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1、抗菌药物敏感试验及其临床价值抗菌药物敏感试验及其临床价值抗菌药物敏感试验体系p抗菌药物敏感试验（抗菌药物敏感试验（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）：指体外测定药物抑制或：指体外测定药物抑制或杀死细菌能力的试验。杀死细菌能力的试验。pAST意义意义：预测抗菌治疗的效果预测抗菌治疗的效果指导临床选择用药指导临床选择用药进行耐药菌监测进行耐药菌监测评价新药的效果评价新药的效果抗菌药物敏感试验抗菌药物敏感试验可以提供哪些信息可以提供哪些信息p药物种类的选择（天然耐药的抗菌药物不做药敏试验）p检测耐药机制，根据耐药机制提示对其他抗菌药物的敏感性（研究型）p检
2、测标志性药物，提示对其他抗菌药物的敏感性（预测报告）p检测试验抗菌药物的敏感性抗菌药物敏感试验的报告组pA组：特定细菌群，A 组 所列药物被认为应包括在一个常规首选测试板上，并常规报告其结果。pB组：包含的药物，可用于首选试验。 但只是选择性地报告，例如当细菌对 A 组同类药物耐药时，可以选用。pC组：包含替代性或补充性抗菌药物，可在以下情况进行测试：某些医院潜在对数种基本药物 (特别是对同类的，如-内酰胺类)耐药的局部或广泛流行菌株；治疗对基本药物过敏的患者；治疗少见菌感染 (如氯霉素用于肠道外分离的沙门菌)或流行病学为目的向感染控制部门报告。pU组 ：（“ 泌尿道”）列出了某些仅用于或首选
3、治疗泌尿道感染的抗菌药物 （如呋喃妥因和某些喹诺酮类）。pO组 （“ 其他”）包含对细菌组有临床适应症，但在美国一般不作为常规测试与报告的药物。p Inv 组 （“ 研究性”）包含对细菌组进行研究，且准备在美国使用但尚未经 FDA 批准的药物。抗菌药物敏感试验的选择性报告p每个实验室应决定表内哪些药物用于常规报告（A 组）和哪些药物只是选择性报告（B 组），同时应咨询医院感染病医师和药师，以及药学和治疗学及感染控制委员会的医务人员。p选择性报告有助于提高试验报告的临床相关性，有助于减少滥用广谱药物选择出的多重耐药的院内感染菌株。抗菌药物敏感试验的折点pAST测定的是药物对病原体的最低抑菌浓度（
4、minimum inhibitoryconcentration,MIC)或抑菌圈直径（纸片法），折点即是区分敏感（S）、中介（I）和耐药（R）的临界值p根据试验方法的不同，折点可以用浓度（mg/L或g/mL)或抑菌圈直径（mm)来表示p通常情况下，所有的药敏试验均需要折点（或称为解释标准）来将实验结果解释为敏感、中介或耐药并报告何礼贤.微生物与感染.2012;7(2):132-132-133杨启文 等.内科急危重症杂志.2010;16(4):181-183抗菌药物敏感试验报告敏感、中介或耐药的解释和具体定义n敏感 (S)n“敏感”是指菌株能被使用推荐剂量治疗感染部位可达到的抗菌药物浓度所抑制n
5、中介(I)n“中介”是指抗菌药物 MIC 接近血液和组织中通常可达到的浓度，疗效低于敏感菌株。还表示药物在生理浓集的部位具有临床效力(如尿液中的喹诺酮类和 -内酰胺类)或者可用高于正常剂量的药物进行治疗(如 -内酰胺类)。另外，中介还作为缓冲区，以防止微小的、未受控制的技术因素导致较大的错误结果，特别是对那些药物毒性范围窄的药物。n耐药(R)n“耐药”是指菌株不能被常规剂量抗菌药物达到的浓度所抑制，和/或证明 MIC 或抑菌圈直径落在某些特殊的微生物耐药机制范围(如 -内酰胺酶)，在治疗研究中表现抗菌药物对菌株的临床疗效不可靠。n 非敏感 (NS)n由于没有耐药菌株或耐药菌株发生罕见，此分类特
6、指仅有敏感解释标准的分离菌株。分离菌株 MICs 值高于或抑菌圈直径低于敏感折点时，应报告非敏感。参考资料：CLSI M100-S23“cutoff”值是什么？p“cutoff”值可以通过具体的MIC，确定药敏结果S，I，Rp有3个类型的“cutoff”值p微生物学意义上的（野生株）p通过野生株决定的“cutoff”值也称为“Epidemiologic cutoff”(流行病学的cutoff）pClinical（治愈率）p药效学（PK/PD ）p通过以上三个“cutoff”值的比较最终得到折点“Breakpoints”折点设定的机构折点设定的机构只有2个国际性的标准设定组织, 即美国临床与实验
7、室标准化研究所(CLSI，以前称为NCCLS)和欧洲药敏试验联合委员会(EUCAST)公布了用于折点设定的数据来源和数据使用指南折点设定机构药敏方法-使用的培养基折点设定所需参数CLSI对于需氧和发酵菌，使用肉汤稀释法， 微量肉汤稀释法或纸片扩散法-Mueller-Hinton琼脂和肉汤；对于厌氧菌，使用琼脂稀释法或微量肉汤稀释法含-添加剂的布氏琼脂或肉汤MIC分布，PK/PD， 临床/细菌学预后相关性EUCAST琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量肉汤稀释法-Mueller-Hinton体外药物特性，MIC分布， PK/PD，临床预后相关性杨启文 等.内科急危重症杂志.2010;16(4):181-
8、183“cutoff”值是什么？建立折点所需要的数据p野生株的MIC分布p体外耐药的标志：表型和基因型p动物和人类PK/PD研究数据p临床研究结果和病原体MIC的相关性对于某药物对于铜绿假单胞测试的微生物“cutoff”值=16MIC ug/ml对于从203个病人标本中分离的铜绿假单胞菌的临床“Cutoff”值体内药物代谢曲线AUC=Area under the curveMIC药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素pTMIC：血药浓度超过：血药浓度超过MIC的维持时间的维持时间pTMIC%：血药浓度超过：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间
9、隔时间的比值，即的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC% =TMIC% =TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度 - - - -内酰胺类：内酰胺类：内酰胺类：内酰胺类：l l血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMICMICMIC时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数l l给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICMICMICTMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%起效起效起效起效TMIC TMIC TMIC TMIC 4050%4
10、050%4050%4050%保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Time above MIC (%)Mortality after 4 days of therapy (%)Mortality after 4 days of therapy (%)药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数- -时间依赖型的抗生素时间
11、依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素： TMIC%50%抗菌药的PK/PD分类主要药效参数主要药效参数 药物药物 青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、大环内酯、林南、大环内酯、林可霉素可霉素24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(810)氨基甙类、氟喹诺酮类氨基甙类
12、、氟喹诺酮类Time above the MIC 40%interval用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限p浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限；p时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为例，为264mg/L）,T 1/2 (4.5h)，计算：按一级动力学过程有公式： A=A0(1/2)n以Time over MIC达40interval为敏感限：12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07 =125mg/L用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限（再以马斯平为例）1、马斯平为、马斯平
13、为-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。2、按马斯平单次静脉给药、按马斯平单次静脉给药1000mg计，计，Cmax 为为78.7mg/L ，T1/2 为为2小时小时3、按一级动力学过程有公式：、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）nTime over MIC 达达40%给药间隔作为敏感限给药间隔作为敏感限 12h40%=4.8h 4.8h为（为（4.8/2）2.4个半衰期个半衰期则此时血药浓度（即敏感限）为则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/lPK/PD理论的临床应用小结 1.根据PK/
14、PD药敏分界点来判断药敏结果； 2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感； 3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。 PK/PD：在折点设定中的地位p最大“价值”，因为它包含折点设定过程总的多数相关数据pMICpPD指标及其预示疗效范围pPK个体间差异、给药方案pPK/PD折点受到挑战：p数据来自于血浆/血清：不反映感染部位折点修订依据p折点是根据病原体MIC的分布、动物和人体药动学/药效学(PK/PD)研究、临床研究与病原体MIC的相关性综合分析而确定的。p药敏折点的修订是因为细菌耐药机制和菌群
15、分布的变化、科学的发展使得对人们对药物引起临床反应的机制有了更深刻的理解以及临床医生对“最佳治疗方案”的运 用，抗生素敏感性折点常需要修订。何礼贤.微生物与感染.2012;7(2):132-132-1332006年，CLSI改变了万古霉素的判断标准。2005年的标准为，4 4是敏感，中介度是8-168-16，3232是耐药。而2006年的标准为，2 2是敏感，中介度是4-4-8 8，1616是耐药。从上表可以看出，CLSI的药敏实验遵循的一个规则是最低风险原则，即不让一点危险发生在治疗的过程中。目前，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌已经出现，并且大概有6株。以万古霉素已使用了40年的历史来看，出现这
16、样的耐药不足为奇。从上表可以看出，在13981株金葡菌中，MIC0.5MIC0.5的占52.1 %，MICMIC1 1的占47.3 %，MICMIC2 2的占0.6%， MICMIC4 4的只占0.001%。只有极少数病人在MICMIC4 4的时候，治疗效果可能差一些，但为了保证治疗的风险性降到最低，将MIC的判断标准，给提高到了4 4。另外一种解释：CLSI药敏标准制定的基础依据p以不同药物进入体内后血液中最高浓度与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定。p一般情况下，最高血药浓度（Cmx）高于待检菌最低抑菌浓度（MIC）4-8倍为敏感（S）；Cmx/MIC=1-2倍为中介度(I);
17、Cmx/MIC64，敏感等级分别为S、I和R。研究表明，如果按CLSI判断标准常规用药不能达到TMIC大于50 %的标准,而只有把判断MIC标准修改为1为S、2为I、4为R，剂量为1g/q8h时可达到TMIC大于50 %的标准，才可有临床疗效。其他-内酰胺类的药物如头孢唑肟、头孢曲松、氨曲南等也存在同样的问题。在近年的ECCMID（欧洲微生物和感染疾病年会）有很大呼声要求CLSI改变药物判断标准的折点，有些国家建立自己国家的标准，目的就是达到折点、剂量和疗效的统一。 因此，药敏试验只能作为临床参考。The following dosage comments were added:头孢菌素201
18、0年前表2A按通常PK/PD剂量的折点按MIC值中菌群分布调节后的PK-PD折点2010年表2A折点用的通常剂量头孢唑啉头孢唑啉8/16/328/16/321/2/41/2/4-1/2/41/2/41g q8H1g q8H头孢呋辛头孢呋辛8/16/328/16/324/8/16*4/8/16*8/-/168/-/168/16/328/16/321.5g q8H1.5g q8H头孢吡肟8/16/328/16/32-8/16/321g q8H8/16/32-2g q12H头孢噻肟8/16-32/641/2/4-1/2/41g q8H头孢曲松8/16-32/641/2/4-1/2/41g q24H头
19、孢他啶8/16/324/8/16-4/8/161g q8H8/16/32-2g q8H氨曲南8/16/324/8/16-4/8/161g q8H*头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛头孢呋辛 0.75g q8H头孢吡肟要保持CLSI 制定的标准(8/16/32) 同时要保证临床疗效TMIC50%的前提下,必须修改剂量由1g/q8h 改变为2g/q12h。如不改变剂量,应修订折点为(4/8/16), 才能使临床疗效在85%以上。头孢他啶应用时,如果仍以CLSI 的折点(8/16/32) ,就必须按2g/q8h 的治疗剂量,而采用常规剂量1g/q8h ,就必须修正折点为(4/8/16) ,才能使PK/PD 参
20、数TMIC50%,才能使临床达到应有的疗效。2014年CLSI新引入“剂量依赖性敏感”概念pS-DD：剂量依赖性敏感（Susceptible-Dose Dependent ，S-DD）是指提高给药剂量后，血液及组织中的药物浓度仍可高于MIC浓度，即体内敏感；S-DD反映药物剂量和生物利用度的最大化对治疗成功至关重要。其次，S-DD也是一个浓度缓冲区间，尤其是对于毒副作用大的药物，可以避免因实验误差导致的小的乃至失控性的损伤。参考文献：中华检验医学杂志，2014,37:256-260SDD与“中介”的关系pCLSI建议报告肠杆菌细菌头孢吡肟药敏试验时，用SDD替代中介。小结：分析药敏试验结果的几
21、点注意p细菌是否是致病菌？p无菌腔道的培养具有显著的临床参考意义，但是对于呼吸道、开放性伤口，很难确定其临床指导意义。pMIC和血药浓度的关系p用于全身性血流感染，具有肯定的指导意义；对于局部组织的感染，要结合各药物在各该组织所能达到的浓度。目前，CLSI还没有对局部感染的药敏判断标准。结合感染部位的用药很重要。p如头孢哌酮在用药13 h后胆汁中的浓度是血液浓度的100倍；环丙沙星在尿液的浓度可达200 mg是血液的50倍；左氧氟沙星在肾组织的浓度是血液的25倍。组织浓度高的药物p 骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、喹诺酮类 p 前列腺 ：喹诺酮类 大环内酯类、四环素、SMZp 胆汁：哌拉西
22、林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松、四环素、多西环素、红霉素p 脑积液：青霉素、氨苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、磷霉素氯霉素、SD、SMZco等p腹腔中浓度较高的内酰胺类：美洛西林、头孢他定、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、拉氧头孢、氨曲南 小结：分析药敏试验结果的几点注意p药敏判断结合PK/PDp是大趋势，即使在定标准的时候考虑了PK/PD，体外药敏判断标准也不可能对所有的感染治疗迎刃而解。临床药师工作的切入点？怎么做？p药敏试验属于临床微生物范畴p“临床”两字就意味着多与临床结合，临床知识，病人情况，多学科合作，其他学科对药学的需求？药敏试验结果的解读p参
23、照美国的CLSI推荐的标准制定的p细菌全自动分析仪的药敏组合是固定的p某些细菌对某类抗生素天然耐药，则不需要做药敏试验p试验的药物代表一类药，而不是一种药p因为是体外药敏试验，有些药体外试验敏感，可能临床治疗无效p同一菌株可能出现亚种，导致连续药敏结果不吻合 常见问题常见问题小结小结 培养阳性的细菌都需要用抗菌药物治疗吗？培养阳性的细菌都需要用抗菌药物治疗吗？不是的不是的培养阳性培养阳性 感染，可能为污染感染，可能为污染（血培养）（血培养），可能为定植，可能为定植（痰培养）（痰培养）任何结果必须结合临床情况进行评价任何结果必须结合临床情况进行评价（很重要）（很重要）感染部位的清创、引流、换药比
24、使用抗菌药物更加重要感染部位的清创、引流、换药比使用抗菌药物更加重要改善患者全身情况：器官功能支持，纠正酸碱平衡，电解质紊乱，低蛋白血症，高血糖等改善患者全身情况：器官功能支持，纠正酸碱平衡，电解质紊乱，低蛋白血症，高血糖等 常见问题常见问题小结小结 选择药敏报告敏感的药物，为什么临床治疗选择药敏报告敏感的药物，为什么临床治疗无效？无效？ 体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等同；体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等同； 一般来说，一般来说，耐药治疗无效；耐药治疗无效； 敏感敏感治治疗有效。有效。可能不是真正的致病菌（污染或定植菌）可能不是真正的致病菌（污染或定植菌）细菌本身因素（如诱导
25、耐药，生物被膜）细菌本身因素（如诱导耐药，生物被膜）感染部位与药代动力学因素感染部位与药代动力学因素细菌的细菌的MIC，给药剂量和用药方式，给药剂量和用药方式药敏试验药物中有些药物单独使用无效，但可以与其他药物联合用药药敏试验药物中有些药物单独使用无效，但可以与其他药物联合用药药物剂型及生物利用度（纯品、商品）药物剂型及生物利用度（纯品、商品）常见问题常见问题小结小结在药敏试验报告中在药敏试验报告中MIC越小的抗菌药物效果越好吗？如何根据越小的抗菌药物效果越好吗？如何根据MIC联合用药联合用药？感染菌对同一种药物的MIC越小，效果越好不同种抗菌药物之间MIC无可比性目前很多仪器报告的是检测折点，而不是真正的MIC学习方法的探讨p问题式学习法（PBL）p能快速地了解一个问题p零碎、不系统、始终是在一个点上不在一个面上p药师的侧重点在哪里？哪些知识是不断变化的？比如CAP的致病菌？p有效的学习方法？p怎样能熟知一个领域？p怎样运用药学知识拥有科研思维、解决实际问题？比如MIC,PK/PD,临床疗效？谢谢！
