧血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院INTRODUCTION血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytic Purpura,TTP）于1925年Moschcowitz报道，是一种突然发作的威胁生命的疾病，该病临床具有典型的五联征：发热 血小板减少 溶血 肾功能障碍 神经系统症状 五联征中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学
2、院血液病医院n n溶血性尿毒症综合征溶血性尿毒症综合征(HUS)(HUS)由由GasserGasser于于19551955年首先报道，年首先报道，TTPTTP临床表现极为相似，均以微血管病性溶血性贫血、血临床表现极为相似，均以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭小板减少、急性肾功能衰竭(ARF)(ARF)、发热、中枢神经系统、发热、中枢神经系统病变为主要临床表现。病变为主要临床表现。n n过去认为，这是两种不同的疾病，许多基础和临床研究过去认为，这是两种不同的疾病，许多基础和临床研究证实此两种疾病在发病机制、病因和病理改变大致相同，证实此两种疾病在发病机制、病因和病理改变大致相同，
3、故目前统称为，故目前统称为，TTPTTP与与HUSHUS综合征或血栓性微血管病综合征或血栓性微血管病(MAHA: (MAHA: microangiopathicmicroangiopathic hemolytic anemia) hemolytic anemia)。只不过。只不过本病某些以本病某些以ARFARF和纤维蛋白沉积为主，少或无中枢神经系和纤维蛋白沉积为主，少或无中枢神经系统病变，称为统病变，称为HUSHUS。某些以中枢神经系统病变和血小板沉。某些以中枢神经系统病变和血小板沉积为主，肾脏病变轻，称为积为主，肾脏病变轻，称为TTPTTPn n尽管具有相似的病理生理发病机制，将尽管具有相似
4、的病理生理发病机制，将TTPTTP与与HUSHUS区分开区分开来还是必要的，因为血浆置换治疗仅仅是由于来还是必要的，因为血浆置换治疗仅仅是由于TTPTTP而不适而不适用于用于HUSHUSHUS AND TTP中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院 CNS fever MAHA low platelet renal failureCNS fever MAHA low platelet renal failureTTPHUS中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院 小血管中广泛小血管中
5、广泛透明血栓透明血栓形成，致使小血管阻塞，形成，致使小血管阻塞，引起相应供血组织、器官缺血陛改变。引起相应供血组织、器官缺血陛改变。典型病理改变典型病理改变 主要为血小板组成的透明血栓，其中主要为血小板组成的透明血栓，其中含有含有vWFvWF及极少量的纤维蛋白原、纤及极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。维蛋白。中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院发病机制在TTP的疾病过程中， von Willbrand因子(血管性血友病因子，vWF)异常及vWF裂解蛋白酶(vWF-cp)的缺乏及活性缺陷是本病发病的中心问题，是血小板血栓形成的主要原因 。中
6、心问题中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院vWFvWF功能之一：功能之一：功能之一：功能之一：F F载体载体载体载体Von Willebrand FactorFactor VIIIcVWF:RcofVWF:AgFactor VIIIa+中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院PlateletSub-endothelial MatrixvWFGP Ib/IXGP Ib/IXvWFvWF功能之二：介导血小板聚集功能之二：介导血小板聚集功能之二：介导血小板聚集功能之二：介导血小板聚集中
7、国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院异常的vWF因子形成 致病因素损害血管内皮，血管在高剪切力的作用下，损伤的内皮可以短期内大量释放vWF突变体，这些突变体在循环中形成大分子多聚体(UL-vWFM)，其长度大于血小板的直径，且与血小板膜表面的vWF受体GHbIXV及GPIIbIIIa具有更高的结合能力，在微循环液体的高剪切力下起到链接的作用，介导血小板的黏附与聚集，形成微血栓。 中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院 正常情况下vWF裂解蛋白酶可以裂解超大分子vWF(UL-vWF
8、)，从而阻止UL-vWFM，进入血液循环。最近已经证实这种蛋白酶属于ADAMTS家族中成员ADAMTS-13，是一种锌和钙依赖性蛋白酶，有精氨酸一甘氨酸-天冬氨酸顺序(RGD)，其基因位于9q34，主要由肝脏产生 一 。ADAMTS 13可以结合在内皮细胞表面，UL-vWF可以在内皮细胞表面被ADAMTS-13裂解 生理情况生理情况中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院A:A:超大分子超大分子vWF(UL-vWF)vWF(UL-vWF)从内皮细胞分泌从内皮细胞分泌B:B:超大分子超大分子vWF(UL-vWF)vWF(UL-vWF)在血流
9、的作用下被展开在血流的作用下被展开C:C:展开后被展开后被ADAMTS13ADAMTS13裂解，与血小板结合。裂解，与血小板结合。生理情况生理情况中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS） 并被命名为ADAMTS13中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院小结：小结： 正常情况下正常情况下
10、ADAMTS13ADAMTS13裂解大分子裂解大分子vWFvWF，小分子，小分子vWFvWF不导致血小板在不导致血小板在 正常血管的粘附和聚集（正常血管的粘附和聚集（A A）。）。 ADAMTS13ADAMTS13缺乏或严重减少，导致微血栓缺乏或严重减少，导致微血栓的形成（的形成（B B）. .ADAMTS13ADAMTS13的先天缺乏或者自身免疫性抗体导致的先天缺乏或者自身免疫性抗体导致ADAMTS13ADAMTS13缺缺乏导致乏导致TTPTTP的发生。的发生。中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院With ADAMTS13生理情况T
11、TPWithout ADAMTS13中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且沉积后造成微血管微血栓的形成不仅会引起血小板的消耗性减少，继发出血，而且沉积后造成微血管狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管病性狭窄，影响红细胞的顺利通过，致使红细胞变形、损伤甚至破碎，发生微血管病性溶血性贫血，微血管的狭窄还会影响血液供应，造成所累及的组织器官的功能障碍溶血性贫血，微血管的狭窄还会影响血液供应，造成所累及的组织器官的功能障碍与损害。与损害。中国医学科学院血液病
12、医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院微血管阻塞微血管阻塞中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院多脏器微血栓形成及继发出血多脏器微血栓形成及继发出血A:A:心肌心肌B:B:肾脏肾脏C:C:肾上腺肾上腺D:D:盲肠盲肠中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院诊断(1) 目前TTP仍为临床诊断，早期并非5联征同时出现，而当5联征全部出现时，疾病已经致命性
13、加剧。鉴于本病血浆置换的紧迫性和早期治疗对预后的影响，目前认为只要有血管内溶血性贫血和血小板减少，临床上无其他症状和体征即可诊断，但必须排除其他原因引起的血小板减少性紫癜如特发性血小板减少性紫癜、Evens综合征、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、DIC、溶血尿毒综合征。 NEJM 354;18中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院诊断(2)n血涂片观察有无红细胞碎片很重要n血小板、红细胞减少不伴白细胞减少nLDH升高n间接胆红素升高n直接Coombs阴性nADAMTS-13的检测目前还未在临床应用NEJM 354;18 关键的诊断
14、线索来自实验室检查：关键的诊断线索来自实验室检查：中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院治疗（1）血浆置换(PE)去除去除ADAMTS-13抗体，恢复活性；清除巨大vWF；血浆置换中不宜用冷沉淀物(含大量vwF)，以免加重血管内血小板的聚集。 理论基础理论基础NOTENOTE中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院 美国输血协会(AABB)推荐每日进行血浆置换，置换量为全部血容量的倍。直至血小板计数达到15010 9L以上且无神经症状。LDH也可作为治疗反应指标。 若无条件进行血浆
15、置换，则应尽快进行血浆输注，但血浆输注效果远不如血浆置换。方法方法中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院治疗（1）免疫抑制治疗理论基础理论基础 考虑到考虑到TTPTTP的自身免疫异常的病理基础，血的自身免疫异常的病理基础，血浆治疗的作用可能只是暂时的，免疫抑制治浆治疗的作用可能只是暂时的，免疫抑制治疗可望提高疗效。疗可望提高疗效。方法方法 糖皮质激素：糖皮质激素：强的松：强的松：1-2mg/kg QD,1-2mg/kg QD,直到获得缓解直到获得缓解或甲强龙或甲强龙1g/d31g/d3天天其他的免疫抑制剂如美罗华、环磷酰胺、环孢其他的免
16、疫抑制剂如美罗华、环磷酰胺、环孢素、长春新碱的疗效尚缺乏临床资料素、长春新碱的疗效尚缺乏临床资料中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院血小板减少+微血管病溶血年轻患者伴有肾衰，且腹泻的前驱症状支持治疗，不予血浆置换停止血浆置换，治疗原发病开始血浆置换+糖皮质激素治疗，并寻找其他继发因素如：脓毒血症肿瘤等。有无继发因素？血小板是否达到正常？连续2天血小板150,000/mm3停止血浆置换，逐渐减少激素用量停止血浆置换后血小板是否仍旧正常？保留静脉置管1-3周，直到复发风险降低，血小板在停止血浆置换后仍旧维持正常，疾病获得完全缓解加用糖皮质
17、激素，如果已经应用糖皮质激素加用其他免疫抑制剂。增加血浆置换量。连续2天血小板150,000/mm3缓慢停止血浆置换，不可突然停止。血小板能维持正常吗？流程图流程图重新开始血浆置换和免疫抑制治疗YESYESYESYESYESYESYESYESNONONONONONONONONONOYESYESN Engl J Med 2006;354:1927-35.中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院远期疗效远期疗效n n TTP获得缓解后很少复发，除非获得缓解后很少复发，除非ADAMTS-13活活性特别低的患者，复发往往在一年内，随着时间性特别低
18、的患者，复发往往在一年内，随着时间推移复发率逐渐减低。推移复发率逐渐减低。n小系列的临床试验报道，切脾或者应用美罗华治小系列的临床试验报道，切脾或者应用美罗华治疗可以降低复发率，但尚不能肯定是基于治疗效疗可以降低复发率，但尚不能肯定是基于治疗效果还是疾病的自然病程。果还是疾病的自然病程。n由于不少患者是年轻的女性，因此将来妊娠是否由于不少患者是年轻的女性，因此将来妊娠是否会导致疾病的复发是应该关注的问题。临床研究会导致疾病的复发是应该关注的问题。临床研究证实大部分妊娠是安全的。证实大部分妊娠是安全的。中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院
